OS MARCADORES BIOQUÍMICOS SÃO ÚTEIS NO ACOMPANHAMENTO DA CESSAÇÃO DO TABAGISMO? VII Congresso Brasileiro de Asma III Congresso Brasileiro de DPOC III Congresso Brasileiro de Tabagismo Ricardo Henrique Sampaio Meirelles Divisão de Controle do Tabagismo Coordenação de Prevenção e Vigilância Instituto Nacional de Câncer

MARCADORES BIOQUÍMICOS OBJETIVOS Avaliar os possíveis danos à saúde do fumante. - Motivar o fumante a parar de fumar. - Validar a cessação do tabagismo. Vários marcadores bioquímicos foram propostos para avaliar o nível de absorção de componentes da poluição tabagística ambiental pelos não fumantes. Esses marcadores incluem a dosagem da concentração de monóxido de carbono, nicotina, cotinina e tiocianato. A capacidade de cada marcador em fornecer informações úteis relativas a exposição à PTA, depende de vários fatores, sendo o principal o grau de especificidade da substância como marcador de exposição à fumaça do tabaco, assim como a sua vida média no organismo. Portanto, o marcador ideal deve permitir uma mensuração integrada da dose recebida durante um período de tempo relevante para produzir risco à saúde. Referências: U S DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2006. 2

MARCADORES BIOQUÍMICOS nicotina monóxido de carbonob cotinina espirometria Vários marcadores bioquímicos foram propostos para avaliar o nível de absorção de componentes da poluição tabagística ambiental pelos não fumantes. Esses marcadores incluem a dosagem da concentração de monóxido de carbono, nicotina, cotinina e tiocianato. A capacidade de cada marcador em fornecer informações úteis relativas a exposição à PTA, depende de vários fatores, sendo o principal o grau de especificidade da substância como marcador de exposição à fumaça do tabaco, assim como a sua vida média no organismo. Portanto, o marcador ideal deve permitir uma mensuração integrada da dose recebida durante um período de tempo relevante para produzir risco à saúde. Referências: U S DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2006. 3

MARCADORES BIOQUÍMICOS MONÓXIDO DE CARBONO DE CARBONO: 250 vezes mais afinidade pela hemoglobina. Fácil mensuração – concentração no ar expirado (monoxímetro). Indica exposiçâo relativamente recente (6-9hs). Marcador mais usado, pela facilidade e baixo custo. O monóxido de carbono (CO) é encontrado tanto na corrente primária como na corrente secundária da fumaça do tabaco. Ele é absorvido nos pulmões, e se difunde através dos alvéolos. Ao atingir a corrente sanguínea, o CO liga-se a hemoglobina, por apresentar uma afinidade 250 vezes maior que o oxigênio, formando então carboxihemoglobina. Sua mensuração é simples, e ocorre através do ar expirado, porém sua vida-média é muito rápida (de 2 a 4 horas). A concentração de carboxihemoglobina no sangue de não fumantes é em torno de 0,4% a 0,6%, enquanto em um fumante pode alcançar 9% a 15%. Considerando que a concentração máxima de monóxido de carbono no ar urbano é de 30 ppm (partes por milhão), alguns estudos mostraram que a poluição tabagística ambiental pode atingir 38 ppm, e nesse caso, a concentração de carboxihemoglobina pode atingir 8% no sangue de não fumantes. Devido a sua facilidade de mensuração, tanto no ambiente, quanto no organismo, o monóxido de carbono, sempre foi bastante utilizado como marcador de absorção da poluição tabagística ambiental. Porém, como existem outras fontes de emissão, a presença de CO ou carboxihemoglobina não é específica da PTA. Dessa forma ele deixou de ser um marcador ideal para confirmar a exposição por PTA em não-fumantes. Referências: U S DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2006. HOFFMANN D, HOFFMANN I – Chemistry and Toxiocology. In: Cigars. Health and trends. Smoking and Tabacco control. Monograph 9. U. S. National Institute of Health 1998. MINISTÉRIO DA SAÚDE – Instituto Nacional de Câncer/Coordenação Nacional de Controle do Tabagismo e Prevenção Primária do Câncer. Falando sobre tabagismo, Rio de Janeiro, 1998. Rosemberg J – Nicotina: Droga Universal, Instituto Nacional de Câncer. Acessado em 08 de junho de 2009. Disponível em: http://www.inca.gov.br/tabagismo NATIONAL HEALTH AND MEDICAL RESEARCH COUNCIL (NHMRC) – The health effects of passive smoke, Australia, november 1997 Fonte: Ministério da Saúde, 1998 4

MARCADORES BIOQUÍMICOS MONÓXIDO DE CARBONO: Serve como motivador- - concentração elevada na 1ª consulta (fumando) - concentração reduzida nas consultas subseqüentes (sem fumar)

