Melina Swain Brawerman SECRETARIA DE ESTADO DE SAUDE DO DISTRITO FEDERAL HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL UNIDADE DE PEDIATRIA DOENÇA FALCIFORME Melina Swain Brawerman www.paulomargotto.com.br 4/9/2009 Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

INTRODUÇÃO Hemoglobinopatia caracterizada pela substituição do aminoácido glutâmico pela valina na sexta posição da cadeia β do DNA do gene da hemoglobina [GTG  GAG] Doença hereditária mais prevalente no Brasil Autossômica recessivo ( HbSS) Estado heterozigoto → traço falciforme (HbAS) Outras anormalidades da hemoglobina podem se associar com o gene S HbSβ – talassemia HbSC HbSD HbSE Ao conjunto dessas alterações, homozigose ou associações denomina-se doença falciforme

FISIOPATOGENIA A substituição do ácido glutâmico pela valina modifica a solubilidade da molécula de hemoglobina, quando esta se encontra na forma reduzida polimerização da molécula na carência de oxigênio→conferindo forma de foice ao glóbulo vermelho Aumento da adesividade ao endotélio. Eritrócitos deformados evoluem mal na circulação capilar Obstruindo fluxo sanguíneo ( vasoclusão) Destruídos prematuramente ( hemólise)

Quadro clínico variável Homozigose ( HbSS) Associações com outras hemoglobinopatias Concentração da Hb Fetal Nível de HbF inversamente associado com a gravidade da doença

5 diferentes haplótipos associados ao gene HbS Recebem o nome da região onde foram descritos pela 1º vez Benin Senegal Bantu (ou república centro africana)→ parece ter pior evolução clínica Camarões Árabe-indiano No Brasil Maior prevalência do haplótipo Bantu, seguido pelos haplótipos Benin e Senegal

Manifestações clinicas devem-se a dois fenômenos principais Oclusão vascular pelos glóbulos vermelhos seguida de infarto nos diversos tecidos e órgãos Hemólise crônica e seus mecanismos compensadores Esses eventos associados tendem a lesar progressivamente os diversos tecidos e órgãos Pulmões Coração Ossos Rins Fígado Retina Pele SNC Alterações no crescimento e atraso puberal Destruição progressiva do baço→ auto- esplenectomia e suscetibilidade aumentada para infecções graves

Manifestações Desenvolve paralelamente ao declínio pós-natal da HbF Evidente em torno do 6º mês de vida, juntamente com as primeiras manifestações clínicas Frequentemente com edema e dor no dorso das mãos e pés (Vasooclusão) Ocasionado por infarto e necrose dos ossos metacarpianos e metatarsianos → síndrome mão-pé Evolução da doença caracterizada por crises precipitadas por inúmeros fatores Febre Infecção Exercícios físicos Desidratação Exposição ao frio Tensão emocional Crises podem ser Vasoclusiva Anêmicas (aplásticas, sequestro, hiper-hemolítica)

Vasoclusiva Mais frequente Pode atingir qualquer órgão e tecido Episódios dolorosos de intensidade variável Dependem do grau de lesão isquêmica e do órgão ou tecido afetado Lesão tissular isquêmica secundária à obstrução dos vasos sanguíneos pela células falcizadas Dor persiste mesmo após o processo de falcização ter cessado Em média 3 a 6 dias Dores podem ocorrer Extremidades Abdome Tórax Manifestações musculoesqueléticas

Sistema nervoso central 17% dos portadores de doença falciforme 5% dos portadores de HbSC Idade média < 7 anos de idade Mortalidade: 15% Manifestações neurológicas Geralmente focal Hemiparesia Hemianestesia Deficiência no campo visual Afasia Paralisia de nervo craniano Sinais generalizados podem ocorrer Convulsão Coma Recorrência de novos infartos 70% em até 5 anos do primeiro evento

Síndrome torácica aguda Isoladamente, principal causa de mortalidade após 2 anos de idade Principal causa de morbidade e mortalidade na doença falciforme em qualquer idade Clinicamente Febre Tosse Dispnéia Dor pleural Infiltrados pulmonares Declínio do nível basal da hemoglobina Embolia gordurosa secundária ao infarto da MO, tem evolução progressiva e grave

