FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR Bibliografia recomendada e leitura suplementar Farmacologia Rang H P, Dale M M, Ritter J M e Flower R 6ª Ediçao Capitulos: 18 ao 21 1- Fármacos utilizados na hipertensão arterial (hipotensores) 2- Fármacos empregados no tratamento da angina e arritmias 3- Anticoagulantes, antiagregantes plaquetários e fibrinolíticos 4- Fármacos utilizados na ICC 5- Fármacos empregados no tratamento das dislipidemias jv_paiva@yahoo.com.br

Estudo dos Fármacos Utilizados na Hipertensão Arterial Objetivo: Controlar a PA sistêmica quando a pressão sistólica excede a 140 mmhg e a diastólica, 90 mmhg Fármacos mais utilizados 1- Beta-bloqueadores e Agonistas alfa-2 de ação central (simpatolíticos) 2- Inibidores da E.C.A. (Enzima Conversora da Angio I em Angio II) 3- Antagonistas da Angio II nos receptores AT-1 4- Diuréticos (principalmente os tiazídicos e poupadores de potássio) 5- Antagonistas dos canais de cálcio 6- Hidralazina Obs: Tais drogas não curam a hipertensão, apenas controlam seus efeitos deletérios sobre o coração, rins e cérebro

Estudo dos Fármacos Utilizados na Hipertensão Arterial 1- Beta bloqueadores (simpatolíticos) - Propranolol (droga não seletiva, agem em B1 e B2) - Metoprolol - Atenolol - Bisoprolol Veremos a seguir a farmacodinâmica e os efeitos farmacológicos dos Beta bloqueadores sobre a PA jv_paiva@yahoo.com.br

Efeitos Hemodinâmicos dos Beta-Bloqueadores e o controle da Hipertensão Arterial Antagonismo b1 Propranolol Não Seletivo Bloqueio B1 e B2 Frequência DC Considerando que: PA = DC x RP PA Renina Justa Glomerular RP PA

ou Antagonistas Beta – Adrenérgicos Beta-bloqueadores ou Antagonistas Beta – Adrenérgicos Consequências do Bloqueio B2 das drogas não seletivas Recept. b1 Recept. b2 Coração Músculo liso brônquios Propranolol Não Seletivo Metoprolol Practolol Atenolol Seletivos

Beta-bloqueadores na hipertensão arterial

Exemplo de um Beta-Bloqueador amplamente utilizado em cardiologia ATENOLOL Uso oral Comprimidos de 50 mg

a2 pré-sinápticos existentes no CVM Inibidores Adrenérgicos de Ação Central Atuam como Agonistas Adrenérgicos nos Receptores a2 pré-sinápticos existentes no CVM A eficácia dessas drogas em monoterapia da hipertensão é discreta, mas pode ser útil em associação com outros agentes anti-hipertensivos Principais Drogas Alfa-Metildopa Clonidina Monoxidina Guanabenz Droga Modelo jv_paiva@yahoo.com.br

reduzindo a liberação da Alfa – Metildopa - Mecanismo de Ação Centro Vaso Motor a2 Obs: Droga muito utilizada na hipertensão de gestantes por ser bem tolerada durante a gravidez NA Resposta Periférica Vasoconstritora Alfa - Metildopa Age como Agonista Adrenérgico a2 `pré-sinaptico, reduzindo a liberação da Noradrenalina ( NA ) inibe a resposta periférica vasocinstritora jv_paiva@yahoo.com.br

Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina 1 em Angiotensina 2 I.ECA Captopril Capoten Enalapril Renitec Ramipril Triatec Lisinopril Previnil Fosinopril Monopril Principio ativo Nome comercial N O CH2 COOH CH2 – CH2 – C – N - H COOC2H5 CAPTOPRIL Primeiro IECA desenvolvido para tratar a Hipertensão Arterial e de grande utilidade na Insuficiência Cardíaca jv_paiva@yahoo.com.br

(enzima proteolítica) Farmacodinâmica do Captropril O sistema Renina / Angiotensina Renina (enzima proteolítica) Aparelho JG Antiotensinogênio Angiotensina I CAPTOPRIL x Angiotensina II ECA REDUZINDO A FORMAÇÃO DA ANGIO II CAI A RESISTÊNCIA PERIFERICA E DIMINUI O TRABALHO CARDÍACO PODE-SE DIZER QUE REDUZ A PÓS CARGA DO CORAÇÃO (VE) Vasoconstrição RP Retenção Na/H2O jv_paiva@yahoo.com.br

O fenômeno hipertrófico que se observa, hoje é denominado de Efeitos Farmacológicos do Captopril na Hipertensão e suas ações benéficas na Insuficiência Cardíaca O aumento da RP exige maior trabalho ventricular (VE), que é acompanhado de hipertrofia, com redução do raio da cavidade ventricular A Angio II também tem papel direto nessa hipertorfia ventricular Angio II possui fatores de crescimento que provocam uma “remodelação” da musculatura cardíaca. O fenômeno hipertrófico que se observa, hoje é denominado de REMODELAÇÃO DO MIOCÁRDIO Todas essas propriedades farmacológicas são mais evidentes no: Enalapril /Ramipril IMPORTANTE jv_paiva@yahoo.com.br

Efeitos Colaterais Relevantes FARMACOCINÉTICA - I.ECA Droga administração T ½ Biotransformação e excreção Captopril VO 3 h Fígado / Renal Enalapril VO 11 h Fígado / Renal Ramipril VO 18 h Fígado / Renal Efeitos Colaterais Relevantes Captopril Tosse / Cefaléia / Dor muscular Enalapril Cefaléia / Dor muscular Ramipril Idem Enalapril Mais detalhes sobre os efeitos colaterais serão discutidos na aula – Farmacologia da I.C.C.

