Persistência do canal arterial www.paulomargotto.com.br

RESIDÊNCIA EM NEONATOLOGIA Nathália Bardal – R3 Hospital Regional da Asa Sul Brasília / DF Brasília, 5 de dezembro de 2011

Definição É uma comunicação entre a artéria aorta e o ramo esquerdo da artéria pulmonar, no local onde, embriologicamente, se situa o ductus arteriosus.

Anatomia

Fisiologia O fechamento ocorre em dois estágios (RNT): constrição funcional - 24hv fechamento anatômico – 72hv **No estágio de constrição funcional : potencial de abertura -Sobrecarga hídrica -Tensão do oxigênio -Nível sérico de prostaglandina

Fisiologia Fetal Resistência elevada das arteríolas pulmonares direcionam 90% do débito do ventrículo direito através do ducto para aorta e desta, de volta para a placenta. O restante do fluxo perfunde os pulmões em desenvolvimento.

Fisiologia Fetal Sangue oxigenado: chega ao coração pela veia umbilical e pela veia cava inferior - desviado através do forame oval e bombeada da aorta para a região cefálica. Sangue desoxigenado: retorna pela veia cava superior e é bombeado através da artéria pulmonar e do ducto arterial para os pés e para as artérias umbilicais.

Fisiologia Fetal Patência do ducto arterioso: relacionada à níveis elevados de prostaglandinas. Durante o último trimestre de gestação e em preparação para o nascimento as paredes do DA adquirem camadas musculares que deixam o DA menos sensível à ação da PGE2 e mais sensível ao efeito vasoconstritor do oxigênio.

Fisiologia do RN Nascimento: -Queda da pressão pulmonar (dilatação das arteríolas pulmonares pela oxigenação) Aumento da resistência vascular periférica ( diferente do sistema placentário de baixa pressão)

Fisiologia do RN PaO2 aumenta (30-40 mmHg) : contratura muscular da parede do canal arterial – vasoconstrição (fechamento funcional do canal) - nas primeiras 24-48h de vida. Vasoconstrição necrose da íntima do vaso fechamento anatômico do canal.

Fisiologia do RN RNPT: a imaturidade do DA - resposta pobre à oxigenação devido à diminuição de quantidade de músculo existente e labilidade à ação de prostaglandinas (processos inflamatórios decorrentes de hipóxia e sepse) No prematuro a resposta aos fatores que levam ao fechamento do canal é inversamente proporcional à idade gestacional.

Fisiologia do RN Imediatamente após o nascimento, há uma resposta inflamatória dentro da parede do canal (influxo de monócitos e macrófagos / γ-Interferon e o FNT-α). Diversas destas citocinas são vasodilatadoras Mesmo quando o ducto prematuro faz constrição, permanece relativamente resistente a desenvolver hipóxia profunda, que é o sinal preliminar que conduz à necrose e à cascata inflamatória, culminando com a remodelação.

Fisiologia do RN Processo de remodelação: A distância entre o lúmen e o vasa vasorum é chamada de zona avascular. Isquemia Remodelação

Fisiologia do RN RNT: zona avascular = 500 μm (aproximadamente 1,2 mm). RNPT de 24 semanas de gestação: parede de 200 μm de espessura. Não há região vulnerável à necrose na parede do ducto e o espessamento de sua parede é bem menor que no RN à termo. A remodelação, fundamental ao fechamento anatômico do canal no prematuro ,é um processo bem mais lento e vulnerável que no RNT.

Canal Arterial no Feto e em Recém-nascidos a termo e pré-termo

Fisiologia RNT: PCA após 72 horas é conseqüência de má-formação da parede muscular do vaso. RNPT < 34sem: PCA decorrente do desbalanço entre os fatores de vasoconstrição e vasodilatação do canal. ** Níveis elevados de prostaglandinas PGE2 (especialmente DMH)

Incidência Corresponde entre 9,2 a 14,5% das cardiopatias congênitas É mais freqüente em RNPT É mais comum no sexo feminino É a cardiopatia mais freqüente nos recém-nascidos de mães com infecção pelo vírus da Rubéola no 1º trimestre de gravidez. Inversamente proporcional à idade gestacional e peso