Priapismo Crise aplástica Sequestro esplênico Manifestação vasoclusiva (congestão dos corpos cavernosos e/ou esponjosos do pênis por hemácias falciformes) Ereção dolorosa e persistente do pênis, pode ser agudo ou crônico Em qualquer idade Grande maioria auto-limitada Com resolução espontânea inferior a 24 horas Casos persistentes podem resultar em impotência Crise aplástica Precedida em 1 a 3 semanas por infecção viral Parvovírus B19 Aplasia transitória do setor eritrocitário Apresenta sintomas de anemia aguda sem aumento esplênico Reticulocitopenia e ausência de icterícia Sequestro esplênico Aumento abrupto do baço Queda acentuada dos níveis de hemoglobina Pode ocorrer choque hipovolêmico e óbito

Quadro hiper-hemolítico Pouco frequente Hemólise intensa Anemia acentuada Icterícia Alterações na imunidade Mais suscetíveis às infecções por Streptococcus pneumoniae Haemophillus influenzae tipo b Neisseria meningitidis Salmonella sp

DIAGNÓSTICO História clínica Crises dolorosas de repetição Infecções Anemia Icterícia Esfregaço periférico Células em forma de foice Eritroblastos Algumas vezes células em alvo Teste de falcização é positivo

DIAGNÓSTICO Diagnóstico laboratorial Detecção da HbS e de suas associações com outras frações Técnica da eletroforese de hemoglobina Em acetado de celulose com pH alcalino Em ágar com pH ácido Separação dos tipos de Hb de acordo com as diferentes taxas de migração das moléculas de hemoglobinas eletronicamente carregadas, quando submetidas a um campo elétrico.

DIAGNÓSTICO Diagnóstico pré- natal Intra-útero: através da análise do DNA de alguma célula nucleada disponível (células das vilosidades coriônicas) detectando genótipo da doença da célula falciforme na 12º a 14º semana de gestação Screening neonatal Eletroforese de hemoglobina em sangue de cordão

Anemia normocrômica e normocítica com reticulocitose ( 5-20%) LABORATORIAL: Hemograma Anemia normocrômica e normocítica com reticulocitose ( 5-20%) Hb em pacientes estáveis varia entre 5- 10 g/dl → conhecer o nível basal de cada paciente nos periodos intercrise Valores reduzidos de volume corpuscular médio (VCM) → atenção para associação com alfa-talassemia ou S/β-talassemia ; descartando sempre a possibilidade de concomitância com anemia ferropriva Concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) é normal Leucocitose Achado frequente → podendo apresentar desvio para esquerda mesmo paciente fora de crise Plaquetose Contagem de plaquetas em geral elevada, pode atingir níveis de até 1.000.000/mm³. Plaquetose e leucocitose → decorrente da hiperplasia da medula óssea, hipofunção esplênica. Plaquetopenia presente nos quadros de sequestro esplênico ou hepático.

Morfologia do sangue periférico Presença de hemácias “em foice” → achado clássico na doença falciforme após 1º ano de vida, antes ausentes pelo elevado nível de hemoglobina fetal Hemácias em alvo nas S/β-talassemia e hemoglobinopatias SC Corpúsculos de Howell-Jolly refletem hipofunção esplênica Eritroblastos circulantes ( 5-10%) Hemácias fragmentadas, policromasia e esferócitos

Teste de solubilidade Teste de fácil e rápida realização, indicado como teste de triagem ou confirmatório para a presença de Hb S. Deve ser realizado em situações em que a presença de Hb S é a única informação necessária, principalmente em caráter emergencial (“teste da mancha”) Baseado na insolubilidade da Hb S em um tampão fosfato concentrado, devendo realizar controles positivos e negativos. As hemoglobinas S,C Harlem, C Ziguichor e S Travis apresentam resultados positivos. Hemoglobinas A, D, E, F, G Philadelphia, I, J e O Arab, negativos

Dosagem da hemoglobina A2 Principais métodos são eluição ou cromatografia em microcoluna; outros testes incluem estudo imuno-histoquímico ou cromatografia liquída de alta pressão. Menor componente da Hb adulta normal Traços presentes ao nascer, alcançando níveis normais aos 6 meses Valores até 3,5% são considerados normais

