FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA RESIDÊNCIA MÉDICA EM ANESTESIOLOGIA 2015 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA PARTE I Prof. Dra. Maria Cristina S. de Almeida Doutora pela Universidade Johannes Gutenberg/Alemanha

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA droga movimento droga potência COMO A CONCENTRAÇÃO DA DROGA MUDA NOS DIFERENTES LOCAIS DO ORGANISMO COMO A DROGA EXERCE SEU EFEITO QUAL A SUA AÇÃO SOBRE A CÉLULA QUAL A SUA POTÊNCIA?

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A  Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA droga movimento entrada excreção

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [Concentração da droga no plasma]= massa(dose) volume(plasma) C % [plasma] =massa volume

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [plasma] = massa(dose) volume(plasma) C %

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [plasma] = massa(dose) volume(plasma) A CONCENTRAÇÃO da droga no plasma é MUITO IMPORTANTE porque REFLETE A CONCENTRAÇÃO DA DROGA NA CÉLULA “ALVO”.

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [plasma] = massa(dose) volume(plasma) C %

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [plasma] = massa(dose) volume(plasma) C %

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) A ABSORÇÃO DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO [plasma] = massa(dose) volume(plasma) C %

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) A ABSORÇÃO DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO [plasma] = massa(dose) volume(plasma) DISTRIBUIÇÃO C % Vd

CONCENTRAÇÃO DA DROGA NO PLASMA ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A  Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo

FARMACOCINÉTICA COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica (plasma). BIODISPONIBILIDADE

massa(dose) = [plasma] x Vd [plasma]= massa(dose) volume massa(dose) = [plasma] x Vd Vd = massa(dose) [plasma]

[plasma]= massa(dose) volume(plasma) CASO 1: Administro 10mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem? [plasma]= massa(dose) volume(plasma) Onde: Massa(dose)= unidade (mg) Sangue total= 5L Volume(plasma) = litro (ml.cc) Plasma (sangue-células)= 2,5 L

[plasma]: massa(dose) volume(plasma) CASO 1: Administro 10mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem? [plasma]: massa(dose) volume(plasma) [plasma] = 10 mg 2,5 L [plasma] = 4 mg/L Onde: Massa(dose)= unidade (mg) Sangue total= 5L Volume(plasma) = litro (ml.cc) Plasma (sangue-células)= 2,5 L

Administro 10mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. CASO 1: Administro 10mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem? C% plasmática 4mg/L [plasma]= 10mg 2,5 L AUC IV=(4mg/L)(4hs)= 16 t 0 t 1 t 10 Tempo(hs) t 5 t 0 Plasma=2,5L Extra-vascular =0

Boca - estômago – intestino - fígado - circulação sistêmcia 10mg CASO 2: Administro 10mg VO de droga B / 1 compartimento*(plasma) / sem eliminação. Boca - estômago – intestino - fígado - circulação sistêmcia 10mg 5mg [plasma]=5mg = 2mg/L 2,5L 4mg/L 2mg/L AUCVO=(2mg/L)(4hs)= 8 4 Tempo(hs)

BIODISPONIBILIDADE = FRAÇÃO DA DROGA QUE CHEGA NA CORRENTE SANGUÍNEA C% plasmática 4mg/L 2mg/L 4 Tempo(hs) BIODISPONIBILIDADE= AUCPO AUCIV

massa(dose) = [plasma] x Vd [plasma]= massa(dose) volume massa(dose) = [plasma] x Vd Vd = massa(dose) [plasma]

EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina IV para tratamento de pneumonia. Sabe-se que a concentração plasmática mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20mg/L. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. QUAL DEVE SER A DOSE IV ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?