Aumento do retorno venoso Fisiopatologia PCA Fluxo esquerda para direita ( Aorta para a Artéria Pulmonar) Hiperfluxo pulmonar Aumento do retorno venoso para Átrio Esquerdo (dilatação do AE volumétrica) Aumento volumétrico do Ventrículo Esquerdo Aumento da Pressão Diastólica final Aumento da Pressão Venosa Pulmonar Congestão pulmonar Edema pulmonar Aumento da Pressão emVentrículo Direito ICC

Fisiopatologia O PCA pode desviar até 30% do fluxo sistêmico para o pulmão, elevando a velocidade de fluxo de artéria pulmonar e aumentando o risco de hemorragia pulmonar. Este roubo diastólico de fluxo deixa áreas da circulação sistêmica com déficit: -ECN -Isquemia dos músculos papilares -Alterações da velocidade do fluxo sangüíneo cerebral, predispondo a hemorragia intraventricular

Fisiopatologia Efeitos hemodinâmicos do PCA na circulação sistêmica podem ser mais significativos nas primeiras horas de vida e na circulação pulmonar podendo influenciar no desenvolvimento de displasia broncopulmonar e hemorragia pulmonar, principalmente nas primeiras 48 horas de vida. É um problema de coração esquerdo, uma vez que ocorre uma transferência de 1/3 do débito cardíaco para a circulação pulmonar.

Fisiopatologia O RNPT com < 34 semanas apresenta particularidades que predispõem descompensação cardíaca:

Fisiopatologia Músculo cardíaco : -com menor inervação simpatomimética; -menor massa contráctil; - maior quantidade de água entre as fibras musculares; -Ventrículos com menor distensão, portanto com menor força Menor resistência da vascularização pulmonar Uso de surfactante modificando mais rapidamente a resistência pulmonar Menor pressão oncótica Maior permeabilidade capilar

Diagnóstico O diagnóstico clínico em RNPT é prejudicado já que os sintomas clássicos podem estar ausentes. O shunt é balanceado pela presença de hipertensão pulmonar ou persistência do padrão de circulação fetal, o que dificulta a ausculta de sopro cardíaco. Após 72h: sinais clínicos por aumento do shunt esquerda direita

Diagnóstico As evidências sugerem que os sinais clínicos têm acurácia limitada principalmente nos 3 a 4 primeiros dias de vida. Skelton et al : especificidade razoável e baixíssima sensibilidade para PCA significativo ao ecocardiograma. Sinais clínicos são associados à PCA ,no entanto, PCA mais significantes não produzem sinais clínicos.

Diagnóstico 1º dv: sopro tem 0% de sensibilidade e especificidade 3º dv: sopro tem 99% de especificidade, mas apenas 31% de sensibilidade Após o quarto dia, a sensibilidade dos sinais clínicos aumenta 7º dv: apresenta 94% de especificidade e 79% de sensibilidade. ***Estudos realizados nestes moldes revelam que depender apenas dos achados clínicos atrasa o diagnóstico, em média, em 2 dias.

Quadro Clínico Inspeção : Precórdio hiperdinâmico Palpação : -Pulsos amplos -Ictus desviado para esquerda e impulsivo pelo aumento de VE -Frêmito sistólico ou contínuo no 2ºEICE e supraclavicular esquerdo

Quadro Clínico Ausculta: Sopro de ejeção sistólico audível em todo precórdio, sendo mais alto na borda superior esquerda do esterno e nas áreas infraclaviculares do lado esquerdo, com irradiação para dorso. À medida que a resistência vascular diminui, a intensidade do sopro aumenta, tornando-se mais tarde contínuo (isto é, estende-se através da 2ª bulha cardíaca).

Quadro Clínico Posteriormente, sopro contínuo com nítido crescendo em torno da 2ªbulha, sopro em maquinaria com dois componentes: 1º) Componente sistólico: geralmente rude, com estalidos variáveis, provavelmente gerados pelo turbilhonamento do sangue no encontro dos fluxos da aorta para a pulmonar. 2º) Componente diastólico: mais suave e pode ocupar toda ou não a diástole.