Monoximetria MARCADORES BIOQUÍMICOS Avalia a concentração de monóxido de carbono(CO) no ar expirado Método não invasivo Permite mensuração rápida em poucos segundos O nível de CO (ppm) correlaciona-se bem com o teor de carboxihemoglobina Ponto de corte até 6 ppm

MARCADORES BIOQUÍMICOS NICOTINA: Alcalóide vegetal Planta do tabaco – fonte principal Absorção em meio alcalino Pode ser detectada na urina, saliva e sangue Meia-vida: 30 a 120 min. A nicotina é um alcalóide vegetal tendo como sua fonte principal a folha do tabaco (Nicotiana Tabacum). É uma droga psicoativa estimulante, e seu mecanismo de dependência é semelhante ao da cocaína e heroína. Ela se encontra em grande concentração na fumaça do cigarro (aproximadamente 7 a 8mg por cigarro) e pode ser detectada na urina, saliva e sangue. A maior parte da nicotina emitida em um cigarro é encontrada na corrente secundária. Dessa forma não fumantes inalam nicotina presente na PTA. Sua vida-média é muito curta (entre 30 a 120 minutos) o que limita sua utilização como um marcador de exposição crônica à fumaça ambiental do tabaco. Referências: U S DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2006. NATIONAL HEALTH AND MEDICAL RESEARCH COUNCIL (NHMRC) – The health effects of passive smoke, Australia, november 1997 INTERNATIONAL AGENCY OF REASERCH IN CANCER (IARC) – Evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans. Tobacco Smoking and Involuntary Smoking. IARC Scientific Publications Volume 83,Lyon, France, 2004. ROSEMBERG, J. – Nicotina: Droga Universal, Instituto Nacional de Câncer (site da internet: www.inca.gov.br). Fonte: Rosemberg, 2004 8

MARCADORES BIOQUÍMICOS COTININA: Principal metabólito da nicotina. Específico do tabaco. Pode ser detectada em urina, saliva e sangue. Meia vida de 18 a 36 horas após a exposição à nicotina. Após 72 horas, pode-se recuperar até 90% de cotinina . MARCADOR IDEAL Cerca de 90% da nicotina é metabolizada no fígado, sendo que a maioria (70% a 80%) transforma-se em cotinina. Da mesma forma que a nicotina, a cotinina pode ser detectada na urina, saliva e sangue, mas sua concentração se altera em proporção direta com a dose recente de nicotina. A cotinina é específica do tabaco, e sua meia-vida ser muito longa (16 a 18 horas), sendo que na urina, 2 dias após o último cigarro´, é possível se recuperar 90% da cotinina. Devido a essas características, a cotinina é considerada o marcador ideal da poluição tabagística ambiental. Referências: U S DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2006. NATIONAL HEALTH AND MEDICAL RESEARCH COUNCIL (NHMRC) – The health effects of passive smoke, Australia, november 1997 INTERNATIONAL AGENCY OF REASERCH IN CANCER (IARC) – Evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans. Tobacco Smoking and Involuntary Smoking. IARC Scientific Publications Volume 83,Lyon, France, 2004. Rosemberg J – Nicotina: Droga Universal, Instituto Nacional de Câncer. Acessado em 08 de junho de 2009. Disponível em: http://www.inca.gov.br/tabagismo Fonte: Rosemberg, 2004; Surgeon General, 2005 9

Concentração de Cotinina em Diferentes Líquidos Orgânicos Dosagem de Cotinina (ng/ml) Não exposto a PTA Fumante passivo ativo Plasma 0,8 2 27 Urina 1,6 7,7 139 Fonte: Carrion Valero F. Tabaquismo pasivo.Valencia: Conselleria de Sanitat,2000(Tabagismo do Diagnóstico à saúde pública,Viegas,2007)

Fonte: Young RP, Hopkins R, Eaton TE ESPIROMETRIA Utilizado para determinar sinais iniciais de limitação do fluxo aéreo em fumantes assintomáticos. A redução do VEF 1 deve ser um marcador de morte prematura para avaliação do risco de DPOC, câncer de pulmão, doença arterial coronariana e AVC. A redução do VEF 1 identificada em pacientes sem diagnóstico de DPOC, apresenta utilidade comparável ao colesterol sérico na avaliação de risco cardiovascular e define quais fumantes têm um elevado risco para câncer de pulmão. Fonte: Young RP, Hopkins R, Eaton TE Eur Respir J. 2007 Oct;30(4):616-22.