[plasma]: massa(mg) volume(L) EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina IV para tratamento de pneumonia. Sabe-se que a concentração plasmática mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20mg/L. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. QUAL DEVE SER A DOSE VO ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE? [plasma]: massa(mg) volume(L) Dose = [plasma].Vd Dose = 20mg/L X 40 L Dose = 800 mg

EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina VO para tratamento de penumonia. Sabe-se que a concentração mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20g/L.. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. A biodisponibilidade é de 25%. QUAL DEVE SER A DOSE VO QUE DEVE SER ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?

= [plasma]: massa(mg) Massa* (dose)= [plasma].Vd volume(L) EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina VO para tratamento de penumonia. Sabe-se que a concentração mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20g/L.. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. A biodisponibilidade é de 25%. QUAL DEVE SER A DOSE VO QUE DEVE SER ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE? [plasma]: massa(mg) volume(L) Massa* (dose)= [plasma].Vd Dose X biodisponibilidade = [plasma].Vd Dose = [plasma].Vd biodisponibilidade 800 1 4 Dose = 20mg . 40L L 1 4 = Dose = 3.200mg

[plasma]= dose volume dose = [plasma] x Vd Vd = dose [plasma]

FARMACOCINÉTICA: COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra-vascular para o extra-vascular)

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA droga movimento entrada excreção

DISTRIBUIÇÃO DO THIOPENTAL SÓDICO

Vd aparente - tradução clínica: quanto de droga(dose) eu terei que administrar para obter uma determinada concentração no plasma. É um cálculo standart em pessoas normais. Usualmente não se calcula o Vd na prática clínica.

administro 10mg IV de droga C + muitos compartimentos(plasma). Caso 3: administro 10mg IV de droga C + muitos compartimentos(plasma). Qual é a concentração plasmática da droga? C% plasmática [plasma] = 10mg 2,5 L +7,5L 4mg/L 2mg/L 1mg/L t10 t 0 Tempo(hs) Vd Plasma=2,5L Extra-vascular =7,5L

Caso 4: administração de 10mg IV de droga D  depois de10 hs, a concentração no plasma foi alta ! C% plasmática 4mg/L Vd = massa (4mg) [plasma]3,5mg 2mg/L 1mg/L Vd = massa (4mg)  [plasma]3,5mg t10 t 0 Tempo(hs) Plasma=2,5L Extra-vascular =7,5L

IV EXTRA-VASCULAR Vd Vd Vd normal DROGA

Vd aparente - tradução clínica: quanto de droga(dose) eu terei que administrar para obter uma determinada concentração no plasma. > Tamanho da molécula: > Ligação com proteinas plasmáticas: > Ligação com proteinas extra-vasculares : > Droga hidrossolúvel : > Droga lipossolúvel: > Permeabilidade capilar:      

CASO CLÍNICO: (Dr. L. Flávio em 09/02/2015) Paciente MN, masculino, 45 anos, cirrose por hepatite C, alcoolismo, desnutrição. Tumor pulmonar? Cirurgia proposta: biópsia pulmonar videolaparoscópica.

Dose inicial/ duração da ação CASO CLÍNICO: (Dr. L. Flávio em 09/02/2015) Paciente MN, masculino, 45 anos, cirrose por hepatite C, alcoolismo, desnutrição. Tumor pulmonar? Cirurgia proposta: biópsia pulmonar videolaparoscópica. DROGA Dose inicial/ duração da ação ETOMIDATO Normal / aumentada FENTANIL Normal / (normal ou aument.) REMIFENTANIL Normal/normal ATRACÚRIO Aumentada/aumentada SEVOFLURANO

FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) BIODISPONIBILIDADE VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A  Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo CLEARANCE E T1/2 β

FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) FASE I METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A  Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo FASE II

CYP 3 A 4 - CYP 2 D 6 CYP450 METABOLISMO FASE I Organismo lança mão de processos para transformar a droga em composto mais hidrosolúovel (polar) para ser melhor eliminado. CYP450 São enzimas com radical “heme” (+CO em comprimento de onda de 450nm) DROGA + O- DROGA+O2+NADPH H2O CYP 3 A 4 - CYP 2 D 6 OUTRAS ENZIMAS

