DEMÊNCIAS DOENÇA DE ALZHEIMER UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ SETOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA MÉDICA LABORATÓRIO DE NEUROPATOLOGIA E MICROSCOPIA ELETRÔNICA Prof. Dr. Luiz Fernando Bleggi Torres CURITIBA

DOENÇA DE ALZHEIMER Introdução Principal causa de demência Principal causa de demência DEMÊNCIA DEMÊNCIA DSM-IV (APA, 1994): síndrome definida por insidioso ou subagudo déficit cognitivo, precedido por nível anterior mais elevado, resultando em prejuízo funcional e social. DSM-IV (APA, 1994): síndrome definida por insidioso ou subagudo déficit cognitivo, precedido por nível anterior mais elevado, resultando em prejuízo funcional e social.

DOENÇA DE ALZHEIMER Introdução Causas de demência Causas de demência 1. Provável AD 55,6% 2. Múltipla etiologia 12,2% 3. Provável demência vascular 8,9% 4. Etiologia desconhecida 5,6% 5. Associada à Parkinson 3,3% 6. Inclassificáveis 3,3% Bachman DL, et al. Prevalence of dementia and probable senile dementia of the Alzheimer type in the Framingham Study. Neurology 1992;42:115-9.

DOENÇA DE ALZHEIMER Epidemiologia Prevalência Prevalência 65 a 69 anos: 1% 65 a 69 anos: 1% A cada 5 anos: dobra-se o número A cada 5 anos: dobra-se o número WHO, 2005.

DOENÇA DE ALZHEIMER Epidemiologia Fatores de risco Fatores de risco 1. Idade 2. História familiar - - mães que geram crianças com Síndrome de Down - gene APOE PROTEÍNA PLASMÁTICA, COM AS FUNÇÕES: 1.Transporte de colesterol e triglicerídeos 2.Reparo do tecido nervoso ???? CODIFICADA NO CROMOSSOMO 19, POSSUI 3 ALELOS: E2, E3, E4 RISCO ATRIBUÍVEL AO ALELO E4: 45-60%

DOENÇA DE ALZHEIMER Epidemiologia Fatores de risco Fatores de risco 3. Baixo nível educacional - - principalmente, 8° série - Snowdon and col. : brain reserve 4. Injúria cerebral - necessário follow-up de pelo menos 30 anos para comprovação. - estudos em andamento - boxe e AD

DOENÇA DE ALZHEIMER Epidemiologia Fatores de risco Fatores de risco 4. Aterosclerose - - além disso: doença carotídea AVCi hipertensão primária. 5. Elevação homocisteína sérica - - possibilidades: lesão cerebrovascular pelo composto marcador deficiência Vit B12 metionina

DOENÇA DE ALZHEIMER Epidemiologia Fatores de proteção Fatores de proteção 1. AINEs - - exceto: aspirina e acetoaminoafeno - - Hipótese: diminuição da produção de β-amilóide e não, por mecanismos inflamatórios. 2. Reposição estrogênio - - sobrevivência de neurônios hipocampais colinérgicos. Conclusions: The long-term use of NSAIDs may protect against Alzheimers disease but not against vascular dementia. (N Engl J Med 2001;345: )

DOENÇA DE ALZHEIMER Epidemiologia Fatores de proteção Fatores de proteção 3. Estatinas - - Redução do colesterol X outros mecanismos ????? - - Hipótese: redução colesterol leva a menor [Aβ] peptídeos 4. Cigarro ????? - - Aumenta doença vascular X estimula receptores nicotínicos (fatores neurotróficos)

DOENÇA DE ALZHEIMER Epidemiologia Custos: Custos: EUA: 2000 U$ 60 bilhões (fonte: OMS) BRASIL: 2005 Repassado pelo MS R$ 15 bilhões (fonte: MS)

DOENÇA DE ALZHEIMER Características clínicas Apresentação: Apresentação: 1. Sintomas típicos: distúrbios da memória recente. déficit aprendizagem e retenção déficit linguagem déficit de orientação e habilidade espacial dificuldade de raciocínio e executar tarefas complexas Alterações do humor e comportamento 2. Instalação insidiosa: as vezes, desapercebida. 3. Pacientes ignoram ou minimizam os sintomas. 4. EUA: 1 a 3 anos até buscar atendimento médico.

DOENÇA DE ALZHEIMER Características clínicas Estágios clínicos: Estágios clínicos: 1. Fase pré-sintomática Apenas os indivíduos com Hx. Familiar autossômica de DA podem ser identificados. 2. Leve déficit cognitivo queixas em relação à memória evidências objetivas de prejuízo à memória recente. funções diárias e outras funções cognitivas sem alterações. evolução não ineroxável à DA

DOENÇA DE ALZHEIMER Características clínicas Estágios clínicos: Estágios clínicos: 3. Leve DA (ESTADIO I) Déficits claros na memória recente. Déficit em pelo menos 1 outro domínio cognitivo. Amplo espectro de alterações da personalidade, QUANDO PRESENTES. EEG TAC/RM PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parietal. normais

DOENÇA DE ALZHEIMER Características clínicas Estágios clínicos: Estágios clínicos: 4. Moderada DA (ESTADIO II) Dependentes para atividades simples. Distúrbios neuropsiquiátricos: alucinações, paranóia e irritabilidade Fragmentação do sono. Apraxia motora ao exame físico. EEG: lentificação do ritmo de base TAC/RM: normal/dilatação ventricular e sulcos alargados PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parietal e frontal

