SPTDT REUNIÃO CLÍNICA ABRIL - 2012 PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS Rodney Frare e Silva Prof Adjunto de Pneumologia - UFPR

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS OBJETIVOS Impactos causados pela exacerbação Exacerbação e a nova classificação do GOLD Novas estratégias

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS A DPOC afeta 210 milhões de pessoas no mundo com 3 milhões de morte/ano É previsto ser a terceira causa de morte no mundo em 2030 Peso econômico altíssimo * Custo da DPOC grave é 17 vezes maior que a moderada * Maior custo deve-se às exacerbações ( hospitalização) * Custos indiretos – diminuição de produtividade

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS 500.000 Hospitalizações 110.000 Mortes 18 bilhões US$ em custo direto ? Dias perdidos de trabalho ? Limitações na qualidade de vida

O QUE É EXACERBAÇÃO? Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) defines an exacerbation as: “an acute event characterized by a worsening of the patient’s respiratory symptoms that is beyond normal day-to-day variations and leads to a change in medication Comumente causada por infecção bacteriana ou viral Associada a aumento dos marcadores inflamatórios Frequentemente a exacerbação está associada a piora e progressão da doença Piora da qualidade de vida Acelera a queda da função pulmonar Aumenta o risco de hospitalização e mortalidade Speaker notes This definition of COPD comes from the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. This document is widely accepted as the most up-to-date guidance on COPD management.1 The major symptoms of exacerbations are increased breathlessness, increased cough and/or sputum, and changes in colour and/or tenacity of sputum.2 Exacerbations may be classified based on symptoms or on the type of medication used to treat the exacerbation.3 Patients may take several weeks to recover from severe exacerbations.4 Exacerbations are commonly associated with bacterial and/or viral infections of the airways and worsening air pollution.1 Exacerbations are associated with increased levels of inflammatory markers, such as IL-6, in the airways and systemic circulation.5-8 References Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2011. www.goldcopd.org Donaldson GC & Wedzicha JA. COPD exacerbations: Epidemiology. Thorax 2006;61:164-168. Pauwels R, Calverley P, Buist AS et al. COPD exacerbations: the importance of a standard definition. Respir Med 2004;98:99-107. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A et al. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1608-1613. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Infections and airway inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114-1121. Hurst JR, Perera WR, Wilkinson TM et al. Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:71-78. Wedzicha JA & Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet. 2007;370:786–796. Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007;29:527-534. 1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Available from www.goldcopd.org 2. Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Eur Respir J 2007;29:527-534. 3. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114–1121. 4. Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796. 5

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS Condições associadas à exacerbação além da infecção Poluição industrial Alérgenos Sedativos Insuficiência cardíaca Congestiva TEP

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS Fatores de risco para exacerbação em DPOC Aumento da idade Queda deVEF1 Hipersecreção mucosa Frequência das exacerbações anteriores Sintomas persistentes de bronquite crônica Performance baixo Comorbidades

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS Impacto causado pela frequência das exacerbações em relação à gravidade DPOC grave: 3,43 ex/ano GOLD VEF1 > 60%: 1,6 ex/ano VEF1 59-40%: 1,9 ex/ano VEF1 <40%: 2,3 ex/ano Donaldson Thorax-2002

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS Impacto na Função Pulmonar ( Episódios repetidos de infecção > agridem o tecido pulmonar >> piora a função) Exacerbações repetidas aumentam a concentração de marcadores infamatórios no escarro Promovem a atração de neutrófilos > neutrofilos escarro – queda rápida do VEF1 (follow up 15anos) Stanescu Thorax 1996 Bactéria na secreção –maior inflamação – queda da função pulm. Excreção urinária deDesmosina e Issodesmosina (degradação da elastina) aumentada durante a exacerbação Viglio S. Eur Resp J 2000

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS Impacto na Qualidade de vida Classificação do número de exacerbações por ano: Infrequente: 0-2 Frequente: 3-8 SGRQ: Escore total significativamente pior no grupo de exacerbações frequentes p<0,001 Seemungal TA.Am J Resp Crit Care Med 2000 CRQD pós exacerbação 1 mês sem exac: melhora de 11,8 unidades 5 meses sem exac: melhora de 17 unidades Spencer S. Am J Resp Crit CareMed 2001

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS Impacto na Mortalidade EADPOC Grave Hospitalização + IRHipercapnica: 11% mortalidade Após 180 dias : 33% Após 2anos: 49% Foram preditores de mortalidade: APACHE III; IMC baixo;idade; função pulm 2 meses antes; Dim rel PO2/FiO2; ICC albumina baixa Connors Am J Resp Crit Care Med 1996