Quadro Clínico - RNPT Taquicardia, taquipnéia e pulsos amplos, estertores crepitantes audíveis, íctus visível e palpável. Rebaixamento de fígado, bradicardia e apnéia: são mais tardios. Piora clínica ou não melhora em RN com SDR. Edema agudo de pulmão sem outras manifestações de ICC grave. Sopro cardíaco variável

Quadro Clínico - RNT PCA pequeno: assintomático com sopro cardíaco sem outras manifestações PCA maiores: taquipnéia, edema pulmonar, infecções pulmonares freqüentes, dificuldade de alimentação, irritabilidade, baixo ganho ponderal, sudorese excessiva.

Diagnóstico 1. Sopro: contínuo (maquinaria/ locomotiva), no 2o EICE, rude e intenso, com acentuação perto de B2 e irradiação para dorso. É o mais típico, presente em 90 a 95% dos casos. Na presença de hipertensão pulmonar, o componente diastólico pode estar ausente. Outros tipos de sopros: sistólico, rude, no 2o EICE, ou no foco pulmonar.

Diagnóstico 2. ECG: Inicialmente é normal: ritmo sinusal, eixo de QRS para trás, para baixo e para a direita. Nos casos com repercussão por período prolongado: eixo desviado para a esquerda, com sobrecarga das câmaras esquerdas. Às vezes há sobrecarga de ventrículo direito por hipertensão pulmonar importante. Quando há sobrecarga de átrio esquerdo o shunt é importante. Pode ocorrer BAV de 1o grau em alguns casos.

Diagnóstico 3. RX: Inicialmente é normal. Com o decorrer do tempo ocorre o aumento da área cardíaca (câmaras esquerdas) e da trama vascular pulmonar (hiperfluxo). Às vezes há aumento de ventrículo direito por hipertensão pulmonar importante. Quando há aumento de átrio esquerdo, o shunt é importante. Pode aparecer imagem anômala da aorta na região do istmo, por dilatação da aorta ao nível do ducto.

Diagnóstico 4. Ecocardiograma: aumento de câmaras esquerdas (AE/Ao > 1,2), visualização direta do canal e do shunt esquerdo-direito (através do Doppler) e sua direção, avaliação de hipertensão pulmonar e lesões associadas. A determinação do diâmetro do canal arterial é de extrema importância, sendo que diâmetro maior ou igual a 1,5 mm, está associado com repercussão clínica. Seguimento.

Diagnóstico Diferencial Fístula arteriovenosa Janela aórtico-pulmonar

Tratamento Tratamento de Suporte se sinais de ICC Restrição hídrica: restringir 20 % da necessidade básica Diuréticos: furosemide: 1 a 4 mg/kg/dia Droga inotrópica:Dobutamina: 5 a 20 Kg/kg/min Manutenção da oxigenação adequada Manutenção do transporte de O2, Ht 40% Monitorização hidroeletrolítica Correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-básico

Tratamento Stephens et al : oferta excessiva de líquidos é um preditor significativo de PCA no segundo e terceiro dia de vida. Ofertas hídricas superiores a 170 ml/Kg/dia no terceiro dia de vida elevaram o risco de PCA entre os RN < 1250g, A oferta hídrica diária aos RN de risco, portanto, deve ser alvo de constante vigilância e controle

Tratamento Medicamentoso CRITÉRIOS DE INDICAÇÃO: RN com: IG < 34 semanas Com até 15 dias de vida Com controle de plaquetas, uréia e creatinina normais Sem diástese hemorrágica Sem distensão abdominal ou suspeita de enterocolite 2 grupos

Grupo 1 Diagnóstico precoce RN com PN < 1000 gramas e/ou IG < 30 em ventilação mecânica ou CPAP Sem sinais clínicos, radiológicos e gasimétricos Realizar ecocardiograma entre 24 a 72 horas de vida Indicação do tratamento pré-sintomático Se PCA > 1,5 mm Fluxo Esquerdo – direito Relação AE/Ao > 1,2 Diagnóstico precoce

Grupo 2 Tratamento tardio (sintomático) Com sinais clínicos (PCA sintomátco) e/ou radiológicos e/ou gasimétricos Realizar ecocardiograma para confirmar a PCA e afastar outras cardiopatias

Indometacina Apresentação: Indocid ® - ampola com 1 mg de indometacina liofilizada para diluir em 1 mL de água bidestilada. Infundir EV em 30 minutos. Usar imediatamente e não reaproveitar a diluição. Diluição: 0,1mg/0,1ml (água bidestilada ou soro fisiológico 0,9%)

Indometacina – Rotina HRAS Peso de Nascimento > 1250 g: 3 doses de 0,2 mg/kg; administrar a segunda dose 12 horas após a primeira e a terceira dose 24 horas após a segunda. Peso de Nascimento entre 1000 e 1250 g: primeira dose de 0,2 mg/kg; administrar 0,1 mg/kg após 12 h e a terceira dose 0,1 mg/kg 24 horas após a segunda.