Outro Inibidor a ECA de grande aplicação clínica no controle da hipertensão arterial Maleato de enalapril Posologia Comprimidos de 5, 10 e 20 mg VO: 5 mg / dia para hipertensão moderada Até 20 ou 40 mg na hipertensão mais severa jv_paiva@yahoo.com.br

. Angio II ANTAGONISTAS DA ANGIO II NOS RECPETORES AT1 Losartano, Irbesartano, Valsartano, Olmesartano AT1 . Receptor acoplato a G-Proteína e localizado no múculo liso vascular Ocorre Aumento da RP (vasoconstrição) sendo PA = DC x RP PA Angio II jv_paiva@yahoo.com.br

. Angio II ANTAGONISTAS DA ANGIO II NOS RECPETORES AT1 Losartano, Irbesartano, Valsartano, Olmesartano Farmacodinâmica AT1 . Receptor acoplato a G-Proteína e localizado no múculo liso vascular ocorre Redução da RP sendo PA = DC x RP PA Antagonista da Angio II Losartano Angio II jv_paiva@yahoo.com.br

Exemplo de um antagonista da Angio II Losartano

Classificação: (principais fármacos) - Diuréticos Osmóticos Manitol Conceito: São fármacos que aumentam o volume urinário, estimulando a excreção de íons (Na+, K+ Cl -, HCO3 ...) e água. Classificação: (principais fármacos) - Diuréticos Osmóticos Manitol Sorbitol - Diuréticos de Alça Bumetanida Furosemida - Diuréticos que agem no túbulo distal Tiazídicos - Diuréticos poupadores de potássio Espironolactona Amilorida - Outras drogas Indapamida

Formação da Urina - Resumo das Funções do Néfron Locais de Ação dos Diuréticos Adaptado de: Farmacologia - Rang, Dale, Ritter & Moore Áreas de reabsorção de Sódio Filtração Glomerular Reabsorção de Sódio/Cloreto/H20 Paiva

Local de ação – ramo ascendente da alça de Henle DIURÉTICOS DE ALÇA Furosemida Bumetanida Torasemida Principal Fármaco Local de ação – ramo ascendente da alça de Henle Aspectos Farmacológicos Relevantes São diuréticos potentes – excretam até 25 % / dia ( NaCl + H20 ) São diuréticos de “alto limiar” – elevado fluxo urinário / dia Atuam na alça ascendente de Henle, onde temos elevada reabsorção de soluto e a concentração da urina. A ação diurética é baseada na inibição da reabsorção (transporte) de (Na) + e (Cl) - Esse Mecanismo ocorre por bloqueio do sítio carreador do Cloreto (Cl) - jv_paiva@yahoo.com.br

Mecanismo de Ação dos Diuréticos de Alça FUROSEMIDA Luz Tubular Membrana Basolateral Corrente Sanguínea Na + P X H20 FUROSEMIDA X Na + c1 Consequência da inibição do c1 NaCl fica na urina H20 sofre um “arrasto” osmótico URINA Cl - Cl - jv_paiva@yahoo.com.br

Propriedades Farmacológicas da Furosemida Produz intensa diurese Tem ação salurética Elimina Na / Cl / K / Ca / Mg H20 São considerados como diuréticos espoliadores de K Podem produzir alcalose metabólica Aspectos Farmacocinéticos Importantes Administração: Oral / Injetável Ligação protéica: Intensa Metabolismo: Fígado Meia Vida (T1/2): 90 a 180 minutos (depende da função renal) jv_paiva@yahoo.com.br

Diuréticos de Alça – Uso Clínico O uso requer cautela – Comumente em protocolos terapêuticos, em combinações com outras drogas Principais usos: Edema pulmonar agudo Insuficiência cardíaca crônica (com edema) Ascite (cirrose hepática) Síndrome nefrótica Insuficiência renal (?) Obs: Na terapia da hipertensão, os diuréticos tiazídicos são preferidos (veremos adiante) Doses: Adulto: 20 a 80 mg (ajuste de dosagens – 20 mg a cada seis ou oito horas) jv_paiva@yahoo.com.br

Diuréticos Tiazídicos Diuréticos que agem no Túbulo Distal Clortalidona Hidroclortiazida Indapamida Mecanismo de ação: Reduzem (mas inibe totalmente) a reabsorção de Na + e Cl - no sitio de co-transporte Na/Cl das regiões iniciais do túbulo contornado distal Essa ação resulta numa diurese menos intensa se comparada com aquela obtida com o uso da Furosemida Esse grupo de diuréticos ocupa lugar de destaque na terapia da hipertensão A seguir, esquema do mecanismo de ação dos Tiazídicos jv_paiva@yahoo.com.br

X Tiazídico Mecanismo de Ação dos Tiazídicos Na + H2O Na + c1 Cl - Túbulo distal Na + sangue Cl - H2O Na + X Tiazídico c1 Cl - urina K + O bloqueio de c1 impede a reabsorção de Na/Cl, aumentando a osmolaridade da urina, seguido de “arrasto” de H2O = diurese Mais (Na) na urina = maior saída de (K) Paiva / 2003