* p < 0,001 versus período basal Elevação dos marcadores séricos para inflamação sistêmica nas exacerbações agudas 18 16 14 12 10 8 6 4 2 * p < 0,001 versus período basal * 15.6 período basal Exacerbação Concentração sérica * 4 Notas para o palestrante: Este estudo pesquisou o uso de biomarcadores séricos nas exacerbações da DPOC. Os resultados do estudo mostram que IL-6 e PCR séricos estiveram significativamente elevados durante as exacerbações agudas (P<0.001 versus baseline). 36 biomarcadores em 90 baseline pareados e amostras de plasma, na exacerbação, foram avaliados em 90 pacientes com DPOC. Referências: Hurst JR, Donaldson GC, Perera WR, et al. Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:867-874. 3.25 1.55 IL-6 (pg/mL) PCR (g/dL) Hurst JR, Donaldson GC, Perera WR, Wilkinson TM, Bilello JA, Hagan GW, et al. Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:867-74 Slide 12 12

Exacerbações se associam a aumento das células inflamatórias 300 250 200 150 100 50 * p < 0,01 versus doença estável Neutrófilos/mm2 Speaker notes A small study in patients with COPD and symptoms of chronic bronchitis provided clear evidence that exacerbations are associated with increases in inflammation. Bronchial biopsies and sputum samples were obtained from 11 subjects with chronic bronchitis examined during an exacerbation, and from 12 subjects with chronic bronchitis examined under baseline conditions. Lobar bronchial biopsies were assessed using histochemical and immunohistochemical techniques, and sputum was examined for differential cell counts of leukocytes. The number of neutrophils was significantly increased during exacerbations compared with during the stable state (p<0.01). The number of other inflammatory cells also increased during exacerbations, providing clear evidence that exacerbations are associated with an increased inflammatory response. Reference Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646–1652. Doença estável Exacerbações Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, Turato G, Ruggieri MP, Roggeri A, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-52. Slide 13 13

Número de exacerbações no ano anterior Marcadores inflamatórios encontram-se elevados em exacerbadores frequentes 20,000 n=23 IL-8 (pg/mL) 10,000 n=21 Speaker notes In addition to increases in inflammation during exacerbations, patient who experience frequent exacerbations also have a higher level of chronic inflammation in the stable state, i.e. between exacerbations, compared with patients with less frequent exacerbations. In this study, sputum samples from 57 patients with moderate to severe COPD were taken during a stable period. Patients who had experienced ≥3 exacerbations during the previous year had higher levels of inflammatory cytokines (IL-8 and IL-6) in sputum samples, compared with patients who had experienced ≤2 exacerbations. Cytokine levels increased further during exacerbations. Reference Bhowmilk A, Seemungal TA, Sapsford RJ, et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations.Thorax 2000;55:114-120. ≤2 ≥3 Número de exacerbações no ano anterior Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax. 2000;55:114-20. Slide 14 14

Tosse e expectoração indicam aumento do risco de exacerbações Número de exacerbações Inflamação crônica 3 Tosse crônica e escarro 2 Número de exacerbações por paciente ao ano P<0.0001 2 Speaker notes The symptoms of COPD vary between individual patients. Many patients with COPD suffer from symptoms associated with chronic bronchitis, including chronic cough and/or sputum production. Recent studies have shown that patients with chronic cough and sputum have more than twice the number of exacerbations compared with patients without these symptoms.1,2 Among 2,500 patients in the COPDGene Study, those with symptoms of chronic bronchitis had significantly more frequent and more severe exacerbations than patients without these symptoms, even though both groups had similar FEV1 levels.2 Symptoms of chronic cough and sputum are also associated with steep lung function decline3 and increased mortality.4,5 Smokers with symptoms of chronic bronchitis have increased inflammation compared with asymptomatic smokers.6 References Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009;135:975–982. Kim V, Han MK, Vance GB, et al. Chronic bronchitic symptoms are associated with worse symptoms and greater exacerbation frequency in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A1533. Vestbo J, Prescott E and Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1530–1535. Ekberg-Aronsson M, Pehrsson K, Nilsson J-A, et al. Mortality in GOLD stages of COPD and its dependence on symptoms of chronic bronchitis. Respir Res 2005;6:98. Guerra S, Sherrill DL, Venker C, et al. Chronic bronchitis before age 50 years predicts incident airflow limitation and mortality risk. Thorax 2009;64:894–900. Saetta M, Turato G, Facchini FM, et al. Inflammatory cells in the bronchial glands of smokers with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1633–1639. Exacerbações frequentes Pacientes COM tosse crônica e escarro Pacientes SEM tosse crônica e escarro Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, Caillaud D, Carré P, Perez T, et al.; Initiatives Bronchopneumopathie Chronique Obstructive Scientific Committee. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest. 2009;135:975-82. Slide 15 15