VEF1 Diminui em média 25ml a 30ml / ano Tabagistas de 15 cigarros por dia: VEF 1 diminui 60ml / ano Tabagistas de mais de 15 cigarros por dia: VEF1 diminui 80ml / ano

Fonte: Young RP, Hopkins R, Eaton TE PFP ESPIROMETRIA A cessação do tabagismo reduz o declínio do VEF 1. Se alcançada até 45 a 50 anos, pode não só preservar o VEF1 ns valores normais, como reduzir substancialmente as complicações cardiorespiratórias do tabagismo. Fonte: Young RP, Hopkins R, Eaton TE Eur Respir J. 2007 Oct;30(4):616-22.

MARCADORES BIOQUÍMICOS Estudo comparou o monóxido de carbono com a cotinina plasmática. Foram avaliados o CO e a cotinina 6 semanas após a data da parada, 3 e 6 meses após. As taxas de cessação foram comparadas seguindo a seguinte metodologia; -- auto-relato vs CO; - auto-relato vs cotinina; - CO vs cotinina; - auto-relato + CO vs auto-relato + cotinina Comparison of expired carbon monoxide and plasma cotinine as markers of cigarette abstinence . Jatlow P, Toll BA, Leary V, Krishnan-Sarin S, O”Malley SS. Drug and Alcoohol Dependence 98 (2008) 203-209.

MARCADORES BIOQUÍMICOS Os resultados mostraram que em todo os períodos, o CO exalado identificou menos fumantes do que o auto-relato e a cotinina. Exemplo: 60 dos 137 indivíduos dados como abstinentes na mensuração do CO exalado foram identificados como fumantes pela dosagem da cotinina sérica Conclusão: devido a sua meia-vida curta, o CO exaldao tem limitações como marcador de abstinëncia prolongada. Comparison of expired carbon monoxide and plasma cotinine as markers of cigarette abstinence . Jatlow P, Toll BA, Leary V, Krishnan-Sarin S, O”Malley SS. Drug and Alcoohol Dependence 98 (2008) 203-209.

MARCADORES BIOQUÍMICOS Outro estudo avaliou a relação entre a cotinina urinária e outros marcadores do tabaco, e mostrou uma maior significância entre a cotinina urinária e o CO exalado. O artigo conclui que por razões econômicas, não é necessário medir a cotinina urinária quando o nível de CO é < ou = 1, ou > ou = 35 ppm. Usefulness of biological markers in the evaluation of smoking at the first visit of a smoking cesation program. Underner M, Ingrand P, Favreau M, Mura P, Meurice JC. Rev Mal Respir. 2004 Sep:,21(4Pt 1):675-8

MARCADORES BIOQUÍMICOS Estudo de meta-análise teve como objetivo principal determinar a eficácia de oferecer aos fumantes os resultados do monóxido de carbono exalado, da espirometria e da suscetibilidade genética de doenças tabaco-relacionadas, como uma ajuda para que eles consigam deixar de fumar. Biomedical risk assessment as aid for smoking cessation. Raphaël B, Bernard B, Yolanda M, Myriam RW, Jacques C. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009. CD004705.

MARCADORES BIOQUÍMICOS Critérios de inclusão estudos randomizados controlados, - indivíduos que pariticparam de intervenções para deixar de fumar, - intervenções baseadas em testes biomédicos para aumentar a motivação para parar de fumar, - grupos controle que receberam todos os outros componentes de intervenção, -desfecho da taxa de cesação do tabagismo ao menos 6 meses após o início da intervenção. Biomedical risk assessment as aid for smoking cessation. Raphaël B, Bernard B, Yolanda M, Myriam RW, Jacques C. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009. CD004705.

MARCADORES BIOQUÍMICOS Resultados principais - foram incluídos 11 ensaios clínicos que usaram uma variedade de testes biomédicos, - não houve evidência que tanto a mensuração de CO como a espirometria em atenção primária, aumentam as taxas de cessação, - um estudo na atenção primária detectou um significativo benefício da reposta pulmonar após a espirometria, -cinco ensaios falharam em detectar algum efeito significativo. Biomedical risk assessment as aid for smoking cessation. Raphaël B, Bernard B, Yolanda M, Myriam RW, Jacques C. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009. CD004705.

MARCADORES BIOQUÍMICOS Conclusões dos autores - há pequena evidência sobre os efeitos dos vários tipos de testes biomédicos no aumento das taxas de cessação do tabagismo. Biomedical risk assessment as aid for smoking cessation. Raphaël B, Bernard B, Yolanda M, Myriam RW, Jacques C. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009. CD004705.

MARCADORES BIOQUÍMICOS CONCLUSÃO Apesar dos poucos trabalhos científicos não mostrarem um grande efeito da utilização de marcadores bioquímicos na cesação do tabagismo, na prática diária é indiscutível o valor motivacional que um exame de monoxímetro com redução acentuada do CO, ou uma espirometria com melhora do VEF1 causa no fumante, motivando-o a contiunar sem fumar.