Contra-indicações Sangramento ativo: gastrointestinal ou outro (Hemorragia Intraventricular não é uma contra-indicação) Creatinina ≥ 2 mg/dL Débito urinário < 1 mL/kg/h Plaquetas < 50.000 Cardiopatia congênita Malformação intestinal ou renal Manejo durante o Tratamento com Indometacina: Como a indometacina reduz o fluxo sanguíneo gastrointestinal, manter dieta zero por 48 horas após a última dose.

Indometacina – Protocolo HC, FMUSP Via: Endovenosa Tempo de infusão: 2 horas Jejum: 3 horas antes da medicação 12 horas após a medicação Recorrência: Repetir o ciclo de 3 doses até no máximo com 15 dias de vida Indicação de novo tratamento: discutir com cardiologista Controle de Ecocardiograma após a 3ª dose de indometacina

Indometacina – Protocolo HC, FMUSP Peso Nascimento > 1250 g ou Idade pós-natal > 7 dias de vida 1ª e 2ª Dose 0,2 mg/kg com intervalo de 24 horas. Repetir ecocardiograma se persiste fluxo pelo canal e não tiver contra-indicações, fazer a 3ª Dose 0,2 mg/Kg com intervalo de 24 horas. Clyman, 2001

Indometacina – Protocolo HC, FMUSP Peso Nascimento < 1250 g e Idade pós-natal < 7 dias de vida 1ª Dose 0,2 mg/kg, 2ª com intervalo de 24 horas, se não apresentar oligúria, distensão abdominal ou sangramentos. Repetir ecocardiograma se persiste fluxo pelo canal e não tiver contra-indicações, fazer a 3ª Dose 0,1 mg/Kg com intervalo de 24 horas. Repetir Ecocardiograma 24 horas após o término do tratamento Clyman, 2001

Contra- indicação para o uso de Prostaglandinas – HC, FMUSP Oligúria: débito urinário (< 0,6 ml/kg/h nas 8h precedentes) Plaquetopenia < 60.000 plaquetas / mm³ Uréia < 60mg/dl Creatinina sérica < 1,6 mg/dl Presença de sangramento ativo (hemorragias pregressas estáveis não contra indicam o tratamento com indometacina). Nos casos de hemorragia periventricular graus 3 ou 4 o uso de inibidor de prostaglandina deve ser cauteloso, certificando-se da estabilidade do quadro com USG crânio e controle de hematócrito. Evidência radiológica ou clínica de enterocolite necrosante Evidência de aumento de hemorragia intraventricular

Indometacina Reações adversas -Oligúria transitória -Distúrbios eletrolíticos -Diminuição da função das plaquetas -Hipoglicemia -Distensão abdominal

Tratamento Profilático – não indicado! Diminui a incidência de PCA hemodinamicamente significativo. Mas, o uso profilático mostrou um aumento na necessidade de oxigênio e menor perda de peso dos RN, aumentando o risco de displasia broncopulmonar (Schmidt et al, 2003). Aumento das complicações gastro-intestinais. (Oski et al, 2003)

Ibuprofeno Lysine Dose: -1ª Dose 10 mg/kg, -2 e 3ª doses de 5 mg/kg cada 24 horas -(Overmeire et al, 2000). Via: Endovenosa Tempo de infusão: 30 minutos Jejum: 3 horas antes da medicação 12 horas após a medicação

Ibuprofeno Lysine Recorrência: Repetir o ciclo de 3 doses até no máximo com 15 dias de vida Indicação de novo tratamento: discutir com cardiologista

Ibuprofeno Lysine Foi demonstrado que é eficaz na mediação do fechamento do canal arterial e em minimizar os efeitos colaterais renais transitórios, mas também pode elevar os níveis de creatinina. (Shah et al, 2003) Em um estudo de meta-análise não se encontrou evidências de ser melhor quando comparado com a indometacina. (Ohlsson et al, 2003)

Ibuprofeno Lysine Revisão do Cochrane em 2010: concluiu que Ibuprofeno é tão efetivo quanto ao Indometacina como tratamento clínico do canal arterial , porém diminui o risco de enterocolite , insuficiência renal e diminuição do fluxo sanguíneo cerebral.