Tiazídicos (Hidroclortiázida) Uso Clínico Hipertensão Arterial Insuficiência Cardíaca Compensada Diabete insípido nefrogênica Doses: VO - 25 a 200 mg / dia Dose de manutenção: 25 a 100 mg / dia Hidroclortiazida – Associações Hidroclortiazida + Enalapril : Comprimidos 25 mg / 10 mg Hidroclortiazida + Espirolactona: Comprimidos 50 mg / 50 mg Hidroclortiazida + Captopril: Comprimidos 25 mg / 50 mg jv_paiva@yahoo.com.br

Diurético Tiazídico associado a um Beta-Bloquador Uso: Hipertensão Arterial Beta-Bloqueador (atenolol) Tiazídico (clortalidona)

x X X Espironolactona Amilorida Triantereno ADH Amilororida (inibe) DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO ADH (estimula) Aldosterona (estimula) H2O X Amilororida (inibe) p Na+ x Na+ Aldosterona (estimula) X São diuréticos de ação limitada Poupam a perda de potássio Espironolactona (inibe) Túbulo Coletor

+ X X RESUMO DA FARMACODINÂMICA DOS DIURÉTICOS Mais utilizados na hipertensão arterial Aldosterona Diuréticos Túbulo Distal Clorotiazida X + Poupadores de K Espironolactona X Na Cl K Diuréticos de alça Furosemida X

Farmacologia Clínica da Espironolactona (diurético poupador de potássio) Principais indicações clínicas são: - Coadjuvante na remoção do edema na ICC - Auxiliar no tratamento da hipertensão - Nos estados de hipopotassemia - Hirsutismo feminino Doses: VO 50 a 100 mg / dia Preparações farmacêuticas (associações) Espironolactona + hidroclortiazida comprimidos 50 mg / 50 mg Espironolactona + fursemida cápsulas 100 mg / 20 mg Efeitos adversos: Hiperpotassemia e agranulositose Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência hepática, anúria e diabetes melito.

Antagonistas dos Canais de Cálcio Propriedades Farmacológicas – Terapia da Hipertensão A ação anti-hipertensiva decorre da diminuição da RP São eficientes e úteis na redução da morbidade de hipertensos idosos Dá-se preferência a drogas de longa ação Quadro comparativo das “meias vidas” (T1/2) dos principais Antagonistas dos Canais de Cálcio Fármaco T1/2 Nifedipino (normal) 8 h Nifedipino (LA) 24 h Amlodipino 40 h Isradipino (normal) 8 h Isradipino (LA) 24 h Diltiazem 3.5 h

a1 Hidralazina HIDRALAZINA Fármaco Vasodilatar Farmacodinâmica N - NH2 Farmacodinâmica Bloqueio a1 adrenérgico seletivo que age nas arteríolas, mas não nas veias. a1 Hidralazina Antagonista alfa 1 Estímulo Adrenérgico Consequência: Vasodilatação Queda da RP Queda da PA

Principais Drogas Nifedipino Verapamil Amlodipino Diltiazem Antagonistas dos Canais de Cálcio na Hipertensão “Vasodilatadores Diretos” São fármacos que bloqueiam a condutância do Ca ++ através dos canais voltagem dependentes tipo L e T Principais Drogas Nifedipino Verapamil Amlodipino Diltiazem Muitas dessas drogas são utilizadas nas arritmias e angina, além da hipertensão arterial

Antagonistas dos Canais de Cálcio Propriedades farmacológicas de interesse cardiovascular Esse fármacos são divididos em: Drogas que afetam o músculo cardíaco Verapamil (fenilalquilaminas) Drogas mais ativas sobre o músculo liso arterial Nifedipino (diidropiridina) Drogas com posição intermediária (coração e vasos) Diltiazem (benzodiazepina) Droga mais eficaz na hipertensão

Antagonistas dos Canais de Cálcio Propriedades Farmacológicas – Terapia da Hipertensão A ação anti-hipertensiva decorre da diminuição da RP São eficientes e úteis na redução da morbidade de hipertensos idosos Dá-se preferência a drogas de longa ação Quadro comparativo das “meias vidas” (T1/2) dos principais Antagonistas dos Canais de Cálcio Fármaco T1/2 Nifedipino (normal) 8 h Nifedipino (LA) 24 h Amlodipino 40 h Isradipino (normal) 8 h Isradipino (LA) 24 h Diltiazem 3.5 h Mais detalhes sobre os Antag. Ca Arritmias Angina jv_paiva@yahoo.com.br

TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL DIRETRIZES BRASILEIRAS 2002 / 2003 Sociedade Brasileira de Hipertensão (SBH) Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN) O medicamento anti-hipertensivo deve: Ser eficaz por VO Permitir a administração em menor número possível de tomadas diárias, com preferência a dose única Permitir doses menores no inicio do tratamento e ser facilmente ajustável (doses maiores) ao longo da terapêutica Sem bem tolerado quando as doses aumentam O aumento da dosagem deve acontecer somente após um mês de tratamento Devemos evitar (por enquanto) o uso de medicamentos manipulados Faltam dados (pesquisas) com esse tipo de preparação Instruir o paciente sobre a doença. Alertar sobre o tratamento longo Fazer o paciente compreender o planejamento terapêutico Condições sócio-econômicas deverão ser consideradas

FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR 1- Fármacos utilizados na hipertensão arterial (hipotensores) 2- Fármacos empregados no tratamento da angina e arritmias 3- Anticoagulantes, antiagregantes plaquetários e fibrinolíticos 4- Fármacos utilizados na ICC 5- Fármacos empregados np tratamento das sislipidemias jv_paiva@yahoo.com.br J V Paiva

Angina e Drogas Antianginosas Angina: Manifestação dolorosa na região retroesternal Causas: Isquemia do miocárdio. Doença coronariana (ateroscleroses) Fisiopatologia: Fluxo coronariano deficiente para atender o trabalho cardíaco Quase sempre ocorre isquemia localizada jv_paiva@yahoo.com.br J V Paiva

Fluxo Coronariano – Aspectos Importantes Ramo direito coronariano – maior fluxo sanguíneo Fluxo sanguíneo em repouso corresponde a aproximadamente 225 ml de sangue / minuto (adulto saudável) Esse fluxo corresponde a 0.8 ml para cada grama de miocárdio O volume da sangue total coronariano corresponde a 5% do débito cardíaco total Durante o exercício físico esse valor aumenta em até 5 vezes J V Paiva

Cornária ramo esquerdo aorta Cornária ramo direito PRINCIPAIS RAMIFICAÇÕES CORONARIANAS Cornária ramo esquerdo aorta Cornária ramo direito Paiva

Obstrução da coronária provocada por trombo eplaca de ateroesclose Causa mais frequente da Angina Placa de ateroma e trombo Obstrução da coronária provocada por trombo eplaca de ateroesclose Paiva

x Fisiopatologia da Cardiopatia Isquêmica O2 Consumo de O2 ISQUEMIA x ANGINA Fluxo Coronariano Oferta O2 Contração Trabalho Cardíaco Frequência Cardíaca Tensão Ventricular Consumo de O2 O2 OS FÁRMACOS ANTIANGINOSOS REDUZEM O TRABALHO CARDÍACO EM CONDIÇÕES DE BAIXA OFERTA DE O2 PARA O MIOCARDIO INFARTO jv_paiva@yahoo.com.br

Deficiência do fluxo sanguíneo coronariano Dor pré-cordial intensa Angina Pectoris Deficiência do fluxo sanguíneo coronariano e Isquemia do miocárdio Sintoma mais comum Dor pré-cordial intensa projetada na região esquerda do peito Paiva

Drogas Antianginosas Nitratos Orgânicos Beta-bloqueadores D-Nitrato de Isossorbida Propatilnitrato Nitratos Orgânicos Beta-bloqueadores Antagonistas dos canais de cálcio Atenolol Metoprolol Propranolol Diltiazem Amiodarona Paiva

Nitratos Orgânicos Dinitrato de Isossorbida CH2 – O – NO2 Trinitrato de Glicerila O NO2 – O – - O – NO2 Dinitrato de Isossorbida jv_paiva@yahoo.com.br

Características Farmacológicas Ação dos Nitratos Orgânicos – Sistema Venoso Características Farmacológicas Mecanismo de Ação Veia Fibras musculares lisas Edotélio Cel. endotelial Fibra muscular lisa L- Arg NO NO Nitrosotióis ATIVA Guanilato Ciclase GTP GMPc PKG Ca++ X RELAXAMENTO Nitrato Orgânico NO2 - Ach estimula enzima NO sintase jv_paiva@yahoo.com.br

Relaxamento Venoso – Ação dos Nitratos Efeitos sobre a Angina Circ. Pulmonar Tensão de enchimento Átrio Direito Queda da Pré-Carga Relaxamento venoso Queda da Pós-Carga Menor Tensão do retorno venoso Pré-Carga + Pós- Carga = Trabalho Cardíaco Trabalho Cardíaco = Consumo de O2 Paiva

Os Nitratos e as Coronárias Os nitratos não possuem uma ação vasodilatadora coronariana consistente. Existe uma pequena atividade sobre as coronárias que poderá contribuir para o alívio dos sintomas da angina, mas essa não é sua principal ação na cardiomiopatia isquêmica O principal efeito terapêuticos esta centrado na redução significativa da Pré-Carga e Pós-Carga. Com o alívio do trabalho cardíaco, o paciente terá tempo para ser atendido em um serviço especializado em doenças cardiovasculares jv_paiva@yahoo.com.br

Isordil comprimido sublingual Monocordil Paiva

A angina tipo “Variante de Prinzmetal” espasmo coronária Fluxo reduzido ISQUEMIA Fluxo normal Na angina “variante” o paciente pode sentir dor no peito em repouso. Não existe uma obstrução coronariana detectável pelos exames de angiografia. Uma modulação neurogênica poderia ser a causa do espasmo As drogas mais indicadas são os Antagonistas dos Canais de Cálcio jv_paiva@yahoo.com.br

Os antagonistas dos Canais de Cálcio na Angina Tipo não variante O Diltiazem pode ser utilizado como profilático, mas a Nifedipina, poderá causar uma piora no quadro clínico Circ. Pulmonar Cir. Sistêmica Trabalho do miocárdio Isquêmico aumenta Oferta de O2 continua baixa Resposta Simpática b1 Taquicardia reflexa Nifedipina RP

X a1 Mecanismo de Ação dos Antagonistas dos Canais de Cálcio Noradrenalina Ca++ Ca++ Na+ membrana a1 Canal Voltagem Dependente NIFEDIPINO X Ca++ Troponina C actina miosina RELAXAMENTO jv_paiva@yahoo.com.br