Dosagem de hemoglobina Fetal Presente ao nascimento em níveis de 65 a 90%, atingindo < 2% dos 6 aos 12 meses, em adultos menos de 2%. Fatores genéticos ou estresse hematopoiético são responsáveis pela manutenção de níveis elevados desta hemoglobina. Portadores de Hb S podem apresentar HbF de até 20% Quantificação desta Hb é importante para diferenciar as hemoglobinopatias e avaliar as condições como medula óssea estressada e efeitos farmacológicos de drogas na produção da Hb F Varios métodos para quantificar Hb Fetal, como desnaturação alcalina, eletroforese, focalização isoelétrica seguida por densitometria, e, HPLC.

Diagnóstico Molecular Alteração molecular presente na doença falciforme pode ser identificada pela reação em cadeia da polimerase (PCR), e sequenciamento do DNA

Características clínicas e laboratoriais das principais síndromes Falciformes Hb (g/dl) variação Reticulócitos % Média (variação) Grau de hemólise/ Vasoclusão Eletroforese de hemoglobina HbAS 13,0 (12,0- 16,0) Normal 0/0 HbS 35-40% HbF < 2% HbA1 50- 60% HbA2 < 3,5% HbSS 7,5 (5,5-9,5) 11,0 (5-30) ++++/++++ HbS 80- 90% HbF 2-20% HbA1 ausente HbSβ+ tal (8,0-13,0) 3,0 (1-6) + / + a ++ HbS 65-90% HbA1 5-30% HbF 2-10% HbA2 3,5 -6,0% HbSβ o tal 8,0 (7,0-10,0) (3-18) +++ / +++ HbS 80-92% HbF 2-15% HbA2 3,5 -7,0% HbSC (9,0-14,0) + / ++ HbS 45-50% HbC 45-50% HbF 1-5%

TRATAMENTO Tratamento das crises falcêmicas Acompanhamento da doença crônica Acompanhamento ambulatorial Orientação do paciente e familiares sobre a doença Penicilina profilática Vacinas (esquema básico e especial pneumo7 /peneumo23 ActHIB) Ácido fólico, via oral, 1 – 5mg/dia (não temos feito de rotina, nas fases de crescimento rápido como adolescência, pós episódios infecciosos, em desnutridos) Avaliação periódica dos diversos órgãos e sistemas Alterações cardíacas, renais, pulmonares, presença de cálculos biliares, lesões retinianas

CRISE VASOCLUSIVA DOLOROSA Complicação mais frequente Tratamento consiste Corrigir fatores desencadeantes Desidratação Infecção Hipóxia Repouso Hidratação Alívio da dor

CRISE VASOCLUSIVA DOLOROSA Hidratação Dor leve Terapia de reidratação oral quando há colaboração Dor moderada à grave Via endovenosa Cuidado com sobrecarga de fluidos Portador de doença falciforme tem água corporal aumentada e principalmente nos que possuem algum grau de cardiopatia, pois podem desencadear edema agudo de pulmão

ANALGESIA Dor leve Acetaminofeno (paracetamol) ou dipirona Dor moderada Codeína: 0,5 - 0,75mg/kg/dose, 4/4 h Tramadol: 1 - 1,5 mg/Kg/dose, 8/8h Dor severa Morfina ( até pode ser contínua) 0,1mg/kg/dose, 4/4h ou 3/3h (dose máxima 10 mg/dia) Quando houver melhora da dor, reduzir a dose e manter intervalo , (em geral espaçamos os intervalos max 4/4 hs)

ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC) Redução dos níveis de HB S Ajuda a prevenir progressão do AVC Nesta fase aguda níveis de Hb devem ser menores que 10g/dl Caso não seja possível a realização da transfusão simples de glóbulos vermelhos Paciente já apresenta nível de Hb basal próximo a 10g/dl Recomenda –se exsanguinitransfusão parcial ou eritrocitoaferese para reduzir nível de HbS (< 30%) Após regressão do episódio agudo Terapia de transfusão regular crônica Finalidade de manter nível de HbS < 30%