Ibuprofeno Lysine Cochrane:evidenciou maior risco de dependência de O2 aos 28 dias de vida no grupo do ibuprofeno (RR: 1,37; IC: 1,01-1,86), porém sem diferenças significativas quanto à dependência de O2 com 36 semanas de idade pós-concepcional (OR: 1,5; IC: 0,83-281). A única diferença significativa favorável ao ibuprofeno entre os dois grupos foi a redução do risco de oligúria.

Ibuprofeno via oral Na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) usamos o ibuprofeno oral na dose de 10mg/kg ataque e mais 2 doses de 5mg/kg com intervalo de 24 horas.

Ibuprofeno via oral Em 2002, o grupo indiano de Hariprasad avaliou a resposta ao ibuprofeno oral em 13 RN pré-termos com persistência do canal arterial 11 crianças mostraram fechamento do canal arterial nos ecocardiogramas após o tratamento, não sendo observados efeitos colaterais significativos como oligúria ou sangramentos.

Ibuprofeno Via oral Ainda em 2002,o grupo tailandês de Supapannachart investigou o uso do ibuprofeno oral no tratamento dos RN pré-termos com PCA. 18 RN com idades gestacionais abaixo de 34 semanas e que apresentavam PCA sintomático foram randomizados para o uso de indometacina oral ou endovenosa e para o uso de ibuprofeno oral O PCA fechou em 7 de 9 RN que receberam o ibuprofeno oral (78%) e em 8 de 9 RN que receberam indometacina (89%).

Ibuprofeno Via oral Apesar de melhor diurese no grupo dos RN que receberam ibuprofeno, não houve diferenças quanto aos níveis plasmáticos de uréia e creatinina. Não houve diferenças significativas entre os dois grupos quanto à duração do suporte ventilatório, assim como o número de RN que apresentaram displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular, enterocolite necrosante e morte. Os autores concluíram que o uso do ibuprofeno oral é tão efetivo quanto a indometacina para o tratamento do PCA em prematuros.

Ibuprofeno Via oral Em 2003, Sharma e cl, da Índia, estudaram a farmacocinética do ibuprofeno oral, utlizando uma simples dose de 10mg/Kg entre 4 e 72 horas de vida em 20 RN prematuros com idade gestacional média de 30,4 semanas e peso médio ao nascer de 1262g Os autores relataram uma grande variabilidade interindividual para as concentrações plasmáticas, vida-média de eliminação (15,72+/-3,76h) e área sob a curva tempo-concentração plasmática (9402.60+/-79,67microgramas h/ml) nestes bebês. Variáveis como idade gestacional, peso ao nascer e sexo não afetaram significantemente a farmacocinética.

Ibuprofeno Via oral O estudo evidenciou uma grande variabilidade na farmacocinética nos RN recebendo ibuprofeno oral. Os resultados desse estudo justificam a revisão dos esquemas de dose oral para que se alcance as concentrações plasmáticas comparáveis aos estudos do ibuprofeno associadas com sucesso no fechamento do canal arterial.

Ibuprofeno Via Oral Em 2003, o grupo israelense de Heyman publicou resultado de um estudo piloto, prospectivo utilizando ibuprofeno oral em 22 pré-termos com PCA e doença da membrana hialina. A idade gestacional média foi de 27,5 semanas. O peso médio era de 979g. Os RN receberam, no segundo dia de vida, 10mg/Kg/dia de uma solução oral de ibuprofeno, seguida de mais 2 doses de 5mg/Kg, se necessário com intervalo de 24 horas. A ecocardiografia foi realizada antes e 24 horas após cada dose. Todos RN tiveram ultra-som craniano antes e depois do ibuprofeno oral.

Ibuprofeno Via Oral Os autores relatam que 95% dos RN responderam à terapêutica . Apenas 1 RN manteve persistência do canal arterial clinicamente significativo. Nenhum RN necessitou de tratamento cirúrgico. Não houve reabertura do canal arterial após o seu fechamento. Com apenas 1 dose de ibuprofeno oral, 14 RN responderam; 6 RN necessitaram de 2 doses e 2 RN necessitaram de 3 doses.