Gravidade da DPOC e exacerbadores frequentes GOLD Taxa de exacerbação em um ano (número de pacientes) Percentual de pacientes que são “exacerbadores frequentes” Moderada 0,85 22 Grave 1,34 33 Muito grave 2,00 47 Speaker notes The ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) study is a non-interventional, observational, multicentre, three-year study in 2138 patients with COPD. Data from the ECLIPSE cohort illustrated that exacerbations become more frequent and more severe with increasing severity of COPD. Patients with two or more exacerbations during the year were considered to have frequent exacerbations. Exacerbation rates in the first year of follow-up were 0.85 per person for patients with GOLD stage II COPD, 1.34 for patients with GOLD stage III, and 2.00 for patients with GOLD stage IV. Overall, 22% of patients with stage II disease, 33% with stage III, and 47% with stage IV had frequent exacerbations in the first year of follow-up. The single best predictor of exacerbations, across all GOLD stages, was a history of exacerbations in previous year. The frequent-exacerbation phenotype appeared to be relatively stable over a period of 3 years and could be predicted on the basis of patients’ recall of previous treated events. The ECLIPSE data suggests that the ‘frequent exacerbator’ is a distinct sub-group of patients who may be easily identified (based on patient recall) and targeted with specific exacerbation prevention strategies. Reference Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2010;363:1128-38. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010;363:1128-38 Slide 16 16

Frequência e gravidade das exacerbações elevam o risco de mortalidade 1.0 Pacientes sem exacerbações agudas 0.8 P < 0.0002 Pacientes com 1-2 exacerbações com necessidade de conduta hospitalar 0.6 Probabilidade de sobrevivência P = 0.069 0.4 P < 0.0001 Speaker notes This study investigated whether severe acute exacerbations of COPD affect mortality. A cohort of 304 men with stable COPD were recruited and followed for 5 years. Severe acute exacerbations were defined as symptomatic changes requiring modification of regular medication and hospital treatment (either a visit to the emergency room or admission). Patients were divided into 3 groups based on the number of severe acute exacerbations experienced during the 5-year observation period. During the study, 53.6% of patients experienced no exacerbations, while 34.5% experienced 1-2 exacerbations and 11.8% experienced ≥3 exacerbations. Generally, patients with frequent exacerbations had later stages of COPD (GOLD Stages III to IV), although around 14% of patients who experienced ≥3 exacerbations had moderate COPD (GOLD Stage II). The rate of mortality increased significantly with the frequency of exacerbations, with patients who experienced ≥3 exacerbations having a risk of death 4.3 times greater than patients who had no exacerbations. Reference Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:925–931. Pacientes com > 3 exacerbações 0.2 Tempo (meses) 0.0 10 20 30 40 50 60 Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:925-31. Slide 17 17

Exacerbações frequentes levam a declínio mais acelerado do VEF1 - 40,1 - 32,1 -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 Exacerbações frequentes Exacerbações infrequentes VEF1 (mL) 0,95 Exacerbações infrequentes Exacerbações frequentes 0,90 0,85 Mudança percentual do VEF1 a partir do período inicial Mudança anual 0,80 Notas para os palestrantes: Exacerbações frequentes estão associadas com maior taxa de declínio da função pulmonar. Resultados entre exacerbadores frequentes revelam declínio do VEF1 de 40,1 ml/ano (IC-95% = 38-42) versus 32,1 ml/ano (CI-95% = 31-33) para exacerbadores infrequentes (P<0.05). Reference Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57:847-852. 0,75 1 2 3 4 * Anos * p < 0,05 versus exacerbações infrequentes Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57:847-52. Slide 18 18