PRIAPRISMO Hidratação e analgesia Transfusão Indicada quando medidas de crise vasoclusiva não reverterem o processo Não deixar Hb final > 10g/dl Resolução na maioria dos casos em 24 h Se não apresentar melhora →punção aspiração do corpo cavernoso Intervenção cirúrgica Sem resposta as medicações e transfusão Evitar impotência

Causa frequente de óbito no adulto Avaliação Rx tórax SÍNDROME TORÁCICA AGUDA (STA) Exige hospitalização Causa frequente de óbito no adulto Avaliação Rx tórax Hemograma / hemocultura Gasometria (saturação O2 < 96%, PaO2< 75 mmHg ou decréscimo de 25% do valor basal) Cintilografia pulmonar V/Q Diagnóstico é clinico.

Tratamento Monitorização Hidratação (evitar hiperhidratação) Analgesia Manutenção apropriada da oxigenação ( manter O2> 95% e/ou PaO2≥75mg) Antibioticoterapia de amplo espectro para cobrir Pneumococo Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Mycoplasma pneumoniae (se clinica) Transfusão sanguínea, se necessário

CRISE APLÁSTICA Mantido sob vigilância hematológica até retorno da reticulocitose Em geral autolimitados Transfusão→ se descompensação cardíaca ou queda 2 g do basal Transfusão normal 10ml/Kg

SEQUESTRO ESPLÊNICO Pronta intervensão → risco de choque hipovolêmico Transfusão de hemácias pequenas aliquotas e monitorizar o baço Avaliação das funções vitais e tamanho do baço Suspeita de repetir o quadro→ possibilidade de esplenectomia nas crianças maiores de 2 anos, < 2 anos: transfusão crônica para manter HbS < 30%

FEBRE SEM FOCO Maior suscetibilidade às infecções Principalmente pelo streptococcus pneumoniae e haemophylus influenzae Risco elevado de sepse Exame físico cuidadoso Sinais de sepse Meningite, desconforto respiratório, dor óssea localizada, esplenomegalia

Exames laboratoriais Hemograma com reticulócitos / hemocultura Rx torax EAS e urocultura Punção lombar→ se sinais de meningite 72 hs afebril, culturas estéreis, sem sepse e nível seguro de Hb→alta com antibiótico oral

TERAPIA TRANSFUSIONAL Risco de infecções adquiridas Sobrecarga de ferro Aloimunização Indicação como tratamento Exacerbação da anemia Anemia aplástica Sequestro esplênico ou hepático Crises vasoclusivas severas Crises dolorosas refratárias AVC Síndrome torácica aguda progressiva Insuficiência cardíaca congestiva Priapismo não responsivo Procedimentos de alto risco Cirurgia com anestesia geral Programa de transfusão crônica Sequestro esplênico, antes dos 2 anos de idade

TRATAMENTO HEMOTERÁPICO Transfusão simples – intervalos regulares de 2 a 4 semanas. Eletroferese quantitativa periódica, objetivo de manter níveis de HbS < 30% por longo período. Considerações gerais Estudos “in vitro”: HbS > 30% - aumento abrupto resistência relativa ao fluxo. Interação viscosidade x hematócrito x níveis HbS. Em condições crônicas o nível de Hb = 5g/dl é bem tolerado. A maioria apresenta anemia crônica estável com: Hb entre 6,5 – 9 g/dl Hto entre 20-30% Retic. 10-25%

TERAPIA COM AGENTES ANTIFALCIZANTES Hidroxiuréia Promove aumento da HbF ( 4 – 15%) Indicação: 3 ou mais admissões hospitalares por crises vaso oclusivas nos últimos 12 meses 1 ou mais episódios de síndrome aguda nos últimos 24 meses Pacientes com disfunções orgânicas graves Dose inicial preconizada 20mg/kg/dia, 1x ao dia Dose deve ser aumentada progressivamente a cada 3 a 4 meses, na ausência de sinais de supressão medular Sinais de supressão medular Contagem de neutrófilos < 2000 Hemoglobina < 4,5g/dl Plaquetas < 80000

OBRIGADA!