Drogas Antiarrítmicas Noções gerais sobre arritmias cardíacas Drogas Antiarrítmicas mais utilizadas Mecanismo de ação Efeitos colaterais relevantes J V Paiva jv_paiva@yahoo.com.br

Arritmias Cardíacas As arritmias que podem ser geradas nos: - Átrios ou Nódulo SA - Arritmias Supraventriculares - Ventrículos ou Nódulo AV - Arritmias Ventriculares Temos inicialmente dois tipos gerais de arritmias cardíacas

Arritmias Cardíacas – Causas prováveis (continuação) Condução anormal (excitação por reentrada) Fibra de Purkinge Foco ectópico “marca passo ectópico” Reentrada Bloqueio jv_paiva@yahoo.com.br

Drogas Antiarrítmicas Principais Classificação Internacional de Vaughan / Willians Classes ações drogas Ia velocidade de condução Quinidina Procainamida Diisopiramida Ib deprime a fase 0 da despolarização Lidocaína Ic velocidade de condução Propafenona II bloqueio beta-adrenérgico Propranolol Atenolol III prolonga o tempo de repolarização Amiodarona IV bloqueio dos canais de cálcio Verapamil reduz a excitação sinusal Diltiazem Nicardipino

Antiarrítmicos – Classe Ia Quinidina Droga derivada da Quinina que é um antimalárico Mec. ação: Bloqueia os canais de sódio do tecido de condução Possui efeitos sobre: Nódulo SA: Deprime a excitabilidade das membranas das fibras cardíacas atriais Fibras de Purkinge: Deprime a automaticidade evitando marca passos ventriculares ectópicos Hemodinâmica: Pouco efeito sobre o DC Principal uso: Arritmias supra-ventriculares (atriais) jv_paiva@yahoo.com.br

Antiarrítmicos - Classe Ib Lidocaína – (Também é um anestésico local) Mec. ação: Semelhante a Quinidina / Bloqueia canais de Na+ Possui efeitos sobre: Nódulo AS: Embora o mecanismo de ação seja igual ao da Quinidina, essa droga não tem efeito sobre o AS Nódulo AV: Pouco influi na condução Átrio/Ventricular Fibras de Purkinge: Reduz a amplitude do potencial de ação e reduz a excitabilidade das fibras Hemodinâmica: Pouco efeito sobre o DC Principal uso: Arritmias ventriculares (inclusive aquelas que ocorrem pós infarto)

Beta-bloqueadores (Propranolol, Atenolol ...) Antiarrítmicos - Classe II Beta-bloqueadores (Propranolol, Atenolol ...) Mec. ação: Antagonismo Beta1 Adrenégico Possui efeitos sobre: Nódulo AS: Inibe a excitação adrenérgica Nódulo AV: Deprime a condução AV com eficiência Fibras de Purkinge: Reduz a amplitude dos PA e a excitação das fibras. Bloqueia a excitação adrenérgica sobre os ventriculos Hemodinâmica: Diminui o DC ( reduz a frequência ) Principais usos: Arritmias Atriais / Ventriculares e extra-sístoles

Amiodarona Antiarrítmicos - Classe III Mec. ação: indefinido Possui efeitos sobre: Nódulo AS: Reduz a amplitude do PA sinusal Nódulo AV: Aumenta o tempo de condução AV e o período refratario Fibras de Purkinge: Prolonga a duração do PA, retardando a excitação das fibras Hemodinâmica: Reduz o DC Principais usos: Arritmias ventriculares

Quinidina Quinicardine Compr. 200 mg Disopiramida Dicorantil Cáps. 100 mg Nadolol Corgard Compr. 80 mg Amiodarona Ancoron Compr. 100 e 200 mg Amp. 3 ml de 150 mg Verapamil Dilacoron retard Cáps. 240 mg Dilacoron Alguns Antiarrítmicos disponíveis no Brasil Fármacos mais recentes para o tratamento da Angina 1- Moduladores metabólicos: Ranolazina Inibe os processos oxidativos dos ácidos graxos no miocardio. Reduz os radicais livres. 2- Fármacos denomidados de “bradicardicos”: Ivabradina Reduzem a FC por bloqueio da condutância do Na na hiperpolarização sino-atrial. Tem efeito semelhante aos beta-bloqueadores jv_paiva@yahoo.com.br

Fármacos Utilizados na Insuficiência Cardíaca FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR Fármacos Utilizados na Insuficiência Cardíaca 1- Noções gerais sobre a Insuficiência Cardíaca ( IC ) 2- Drogas utilizadas no tratamento da IC - Cardiotônicos (Glicosídeos Cardíacos) - Drogas Vasodilatadoras Inibidores da ECA Antag. Canais de Cálcio Hidralazina Nitroprussiato - Diuréticos – Furosemida - Betabloqueadores – Carvedilol J V Paiva

Resposta a estimulação Adrenérgica nos receptores a1 Esquema da Fisiopatologia da IC CARDIOTÔNICOS Resposta Compensatória Adrenérgica BETA-BLOQUEADORES Perfusão Tecidual DC Função Renal Filtração Glomerular Aldosterona Reabsorção de Na / H20 EDEMA Vasoconstrição Resposta a estimulação Adrenérgica nos receptores a1 RP VASODILATADORES Trabalho Cardíaco DIURÉTICOS J V Paiva