Ibuprofeno Via oral A hemorragia intraventricular ocorreu em 7 RN (32%) e os autores não atribuem esta complicação à terapia pelo ibuprofeno e sim a história natural do PCA em recém-nascidos. Não foi observada tendência ao sangramento e nem aumento da incidência de displasia broncopulmonar nos RN que receberam ibuprofeno. Não houve diferenças significativas nos níveis de creatinina sérica antes e após o uso do ibuprofeno oral.

Ibuprofeno via oral Em 2007,Cherif et al utilizaram o iburofeno oral em 40 recém nascidos muito prematuros (idade gestacional: 29,4 +/- 1 a 2 semanas [intervalo: 26 a 31,5 semanas]; peso:1237,2 +/- 198 g [intervalo: 650-1770 g]) com canal arterial e doença respiratória. 38 RN (95%) atingiram o fechamento do canal com tratamento medicamentoso. 2 pacientes não responderam ao tratamento e 1 exigiu ligação cirúrgica do canal e o outro paciente tolerou bem o shunt ductal. Nos resultados iniciais não há nenhum caso de insuficiência renal, não há diferenças significativas nos níveis de creatinina sérica.

Iburpofeno Via Oral Estudo realizado na Unidade de Neonatologia do HRAS por Oliveira FM, em 2008, incluindo 16 RN com PCA diagnosticado por ecocardiograma, que receberam ibuprofeno oral, 14 (80%) fecharam o canal arterial 4 (20%) não fecharam o canal.

Ibuprofeno via oral Dos 16 bebês que fecharam o canal, 12 deles (75%) receberam somente um ciclo de ibuprofeno, 2 bebês (12,5%) receberam dois ciclos e outros 2 (12,5%) houve necessidade do 3º ciclo. Todos os bebês que iniciaram o tratamento com menos de 10 dias de vida fecharam o canal arterial e necessitaram apenas de 1 ciclo. Resultados compatíveis com os da literatura internacional.

Tratamento Cirúrgico INDICAÇÔES Em RNPT com repercussão hemodinâmica -Contra-indicação do tratamento farmacológico -Insucesso do tratamento farmacológico -Necessidade de tratamento imediato por deterioração do estado cardiopulmonar Em RNT com PCA -Com repercussão: cirurgia precoce (6 a 12 meses de vida). -Sem repercussão: acompanhamento com ecocardiograma 2 vezes por ano e cirurgia com 2 a 4 anos de idade, dependendo do hiperfluxo pulmonar

Fonte: Livro “Assistência ao RN de MBP” – Sociedade Paulista de Pediatria Livro “Assistência ao Recém-Nascido de Risco – 3ª edição”- 2012 (Prelo) - Paulo R. Margotto

Bom Dia!!!!

Efficacy and Safety of Oral Versus Intravenous Ibuprofen inVery Low Birth Weight Preterm Infants with Patent Ductus Arteriosus (J Pediatr 2011;158:549-54) Tulin Gokmen, MD, Omer Erdeve, MD, Nahide Altug, MD, Serife Suna Oguz, MD, Nurdan Uras, MD, and Ugur Dilmen, MD

Introdução O uso de ibuprofeno oral é bastante interessante devido à disponibilidade e custo da medicação em relação à apresentação endovenosa, principalmente em países em desenvolvimento.

Objetivo Comparar o uso de Ibuprofeno EV x VO para fechamento do CA de RNPT MBP.

Desenho do Estudo Estudo prospectivo, randomizado N do estudo: 102 RNPT MBP Ibuprofeno VO x EV 10 mg/kg -5 mg/kg por 24-48h Principais desfechos: -Taxa de sucesso -Tolerância renal (cystatin – C)

Resultados Taxa de sucesso> no uso de ibuprofeno oral (84.6% x 62%) após 1 ciclo (P = .011). Nível de cystatin-C aumentou após uso do ibuprofeno VO(P = .001), mas não alterou com uso de ibuprofeno endovenoso(P = .4).

Conclusão Ibuprofeno oral é mais efetivo para fechamento do canal em RNPT MBP O aumento dos níveis de cystatin-C sugerem que tais pacientes devem ser avaliados e seguidos de perto.

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