Hepatites não-virais Dra. Lara Vianna de Barros Lemos

 Metabolização de carboidratos, lipídeos, proteínas e álcool  Estoque ferro e vitaminas  Produção e secreção da bile  Detoxicação do sangue  Produção de proteínas plasmáticas e fatores de coagulação Funções do fígado

Fígado normal – histologia Fígado Hepatócito

Fígado normal – sistema vascular “Filtro do corpo”

Fígado normal – sistema biliar Fígado

Problemas…

Doenças… Sistema vascular Ductos biliares Hepatócitos

Sinais e sintomas das hepatopatias Podem não diferenciar qual o foco primário de agressão (hepatócito? Ducto biliar?) Assintomáticas até fases avançadas de lesão Maioria das hepatopatias Diagnóstico tardio

Sinais e sintomas

icterícia Sinais e sintomas

Eritema palmar Sinais / sintomas mais tardios

Aranhas vasculares em tronco Sinais / sintomas mais tardios

Ginecomastia Sinais / sintomas mais tardios

ascite

xantelasma Aranhas vasculares em tronco ascite Eritema palmar Obesidade icterícia Hemorragia digestiva alta - Varizes de esôfago

Onde está o problema? Sistema vascular Ductos biliares Hepatócitos Sinais e sintomas: podem não diferenciar qual o foco primário de agressão (hepatócito? Ducto biliar?)

Métodos laboratoriais

Marcadores séricos das lesões hepáticas… Provas de “função” hepática ou Testes bioquímicos hepáticos Alanina aminotransferase (ALT) ou TGP Aspartato aminotransferase (AST) ou TGO Fosfatase alcalina Gama-glutamiltransferase (gama-GT) Bilirrubinas (direta e indireta) Tempo e atividade de protrombina (TAP/INR) Albumina

Lesão de hepatócitos Hepatócitos Bilirrubinas Alanina aminotransferase (ALT) ou TGP Aspartato aminotransferase (AST) ou TGO

Doenças que acometem os Hepatócitos Hepatócitos ALT AST Bilirrubinas

Vírus Medicamentos Álcool Doença hepática gordurosa não-alcoólica Hepatite auto-imune Doenças metabólicas Doença de Wilson Hemocromatose Deficiência de alfa 1 antitripsina Agressão aos Hepatócitos

Hepatopatia alcoólica Esteatose Esteato-hepatite Esteato-fibrose Cirrose

-História é fundamental  de abuso de álcool - Questionários DIAGNÓSTICO C  cut down = diminuir  Alguma vez você sentiu que deveria diminuir a quantidade de bebida? A  annoyed = aborrecer  As pessoas o aborrecem porque criticam o seu modo de beber? G  guilt = culpa  Você se sente culpado pela maneira como bebe? E  eye opening = ao despertar  Você costuma beber de manhã para diminuir o nervosismo ou a ressaca? 2 ou mais: sensibilidade 70-96% e especificidade 91-99%; CAGE

- Exame físico detalhado  sinais de hepatopatia crônica; - Exames laboratoriais: AST > ALT; GGT aumentada -Biópsia hepática nos casos duvidosos -Qual é a quantidade de álcool tóxica????? DIAGNÓSTICO Altamente variável Menor em pacientes com outras hepatopatias... Dose "tóxica" diária ~ de > 20g de álcool para mulheres >40g para homens

Cálculo do consumo diário de álcool diferentes bebidas Cerveja Média 5% 100mL = 5g Vinho Média 12-15% 100mL = 12-15g Vodka Média 30-40% 100mL = 30-40g Whisky Média 40% 100mL = 40g

- Abstinência; - Nutrição adequada; - Fases avançadas  transplante hepático (abstinência de 6 meses) - Diversos medicamentos testados  benefício? Tratamento

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Lesão de hepatócitos Doença hepática gordurosa não-alcoólica DHGNA

Doença hepática gordurosa não-alcoólica - DHGNA  Alteração metabólica  acúmulo de lipídeos nos hepatócitos;  Ausência de consumo excessivo de álcool;  Prevalência pouco definida Esteatose : até 10-15% de indivíduos não-obesos ate 70-80% obesos Esteato-hepatite: cerca de 3% dos indivíduos não-obesos cerca de 10-15% obesos Esteatose Esteato-hepatite Esteato-fibrose Cirrose

Stress oxidativo Adicional necessário para manifestar o componente necro-inflamatório Patogênese Doença hepática gordurosa não-alcoólica - DHGNA Chave para esteatose hepática Resistência insulínica

Patogênese

Resistência insulínica Resistência à ação da insulinaNormal

Doenças associadas Síndrome metabólica Componente hepático da síndrome metabólica Hipertrigliceridemia Resistência insulínica Hiperinsulinemia DHGNA

 Baixo consumo de álcool 40g/dia  20 g/dia Como fazer o dignóstico da DHGNA? Exames não invasivos Ultrassonografia (US) Tomografifia de abdomen (TC) Ressonância (RNM) Biópsia hepática presença de esteatose espectro da doença Esteatose Esteato-hepatite Esteato-fibrose Cirrose

Métodos diagnósticos

Tratamento 1- Dieta e exercício físico 2- Tratamento da resistência insulínica 3- Hipolipemiantes 4- Hepatoprotetores 5- ????