Inotrópicas positivas CARDIOTÔNICOS OU DROGAS QUE AUMENTAM O INOTROPISMO CARDÍACO Histórico: Em 1775 Willian Withering descobriu que o alcalóide presente na planta Digitallis sp (Dedaleira), tratava a “hidropsia” – Na época não se conhecia a insuficiência cardíaca, apenas a sua principal manifestação clínica que é o edema ... 100 anos depois, a Digitallis sp passou por intensa pesquisa e seus alcalóides foram identificados, mas sem uma caracterização química detalhada Passado mais 50 anos, pesquisas químicas revelaram que eram moléculas Glicosídicas, com ações inotrópicas positivas sobre o miocárdio: Digoxina Digitoxina Estrofantina Ouabaina Todas com ações Inotrópicas positivas jv_paiva@yahoo.com.br

Digiitallis spp (Dedaleira) Flores da dedaleira de onde se extraiu o princípio ativo das frogas denominadas de Glicosídeos Cardíacos Digoxina (principal fármaco) Atualmente é sintética

Glicosídeos (glicosídios) Cardíacos – Mecanismo de Ação ( Farmacodinâmica ) Ações Cardíacas: Diminuição da frequência (efeito sobre nódulo AV) Aumento da força de contração ( inotropismo + ) Aumento da atividade vagal Distúrbios no ritmo (efeitos colaterais) - Bloqueio AV - Aumento da atividade de “marca passo” ectópico (arritmias) * Outros efeitos colaterais serão discutidos adiante

Na/K ATPase dependente Glicosídios Cardíacos – Ação Inotrópica Ca [ Ca ] Na K Na Ca Na Canais VD Troca Na/Ca Glicosídio DIGOXINA Bloqueia a Bomba Na/K ATPase dependente X Membrana da fibra cardíaca Acumula Sódio Acumulo de Cálcio na fibra Efeito Inotrópico jv_paiva@yahoo.com.br

Resumo das Principais Propriedades Farmacológicas Glicosídios (Digoxina) Inotropismo Velocidade de condução Resultado: Pressão de enchimento menor, permitindo “tempo” para o trabalho ventricular ÁTRIOS VENTRÍCULOS DIGOXINA Somando os efeitos sobre os átrios e ventrículos, o rendimento cardíaco aumentará

Farmacocinética dos Principais Glicosídios Cardíacos Droga Biodisponibilidade T1/2 %/albumina excreção Digoxina 75 % 40 h 25 renal Digitoxina variável/boa 07 dias 90 hepática Faixa terapêutica ou Índice Terapêutico (IT) Importante por causa de toxidade dos Glicosídios Droga Dose terap. Dose tóxica Digoxina 1.0 a 2.5 ug/ml 3.5 ug/ml Digitoxina 15 a 30 ug/ml 35 ug/ml jv_paiva@yahoo.com.br

Glicosídios Cardíacos – Efeitos Colaterais 1- Com já vimos, essas drogas possuem baixo IT 2- Sinais como náuseas e vômitos indicam super dosagens, exigindo ajustes para evitar outros problemas. 3- Visão turva 4- Arritmias Extra-sístoles Bloqueio AV parcial ou completo com parada cardíaca Obs: O paciente deve ser orientado para procurar o médico, quando sentir náuseas ou vômitos ... jv_paiva@yahoo.com.br

Digoxina Comprimidos de 0,25 mg

Vasodilatadores na Insuficiência Cardíaca Porque são indicados ? Trabalho VE Consumo de O2 Considerando que há resposta simpática “compensadora”, um aumento da RP se instala Vasoconstrição (NA Recep. a1 ) Coração com insuficiência tem menor força de ejeção de sangue pelo VE Aumento do Trabalho Cardíaco ( VE ) Diminuindo a RP o Trabalho do VE

a1 (alfa 1 – parede arterial) Carvedilol na Insuficiência Cardíaca É um simpatolítico Um Beta Bloqueador com propriedade de antagonista adrenérgico nos receptores: b1 (Beta 1 Cardíaco) a1 (alfa 1 – parede arterial) Ações: 1- Bloqueio alfa 1 arterial reduz a RP, diminuindo o trabalho cardíaco (VE) 2- Bloqueio Beta 1 (Coração) reduz a frequência e o trabalho cardíaco

Redução do % da mortalidade em pacientes com ICC utilizando Carvedilol X Placebo % mortalidade Tempo (meses)

Hiperlipidemia (Dislipidemias)

Principais Drogas utilizadas nas Dislipidemias 1- Fibratos Etofibrato (Tricerol) Bezafibrato (Cedur) Fenofibrato (Lipidil) 2- Inibidores da HGHG – CoA Redutase Também denominados de “Vastatinas” * Atorvastatina (Citalor, Lipitor ...) Fluvastatina (Lescol) Sinvastatina (Zocor) Pravastatina (Pravacol) 3- Outras drogas Probucol, Colestiramina ... * Rang & Dale - “Estatinas”

do VLDL – Triglicerídios Fibratos - Drogas derivadas do Ácido Fíbrico Características Farmacológicas dos Fibratos São drogas que aumentam a atividade da Lipase Lipoprotéica, enzima que promove o catabolismo das lipoproteínas ricas em Triglicerídios ( principalmente a fração VLDL- Trig ) Estudos recentes revelaram que os Fibratos também reduzem a biossíntesse do VLDL pelo fígado Bezafibrato Proteína Ativadora do Rec. Peroxissomo Alfa PARPa estimula Síntese da Lipase Lipoproteíca AUMENTA CATABOLISMO do VLDL – Triglicerídios AUMENTA