DOENÇA DE ALZHEIMER Características clínicas Estágios clínicos: Estágios clínicos: 5. Severa DA (ESTADIO III) Observação ininterrupta Dificuldade em escolher palavras e lembrar familiares Necessitam ajuda para se vestir, ir ao banheiro, comer RARO: convulsões e mioclonias EEG: difusamente lento TAC/RM: dilatação ventricular e sulcos alargados PET/SPECT: hipometabolismo/hipoperfusão parieto-frontal

DOENÇA DE ALZHEIMER Características clínicas PET Scan of Normal Brain PET Scan of Alzheimer's Disease Brain

DOENÇA DE ALZHEIMER Características clínicas História natural: História natural: 1. Variável, mas em média: Início dos sintomas ao diagnóstico.: 2-3 anos. Diagnóstico à institucionalização ou nursing home: 3-6 anos. Até a morte: mais 3 anos. Duração DA: 9-12 anos. 2. Fatores preditivos de progressão acentuada: parkinsonismo alucinações e ilusões

Idade Função Déficit cognivo leve Provável DA DA definitivo DOENÇA DE ALZHEIMER Características clínicas

DA – PATOGÊNESE Teoria Aβ-amilóide Proteína precursora de amilóide Proteína precursora de amilóide Receptor transmembrana, com possível função na adesão celular, cujo gene está no cromossomo 21. Receptor transmembrana, com possível função na adesão celular, cujo gene está no cromossomo 21. Clivagem proteolítica por secretases (β e γ) gera o peptídeo amilóide Aβ 42 e Aβ 40. Clivagem proteolítica por secretases (β e γ) gera o peptídeo amilóide Aβ 42 e Aβ 40. produção Aβ produção Aβ degradação Aβ degradação Aβ APP Aβ 40/42 Degradação/clearence Neurotoxicidade Agregação em placas oligomerização β e γ secretases APOE+cromossomo12; colesterol; cromossomos 9+10

DA – PATOGÊNESE Teoria Aβ-amilóide

DA – NEUROPATOLOGIA Macroscopia Atrofia cerebral Atrofia cerebral 1. Perda de peso e volume. 41% lobo temporal 30% lobo parietal 14% lobo frontal 2. Atrofia de giros. presente em 60% dos casos lobo temporal, giro hipocampal e amígdala acomete subst. branca e cinzenta se focal, diagnóstico diferencial - Doença de Pick

DA – NEUROPATOLOGIA Macroscopia Atrofia cerebral Atrofia cerebral 3. Diminuição da zona cortical. densidade é moderadamente afetada densidade é moderadamente afetada comprimento é bastante reduzido e se correlaciona com grau de disfunção comprimento é bastante reduzido e se correlaciona com grau de disfunção 4. Dilatação ventricular. usualmente presentes, mas sem relação com grau de prejuízo mental usualmente presentes, mas sem relação com grau de prejuízo mental taxa de dilatação anual: 100% sensível e específica taxa de dilatação anual: 100% sensível e específica Luxenberg JS, Neurology, 1987.

DA – NEUROPATOLOGIA Microscopia Degeneração neurofibrilar Degeneração neurofibrilar Início da doença: córtex límbico Na progressão: disseminada pelo neocórtex Ao contrário das placas senis, visualizada pelo HE. Feixes de filamentos circundantes ao núcleo. Depósitos de tau-proteína no pericário e dendrito proximal de neurônios. SÃO PROTEÍNAS ASSOCIADAS A MICROTÚBULOS NA D.A. OCORRE HIPERFOSFORILAÇÃO CONSTANTE EMARANHADO NEUROFIBILAR REFLETE DESORGANIZAÇÃO DO CITOESQUELETO

DA – NEUROPATOLOGIA Microscopia Placas senis Placas senis HE, vermelho do Congo, tioflavina, impregnação pela prata (Bielschowsky). Depósitos extracelulares Aβ, cujo principal componente é o material fibrilar insolúvel da lâminas β-pregueadas. Neuríticas esféricos, densos, no córtex, com neuritos imunohistoquímica +: Aβ-40 e Aβ-42 anel central amilóide+ e halo não imuno-reativo Difusas tamanho variado, contornos irregulares imunoreatividade fraca para amilóide ausência de terminações neuríticas

DA – NEUROPATOLOGIA Microscopia Perda neuronal Perda neuronal Envelhecimento: giro denteado DA: CA1 Predominantemente: Lâmina II e III Aβ possuiria propriedades indutoras de apoptose: - aumento nos pontos de quebra do DNA - expressão aumentada de caspases Perda sináptica Perda sináptica Diminuição de sinaptofisinas Incerteza quanto à escala temporal do processo Possivelmente estimulada pela degeneração neurofibrilar

DA – NEUROPATOLOGIA Microscopia Angiopatia Amilóide Cerebral Angiopatia Amilóide Cerebral 80% dos casos, podendo se localizar entre a túnica média e adventícia ou na lâmina basal. Pequenas artérias das leptomeninges ou penetrantes do córtex. Desconhecidos os fatores que regulam o balanço entre depósito amilóide no parênquima e nos vasos. APOE4???? Aβ-40 é mais prevalente que Aβ-42.

DA – NEUROPATOLOGIA Microscopia Working Group Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimers Disease Working Group Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimers Disease Neurobiol Aging 18(suppl 4):S1-S2. Para o diagnóstico, é necessário ambas as lesões: - Placas senis - Degeneração neurofibrilar Entretanto, há outros padrões associados. Entretanto, há outros padrões associados.