EXACERBAÇÕES FREQUENTES ESTÃO ASSOCIADAS A AUMENTO DO RISCO FUTURO Paciente com exacerbações frequentes Aumento das exacerbações Aumento Da Inflamação Queda na qualidade de vida Aumento da mortalidade Aumento das hospitalizações Progressão mais rápida da doença Speaker notes Some patients with COPD are particularly susceptible to frequent exacerbations.1,2,3 Cohort studies have reported evidence of a phenotypic frequent exacerbator, group3,4 While exacerbation frequency is linked to disease severity, it is important to consider that not only patients with severe COPD are frequent exacerbators.2 Exacerbations are associated with increased inflammation, which persists after the attack and affects the length of recovery period.5 In addition, patients who suffer from frequent exacerbations have increased airway inflammation in the stable state.6 Frequent exacerbators display worse quality of life,1,7 faster decline in lung function,1,2,7 and higher mortality rates than patients with less frequent exacerbations.1,2,8,9 Managing exacerbations, including reducing their frequency and severity, is a major goal of COPD disease management in the GOLD Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD.10 References Wedzicha JA & Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet 2007;370:786–796. Donaldson GC & Wedzicha JA. COPD exacerbations: Epidemiology. Thorax 2006;61:164-168. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2010;363:1128-38. Seemungal TAR, Hurst JR & Wedzicha JA. Exacerbation rate, health status and mortality in COPD – a review of potential interventions. Int J COPD 2009;4:203-223. Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007;29:527-534. Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000;55:114-120. Decramer M, Celli B, Kesten S et al. Frequency of exacerbations adversely impacts the course of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A1526. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:925-931. Groenewegen KH, Schols AMWJ & Wouters EFM. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest 2003;124:459-467. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2011. www.goldcopd.org Adapted from: 1. Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796. 2. Donaldson GC & Wedzicha JA. Thorax 2006;61:164-168. 19

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS O que fazer para prevenir exacerbação? Medicamentos usuais LABA – LAMA – Anticolinérgicos – CI Vacinas Antiinfluenza Antipneumocócica * conjugada Cessação do tabagismo Reabilitação pulmonar Prevenção medicamentosa

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS Inhaled drugs to reduce exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease:a network meta-analysis Puhan, MA BMC Med 2009 35 estudos com 26.786 ptes Drogas isoladas ou em combinação X placebo ( LABA – anticolinergico – corticoide inalado) Nenhum regime de droga isolada é mais efetivo que outro em reduzir exacerbação CI qdo associado a LABA – reduz exacerbação em DPOC com VEF1 < 40%

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS O que fazer para prevenir exacerbação? Medicamentos usuais LABA – LAMA – Anticolinérgicos – CI Vacinas Antiinfluenza Antipneumocócica * conjugada Cessação do tabagismo Reabilitação pulmonar Prevenção medicamentosa

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS PREVENÇÃO MEDICAMENTOSA Tobramicina inalada Macrolídeos Roflumilaste

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS ANTIBIÓTICOS Tobramicina inalada é efetiva em infecção crônica por P aeruginosa? Tobramycin Nebulizer Solution in severe COPD patients colonized with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchial inflammation Dal Negro R. Adv Th 2008 N :13 Ptes GOLD III-IV Pacientes colonizados por P aeruginosa multirresistente DPOC grave Marcadores inflamatórios na secreção brônquica(antes e após 2 sem.) Dosagem: Prot eosinofílica catiônica; IL 1 beta; IL 8; TNF alfa; contagem celular Nebulização com Tobra 300 mg 2 X ao dia

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS ANTIBIÓTICOS Tobramicina inalada é efetiva em infecção crônica porP aeruginosa? Tobramycin Nebulizer Solution in severe COPD patients colonized with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchialinflammation Dal Negro R. Adv Th 2008 Redução significativa: IL 1 beta p < 0,03 IL8 p < 0,02 PEC p < 0,01 Após 6 meses Red da densidade P aeruginosa Redução em 42% de EADPOC

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS PREVENÇÃO MEDICAMENTOSA Tobramicina inalada Macrolídeos Roflumilaste

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS AÇÃO IMUNOMODULADORA DOS MACROLÍDEOS Corrales-Medina, JID 2011 Diminui a produção de:citocinas inflamatórias, leucotrienos B4 e metaloprotases O QUE LEVA A Diminuição do influxo e atividade de neutrófilos na via aérea e pulmões

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE Azithromicin for Prevention of Exacerbations of COPD Albert,RK Aug,25 2011 N:1577 ptes 570 572 Azithromicina 250 mg/d Placebo 1 x ao dia 1 ano 1 ano 1ª. Exacerbação:azitro ( 266 dias) plavebo (174 dias) Frequência de exacerbações azitro: 1,48 exac por paciente/ano Placebo: 1,83 exac por paciente/ano