Aspectos Farmacocinéticos Importantes Bezafibrato (Cedur) Aspectos Farmacocinéticos Importantes Administração: Oral (drágeas) Biodisponibilidade: 90 % Ligação proteíca: cerca de 95 % (albumina) T 1/ 2 – Meia Vida: duas horas Biotransformação: Fígado – Formação de Glicuronídios – 50 % Outros 50 % não sofrem Biotransformação Eliminação: Renal – Tanto na forma biotransformada, como a parte “in natura” Pacientes com Insuf. Renal a excreção é menor *

Fibratos - Contra-Indicações e Efeitos Colaterais Contra-Indicado em: Insuficiência hepática (a maioria é biotransformado no fígado) Insuficiência Renal Gravidez (3 primeiros meses de gestação) Efeitos colaterais mais comuns: Digestão lenta Reações alérgicas (erupções cutâneas) Dores musculares Interações: Fibratos + Anticoagulantes Cumarínicos (hemorragias) Fibratos + Vastatinas (miopatias graves)

“Vastatinas” - Nome Genérico das Drogas Inibidoras da enzima 3 Hidroxi - 3 MetigGlutaril - CoA Origem e desenvolvimento dessas drogas 1976, Endo e colaboradores isolam um metabólito produzido por um fungo, o Penicillium citrinum Descobrem a Mevastatina – Primeiro fármaco do grupo 1980, Alberts continuando os trabalhos de Endo, consegue obter a Lovastatina Na decada de 90, pesquisas com essas drogas mostraram que tais fármacos poderiam ser importantíssimos no controle das hiperlipidemias, trazendo uma nova perspectiva para o tratamento da aterosclerose e suas complicações cardiovasculares Assim, foram desenvolvidas: Fluvastatina, Cerivastatina, Atorvastatina, Pravastatina e a Sinvastatina

Hidroximetil Glutaril “Vastatinas” - Mecanismo de Ação Para compreender a ação das “Vastatinas” vamos recordar primeiro, a cascata de reações envolvidas na síntese do colesterol endógeno X “Vastatinas” Bloqueia a ação da enzima 2 Acetil – CoA Aceto Acetil – CoA Hidroximetil Glutaril Mevalonato Esqualeno COLESTEROL Lanosterol Enzima HMG CoA Redutase A síntese do colesterol endógeno fica inibida

Bloqueio competitivo da Enzima HMG CoA Redutase Outros efeitos importantes das “Vastatinas” Além de reduzir a síntese do colesterol endógeno, esses fármacos aumentam a depuração ou eliminação do LDL – Vejamos como isso acontece: Ativa os “receptores“ para o LDL em células Periféricas (tecidos) LDL C A T B O L I S M Bloqueio competitivo da Enzima HMG CoA Redutase pelas Vastatinas Colesterol Endógeno LDL livre Sem colesterol para se combinar Importância: Sem LDL circulante o colesterol exógeno fica sem transportador O risco de formação de ateroma fica reduzido Na dislipidemia familiar existe falta do determinante genético para a ativação dos receptores – Dificuldade no controle da doença

Indicações clínicas das “Vastatinas” Reduzem a morbidade e a mortalidade em pacientes suscetíveis a hipercolesterolemia familiar na forma heterozigota Na forma homozigota é ineficaz A única droga com alguma atividade (?) na forma homozigota é a Atorvastatina (Lipitor). As demais não apresentam resultados satisfatórios. É indicado em pacientes com elevados níveis da fração LDL – Colesterol e com riscos de cardiomiopatias decorrentes da aterosclerose. Em pacientes com hepatopatias as “Vastatinas” devem ser utilizadas com cautela - São contra-indicadas na gravidez

Efeitos colaterais das “Vastatinas” Via de regra são drogas bem toleradas, mas alguns cuidados deverão ser tomados durante o uso desses fármacos: 1- Poderão ocorrer distúrbios gastro-intestinais e insônia 2- Mioglobinúria e dores musculares poderão aparecer, sobretudo quando são associadas aos Fibratos e a Eritromicina Casos graves e fatais de rabdomiólise já foram descritas com a Cerivastatina (Lipobay) – Droga com registro suspensopelo FDA ... 3- O tratamento com Inibidores da HMG CoA deve ser suspenso em pacientes que serão submetidos a cirurgias de grande porte. Em casos de traumatismos extensos, a mesma conduta deve ser observada ...

Outras Drogas Utilizadas nas Dislipidemias Colestiramina e Colestipol São resinas catiônicas formadas por polímeros que se ligam aos ácidos e sais biliares São administradas por via oral mas não são absorvidas pelo TGI. São drogas insolúveis. Agem no trato intestinal (duodeno) Pode ser uma opção para tratar a hipercolesterolemia primária, ou seja, aquela que possui um determinante genético e o paciente não responde as “Vastatinas”

Probucol ( Lesterol ) Probucol Probucol Outra droga para o tratamento das Dislipidemias Probucol Reduz a fração LDL-Colestrol em torno de 10 % Não altera os níveis de produção do Colesterol endógeno LDL-Colesterol ateroma P Probucol se liga ao LDL-Colesterol na corrente sanguínea P LDL excreção P LDL-Colesterol catabolismo A ação do Probucol é lenta – Efeito Máximo – 30 dias

Antiagregantes plaquetários Trombolíticos (Fibrinolíticos) Anticoagulantes Antiagregantes plaquetários Trombolíticos (Fibrinolíticos) Farmacologia 3ª série - Medicina J V Paiva

