Congresso Mineiro de Nefrologia Ouro Preto 2009 Sessão de casos clínicos Dr Gustavo M Capanema Santa Casa de BH

Discussão: aspectos diagnósticos e fisiopapatológicos IRA

Aspectos e eventos relevantes tempo de evolução: pouco mais de dois meses Câncer ovariano em paciente jovem QT padrão para o caso: cisplatina/paclitaxel Nefrotoxicidade da cisplatina Descontinuação precoce da cisplatina Recuperação progressiva de FR DHE residual associado (predisposição arritmogênica) PCR (comprometimento da perfusão em rim previamente lesado) IRA oligoanúrica- dialítica Recuperação da FR compatível com vida sem diálise

Câncer ovariano Causa líder de morte entre as neoplasias ginecológicas nos EUA Modernas intervenções cirúrgicas c/ QT contemporânea: remissão clínica em maioria dos pacientes QT padrão para tratamento inicial: Cisplatina paclitaxel

QT efeitos adversos Mielotoxicidade Extra-hematológico Estratégias usadas para minimizar mielotoxicidade: Retardar ciclos Reduzir dose Fator estimulante de colônia granulocítica

Table 1. Causes of renal failure in cancer patients

Table 1. Causes of renal failure in cancer patients

cisplatina Marcante sucesso na guerra contra o câncer Amplamente usada para QT desde sua descoberta acidental há mais de quatro décadas Possibilita uma das mais altas taxas de cura em: testiculo Cabeça/pescoço Ovario Cervical Pulmão outros

Fatores limitantes do uso de cisplatina: resistência efeitos colaterais Efeitos colaterais em tecidos normais: Neurotoxicidade Ototoxicidade Nausea Vômitos Nefrotoxicidade (principal fator limitante de seu uso)

Nefrotoxicidade da cisplatina tubulotoxicidade DHE Queda RFG Indução de morte celular por apoptose Inflamação Necrose Redução fluxo sanguíneo renal (hipóxia da medula externa) Sítio preferencial: Segmento S3 TP baixa capacidade de glicólise anaeróbica alta demanda metabólica tensão de oxigênio limítrofe fisiológica

Figure 1 | Overview of the pathophysiological events in cisplatin nephrotoxicity Kidney International (2008) 73, 994–1007

Vias apoptóticas ativadas por cisplatina em células tubulares renais Vias apoptóticas (intrínseca e extrínseca) envolvendo caspases

Tubulotoxicidade da cisplatina segmento S³ preferencial evidências Falta ou perda de expressão de megalina Queda da expressão de AQP-1 (canal de água de membranas apical e BL de células TP) Megalina: receptor densamente expressado em membrana apical CTP Removedor de proteínas filtradas (endocitose) Excreção urinária de proteínas : albumina / β2m/ NAG (N-acetil-β-glucosaminidase)

DHE Magnésio níveis séricos 1,5 – 1,9 mEq/l (normal) <1,5 mEq/l / <1,8mg/dl (deficiência leve) <1,0 mEq/l / <1,2 mg/dl (grave) 1mmol/l = 2mEq/l = 2,4mg/dl

Hipomagnesemia drogas mais implicadas Aminoglicosídeos Anfotericina B Cisplatina Ciclosporina A pentamidina

Hipomagnesemia perda renal Cisplatina: 100% dos casos Uma única dose é suficiente Incidência aumenta com dose acumulativa Fase aguda da nefrotoxicidade: sódio/K+  hiponatremia e hipocalemia Crônica: após 3 sem de uso (persiste por meses/anos), associam: Hipocalciúria Maior excreção renal de Mg Alcalose metabólica hipocalêmica

J Am Soc Nephrol 19: –, 2008

Hipocalemia na hipomagnesemia Mg e K: mais importantes cátions IC Críticos para estabilizar potencial de membranas e reduzir excitabilidade celular Hipomagnesemia: exacerba excreção renal de K agrava os efeitos adversos da hipocalemia em tecidos alvos em >50% das hipocalemias compromete Na-K-ATPase captação celular de K+ Favorece excreção renal de K

Sumário de efeitos de Magnésio IC e força motriz na secreção renal de potássio J Am Soc Nephrol 18: 2649–2652, 2007

DHE residual e arritmogenicidade cardíaca Apenas 5% do Mg citosólico é livre (restante complexa com ATP e outros nucleotídeos) Rim e coração: extensão cambiável do Mg citosólico com plasma alcança até 100% em 3-4 horas: profundos efeitos adversos em miocárdio Risco aumentado de complexos ventriculares prematuros com pequenas reduções :apenas 0,2mg/dl [Mg] plasmático Reconhecer a concomitante deficiência de magnésio para precoce tratamento é imperativo na efetiva abordagem e prevenção das complicações da hipocalemia

Situações de maior risco arritmogênico na hipomagnesemia DC previa IAM/ angina anterior ICC Enfermidade aguda (CTI) Hipocalemia associada

PCR: tecido renal em regeneração sofre insulto isquêmico Segmento S³ do TP: sítio mais lesado pela cisplatina > vulnerável à injúria isquêmica (localizado em região crítica renal): Baixa tensão de oxigênio Maior geração de ROS Maior stress osmótico Menor capacidade de gerar ATP por glicólise anaeróbica durante isquemia Mais necrose que apoptose