METABOLISMO FASE I I CONJUGAÇÃO Adição de pequenas moléculas polares ( gluconato, acetato, sulfato) à droga TRANSFERASES DROGA + O-+ substância DROGA + O- EXCREÇÃO

FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO: t½α A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) BIODISPONIBILIDADE VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO: t½α METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A  Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo GFR CLEARANCE E T1/2 β

próx. ao clearance da creatinina Clearance: volume de sangue que é depurado na unidade de tempo (Volume ml/tempo min) Cl TOTAL= Cl RENAL + Cl HEPÁTICO + Cl PULMONAR GFR* próx. ao clearance da creatinina

Volume de sangue que é depurado na unidade de tempo CLEARANCE RENAL Volume de sangue que é depurado na unidade de tempo (Volume ml/tempo min) FILTRAÇÃO : droga livre REABSORÇÃO : ocorre com drogas lipossolúveis SECREÇÃO EXCREÇÃO EXCREÇÃO RENAL = FILTRAÇÃO – REABSORÇÃO + SECREÇÃO

Velocidade de excreção urinária Velocidade em que a droga está entrando no rim GFR GFR = Volume de plasma Unidade de tempo UER= Volume de urina Unidade de tempo Velocidade de excreção urinária (UER)

Velocidade de excreção urinária Velocidade em que a droga está entrando no rim GFR GFR = Volume de plasma Unidade de tempo UER= Volume de urina Unidade de tempo Velocidade de excreção urinária (UER) GFR* = UER x [URINA] [PLASMA] GFR x [PLASMA]= UER x [URINA]

Volume de sangue que é depurado na unidade de tempo Clearance Volume de sangue que é depurado na unidade de tempo (Volume ml/tempo min) Não diz respeito à concentração da droga, e sim VOLUME DE PLASMA/min Se desejo saber da CONCENTRAÇÃO da droga, há outro conceito: VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO

Clearance: volume de sangue que é depurado na unidade de tempo (Volume ml/tempo min) VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Cl x [Concentração] VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Volume x tempo massa(dose) volume VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Volume x massa tempo volume VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= massa mg tempo min

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 ) CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM É o tempo que leva para o organismo metabolizar 50% da droga do plasma. (tempo para C0 C01/2) CLINICAMENTE DETERMINA QUAL SERÁ A PERIODICIDADE DA MINHA INJEÇÃO NÃO IMPORTA QUAL A DOSE ADMINISTRADA, 95% DELA SERÁ ELIMINADA EM 4-5 VEZES A SUA t ½β

C (t)=C0.e-kt½ t½ = 0,693. Vd t½= 0,693 Cl ke ke=Cl Vd 8mg/L C% plasmática 8mg/L Cinética de 1. ordem 4mg/L 2mg/L 1mg/L I I I I I 0 1 2 3 5 t½ = 0,693. Vd Cl t½= 0,693 ke C (t)=C0.e-kt½ ke=Cl Vd Volume de sangue depurado(L) na unidade de tempo (h) Volume em que a droga está distribuída (L)

C (t)=C0.e-kt½ t½ = 0,693. Vd t½= 0,693 Cl ke ke=Cl Vd C% plasmática Cinética de 1. ordem 8mg/L 4mg/L 2mg/L 1mg/L I I I I I 0 1 2 3 5 tempo t½ = 0,693. Vd Cl t½= 0,693 ke C (t)=C0.e-kt½ ke=Cl Vd Volume de sangue depurado(L) na unidade de tempo (h) Volume em que a droga está distribuída (L)

A inclinação da curva se correlaciona com ke Cinética de 1. ordem _ A inclinação da curva se correlaciona com ke Log C% plasmática _ _ Quanto mais inclinada, mais rápido a eliminação, e menor o t½ _ _ _ _ 8 4 2 1 0,5 0,25 0,12 I I I I I I 0 1 2 3 4 5 tempo t½= 0,693 ke