Conceitos iniciais importantes sobre Trombose Condição patológica e indesejada do fenômeno da coagulação do sangue Trombose venosa: O trombo venoso possui grande quantidade de fibrina e poucos elementos plaquetários É uma condição patológica quase sempre associada a estase Sanguínea Trombose arterial: O trombo arterial possui grande quantidade de elementos plaquetários Condição patológica ou anomalia da coagulação relacionada com a aterosclerose

Existem dois anticoagulantes importantes Warfarin Principal anticoagulante de uso oral Heparina O mais importante anticoagulante injetável USO CLÍNICO DOS ANTICOAGULANTES Trombose venosa e embolia pulmonar Estase venosa – paciente em longo período no leito Insuficiência cardíaca avançada Infarto do miocárdio Procedimentos cirúrgicos – Derivações arteriais e angioplastias

O produto esta disponível na forma de comprimidos WARFARIN OU “VARFARINA” (MAREVAN) o OH CH - R O produto esta disponível na forma de comprimidos de Warfarin Sódico de boa absorção oral jv_paiva@yahoo.com.br

X Fibrinogênio FIBRINA ( coágulo ) WARFARIN – mecanismo de ação Vitamina K Tromboplastina Estímulos Ativação Plaquetaria Lesão tecidual O anatagonismo da Vit. K compromete a cascata da COAGULAÇÃO Protrombina Trombina (IIa) [Ca]++ Fibrinogênio FIBRINA ( coágulo ) jv_paiva@yahoo.com.br

WARFARIN - Anticoagulante de uso oral Resumindo suas ações, temos: - É um antagonista da Vitamina K A Vitamina K é importante para ativação dos fatores da coagulação: Iia, VII e X Assim, os fatores citados ficam com atividade menor (incompleta) O Warfarin exerce seu efeito anticoagulante somente in vivo Não age in vitro jv_paiva@yahoo.com.br

HEPARINA - Anticoagulante Injetável Heparina é uma glicosaminogligana sulfatada Como curiosidade, vale dizer que essa substância foi descoberta por um estudante de medicina da John Hopkins University em 1916 jv_paiva@yahoo.com.br

X HEPARINA - Mecanismo de ação Vitamina K Tromboplastina Protrombina Trombina (fat. IIa) Fibrinogênio FIBRINA Heparina Favorece a ação Antitrombina AT III X Não ocorre ativação dp Fibrinogênio Não há Coagulação AT III IIa HEPARINA AT III IIa HEPARINA Neutraliza a Trombina IIa jv_paiva@yahoo.com.br

HEPARINA - Indicações e principais usos Anticoagulante de efeito rápido Auxilia a manutenção da circulação extra corpórea durante a cirurgia cardíaca e hemodiálise renal Tratamento da trombose venosa e embolia pulmonar Profilaxia da trombose cerebral (AVC) Na coagulação intra-vascular em pacientes com leucemia promielocítica aguda Contra-indicações Trombocitopenia Aneurisma cerebral ou aórtico Pacientes com riscos de AVC hemorrágico Hemofilia Gravidez

ANTI-AGREGANTES PLAQUETÁRIOS TAMBÉM DENOMINADOS DE ATI-TROMBÓTICOS Aspirina AAS Dipiridamol Persantin Clopidocrel Plavix Ticlopidina Ticlid São fármacos que previnem a formação de trombos jv_paiva@yahoo.com.br

MECANISMO DE AÇÃO DA ASPIRINA COMO ANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIO Ácido Aracdônico Ciclo Oxigenase PGH Prostaciclina Sintetase PGI2 PGE2 PGF2a Tromboxano TXA2 ASPIRINA X Fator de Agregação Plaquetária importante jv_paiva@yahoo.com.br

Liberação de Tromboplastina ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA E TROMBOSE A PARTIR DA LESÃO PRIMÁRIA ATEROSCLERÓTICA Placa aterosclerose agregação adesão plaquetas Agregação + Adesão Plaquetária Ativação Plaquetária Liberação de Tromboplastina TROMBO Anti Agregantes jv_paiva@yahoo.com.br

Drogas Fibrinolíticas ou Trombolíticas São fármacos que apresentam a propriedade de dissolver coágulos ou trombos. Possuem ação enzimática (proteolítica) sobre a fibrina já formada, dissolvendo-a. Assim, essas drogas são indicadas para “limpar” a luz vascular desobstruindo os vasos com trombos Principais drogas: Estreptoquinase Streptase Alteplase Actilyse jv_paiva@yahoo.com.br

Estreptoquinase É uma enzima com PM 47 000 daltons É um produto do catabolismo microbiano Streptococcus beta hemolitico do grupo C Mecanismo de ação Fibrinolítico endotélio trombo ESTREPTOQUINASE ativa Plasmina “fibrolisina” Lise do trombo plasminogênio jv_paiva@yahoo.com.br

Anti-Estreptoquinase Administração intravenosa Circulação T ½ depende da formação de anticorpos É uma enzima (proteína) É eliminada na forma de catabólitos nitrogenados Anticorpos Anti-Estreptoquinase Lembrar que essas drogas ativam o Plasminogênio, que por sua vez formará a Plasmina ou Fibrolisina e que finalmente irá dissolverá o trombo Se o paciente apresentar (é raro) hipersensibilidade a Estreptoquinase, usar o Alteplase, outro ativador do Plasminogênio menos “imunogênico”

FIM Dúvidas ? jv_paiva@yahoo.com.br