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS Macrolide effects on the prevention of COPD exacerbations. Yamaya, M et al Eur Resp J mar 2012 Macrolídeos Previne a EA DPOC Melhora a qualidade de vida e sintomas em especial nos exacerbadores frequentes Função Fisiológica Antiinflamatória Efeito antiviral Dim a produção de secreção Inibe a formação do filme biológico Inibe a produção de fator de virulência bacteriana

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS Macrolide therapy for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease Mammen,MJ Pol Arch Med Wewn – 2012 Exacerbação aumenta gastos e mortalidade Piora a qualidade de vida e sobrevida Maiores causadores : bactérias e virus ( vacinas) macrolídeos : Efeito imunomodulador antiinflamatório bactericida Albert NEJM 2011 Patógenos macrolídeos resistentes Qual o tempo ótimo de uso e a melhor dosagem continuam incertos

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC CONCEITOS ATUAIS PREVENÇÃO MEDICAMENTOSA Tobramicina inalada Macrolídeos Roflumilaste

PDE4 desempenha papel importante na DPOC Níveis elevados de AMPc intracelular reduzem a inflamação 3´-5´ AMPc Speaker notes Roflumilast is a highly selective inhibitor of phosphodiesterase 4 (PDE4), an enzyme which regulates the infiltration and /or the function of inflammatory cells via the second messenger cyclic AMP (cAMP). Low levels of intracellular cAMP lead to the activation of inflammatory cells. PDE4 catalyses the breakdown of cAMP to its inactive form, leading to increased inflammation. By inhibiting the PDE4 enzyme, the degradation of cAMP is prevented and its elevated levels are maintained, reducing the pro-inflammatory functions of the cells. 1,2 Daxas® is the first PDE4 inhibitor approved for treatment of COPD. References McIvor RA. Future options for disease intervention: important advances in phosphodiesterase 4 inhibitors. Eur Respir Rev 2007;16:105-112. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010;23:235-256. Inflamação Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503 Slide 32 32

PDE4 desempenha papel importante na DPOC PDE4 degrada o AMPc, causando aumento da atividade inflamatória celular PDE4 3´-5´ AMPc AMP Speaker notes Roflumilast is a highly selective inhibitor of phosphodiesterase 4 (PDE4), an enzyme which regulates the infiltration and /or the function of inflammatory cells via the second messenger cyclic AMP (cAMP). Low levels of intracellular cAMP lead to the activation of inflammatory cells. PDE4 catalyses the breakdown of cAMP to its inactive form, leading to increased inflammation. By inhibiting the PDE4 enzyme, the degradation of cAMP is prevented and its elevated levels are maintained, reducing the pro-inflammatory functions of the cells. 1,2 Daxas® is the first PDE4 inhibitor approved for treatment of COPD. References McIvor RA. Future options for disease intervention: important advances in phosphodiesterase 4 inhibitors. Eur Respir Rev 2007;16:105-112. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010;23:235-256. Inflamação Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503 Slide 33 33

PDE4 desempenha papel importante na DPOC Reduzir a atividade da PDE4 mantém níveis elevados de AMPc e reduz a atividade inflamatória Inibidor de PDE4 PDE4 3´-5´ AMPc AMP Speaker notes Roflumilast is a highly selective inhibitor of phosphodiesterase 4 (PDE4), an enzyme which regulates the infiltration and /or the function of inflammatory cells via the second messenger cyclic AMP (cAMP). Low levels of intracellular cAMP lead to the activation of inflammatory cells. PDE4 catalyses the breakdown of cAMP to its inactive form, leading to increased inflammation. By inhibiting the PDE4 enzyme, the degradation of cAMP is prevented and its elevated levels are maintained, reducing the pro-inflammatory functions of the cells. 1,2 Daxas® is the first PDE4 inhibitor approved for treatment of COPD. References McIvor RA. Future options for disease intervention: important advances in phosphodiesterase 4 inhibitors. Eur Respir Rev 2007;16:105-112. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010;23:235-256. Inflamação Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503 Slide 34 34

Fosfodiesterase 4 (PDE4) A enzima Fosfodiesterase 4 (PDE4) está presente em diversas células inflamatórias e estruturais. A PDE4 desempenha papel importante nas células inflamatórias envolvidas na DPOC Inibires da PDE4 ( ex Roflumilast) eleva os níveis intracelulares de AMPc e reduz a atividade inflamatória de neutrófilos, linfócitos CD8+, e macrófagos. Os inibidores da PDE4 são uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da DPOC Slide 35

ASMA E DPOC EM CURITIBA NOSSA PRÓXIMA META