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Hepatite auto-imune acomete principalmente mulheres jovens e crianças presença de auto-anticorpos e acometimento hepático pode ocasionar graus variados de hepatopatia, inclusive cirrose hepática predisposição genética  antígenos de HLA da classe II (HLADR3 e HLADR4)

Hepatite auto-imune: quando o diagnóstico não pode ser esquecido Mulher Jovem Icterícia Sorologias virais negativas Acne

Diagnóstico Auto-anticorpos Auto-antígenos FAN histonas, centrômero,ribonucleoproteínas AML tubulina, vimentina, desmina, actina anti-LKM 1 P450 IID6 anti-SLA/LP t RNP (complexo ribonucleoproteico de transferência) p-ANCA pouco definido; neutrófilos, monócitos anti-Actina F actina anti-ASGPR glicoproteína transmembrana hepatocítica anti-LC1 formiminotransferase, ciclodeaminase Gamaglobulinas + Auto-anticorpos Não existe um exame definidor: conjunto de achados Sorologias virais negativas +

Adaptado do International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology, * Vezes acima do limite superior do normal (LSN) * Score de pontos para o diagnóstico de HAI

Tratamento MonoterapiaTerapia Combinada Prednisona Azatioprina Doença auto-imuneImunossupressão

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Hemocromatose Absorção excessiva ( desenfreada) de ferro pelo TGI Acúmulo de ferro no fígado, pâncreas e coração Excesso de ferro : lesão hepatócitos + diabetes + insuficiência cardíaca é a mais comum doença genética, hereditária, na população caucasiana gene HFE  regula a absorção de ferro  mutações nesse gene são responsáveis pela hemocromatose hereditária: C282Y e H63D

diagnóstico Pesquisa da mutação do gen HFE (C282Y e H63D) Transferrina Ferritina: reserva de ferroTransferrina: transporte ferro da corrente sanguínea Ferritina Saturação de transferrina Suspeita Confirmação

Tratamento Quelantes do ferro: desferoxamina... Flebotomia Expoliar o excesso de ferro

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Doença de Wilson Distúrbio do metabolismo do cobre  da excreção biliar e da incorporação na proteína de transporte no sangue (ceruloplasmina) Acúmulo de cobre no hepatócito e posteriormente em diversos órgãos, particularmente no cérebro, córnea e rins; Herança autossômica recessiva  cromossomo 13 Sinais e sintomas: habitualmente no final da infância e na adolescência; Envolvimento hepático surge primeiro (hepatite crônica ativa, hepatite fulminante, cirrose); Extravasamento de cobre: sistema nervoso, córnea

Neurológicas  gânglios da base. Alterações predominantemente motoras: diversos tipos de tremor (postural ou de repouso), rigidez, bradicinesia, coréia, atetose, ataxia e instabilidade postural. A fala e a marcha freqüentemente afetadas. Manifestações oftalmológicas A mais comum: anel de Kayser-Fleisher ( membrana de Descemet) Manifestações renais Predominam as decorrentes de lesão tubular pelo cobre Doença de Wilson - manifestações clínicas

Anel de Kayser-Fleischer

Diagnóstico Não há um único teste => clínica, bioquímica, história familiar  Ceruloplasmina: níveis séricos baixos em 90% a 95% dos pacientes  Anel de Kayser-Fleischer  Cobre urinário elevado  Dosagem de cobre no tecido: padrão-ouro;  Diagnóstico genético: pouco usado na prática  Ressonância magnética: alterações localizadas com predileção para os gânglios da base nos casos com manifestações neurológicas.

Tratamento  Redução da oferta de cobre dos alimentos (restrições dietéticas) alimentos ricos em cobre chocolate, nozes, castanhas, cogumelos, cacau, frutos do mar  Redução da absorção do cobre: acetato ou sulfato de zinco  Aumentar a excreção de cobre (principal forma de tratamento) Agentes quelantes D-penicilamina. Trientine (trietilenotetramina) outros  Transplante Hepático: quando não há resposta ao tratamento.

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Deficiência alfa1antitripsina (α 1 AT) α 1 AT  produzida hepatócito Função: inibir elastase pulmonar, impedindo destruição alveolar Deficiência de α 1 AT  defeito na excreção hepática Falta no pulmão  destruição alveolar Acúmulo hepático  lesão hepatócitos

Diagnóstico 1- Dosagem da α 1 AT no sangue 2- Fenotipagem da alfa-1 antitripsina  qual a mutação presente

Biópsia hepática Corpúsculos PAS (+)

Biópsia pulmonar Normal Enfisema por deficiência de α 1 AT

Tratamento 1- Suplementação de α 1 AT - via parenteral (α 1 AT humana purificada por via endovenosa uma vez por semana) ou, experimentalmente, por via nasal; - utilizada para o tratamento dos sintomas pulmonares, - não reduz a produção da molécula mutante pelo fígado nem a conseqüente destruição dos hepatócitos. 2- Terapia gênica  campo promissor - introdução de genes normais para a produção de A1AT, 3- Transplante hepático

Hepatotoxicidade medicamentosa Diversos padrões de lesão (colestase e hepatite) AINEs!

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Diagnóstico Precoce Doenças do Fígado

Cirrose hepática

xantelasma

Transplante Hepático