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 ) Cinética de primeira ordem É o tempo que leva para o organismo metabolizar 50% da droga do plasma. (C0=1/2) t½ = 0,693 ke t½ = 0,693. Vd Cl Constante de eliminação de c. primeira ordem ke = Vd Cl t½= INVERSAMENTE PROPORCIONÀ VELOCIDADE DE METABOLISMO

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 ) CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM É o tempo que leva para o organismo eliminar 50% da droga do plasma. (C0=1/2) t½ = 0,693. Vd Cl TEMPO (horas) [CONCENTRAÇÃO NO PLASMA] FRAÇÃO REMANESCENTE NO PLASMA % REMANESCENTE NO PLASMA % DE METABOLISMO 8 mg/L 1 100% 4mg/L ½ 50% 2 2 mg/L ¼ (½)2 25% 75% 3 1 mg/L ⅛(½)3 12,5% 4 0,50mg/l 1/16 6,2% 94% 5 0,25 mg/L 1/32 3,12% 97%

C (t)=C0.e-kt½ C (t½)=½C0.e-kt½ ½C0=C0.e-kt½ log n(½) =log n.(e-k t½) A [plasma] em qualquer ponto da curva: C (t)=C0.e-kt t½= 0,693 ke t½ = 0,693. Vd Cl C (t)=C0.e-kt½ C (t½)=½C0.e-kt½ Velocidade de eliminação (ke)= Cl Vd ½C0=C0.e-kt½ log n(½) =log n.(e-k t½) log n (C0) Ct t ke= -0,693= -ke t½ 0,693 = t½ ke

t½= 0,693 ke ke=Cl Vd t½= 0,693 Cl/Vd t½ = 0,693. Vd Cl Volume de sangue depurado(L) na unidade de tempo (h) ke=Cl Vd Volume em que a droga está distribuída (L) t½= 0,693 Cl/Vd t½ = 0,693. Vd Cl

Velocidade de eliminação (ke)= Cl Vd Veloc. de eliminação da droga Vmax First order kinetics Zero order kinetics Concentração no plasma Velocidade de eliminação (ke)= Cl Vd

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 ) CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM DROGA Vd (L/kg) CL (ml/kg/min) t½ (hora) PROPOFOL 2 - 10 20 - 30 1 – 3(4-7) ETOMIDATO 2,5 - 4,5 18 - 25 2,9 – 5,3 MIDAZOLAM 1,1 – 1,7 6,4 - 11 1,7 – 2,6 DIAZEPAM 0,7 – 1,1 0,2 – 0,5 20 - 50 FLUMAZENIL 0,6 – 0,16 5 - 10 0,7 – 1,3 CETAMINA 3,1 12 - 17 2,5 – 2,8 TIOPENTAL 1,5 - 3 3 - 4 7 - 17

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 ) CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM DROGA Vd (L/kg) CL (ml/kg/min) t½α (min) t½β FENTANIL 3 - 5 10 - 20 1 - 2 10 - 30 ALFENTANIL 2,5 - 3 4 - 9 1 - 3 4 - 17 SUFENTANIL 10 - 15 15 - 20 REMIFENTANIL 0,2 – 0,3 30 - 40 0,15 – 1,5 5 - 8 MORFINA 15 - 30 1 – 2,5

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 ) CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM DROGA Vd (ml/kg) CL (ml/kg/min) T½ (min) ATRACÚRIO 321 1,3 20 CISATRACÚRIO 144 5,2 30 ROCURÔNIO 207 2,9 70-94 VECURÔNIO 199 5,3 50-116 PANCURÔNIO 241 1,8 110-190 PIPECURÔNIO 350 3,0 44-65

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA CONTEXTO SENSITIVA Meia vida contexto-sensitivo: tempo para diminuição de 50% da concentração no plasma, após término da infusão contínua