Nathalia Raposo Thompson Síndrome de Noonan Nathalia Raposo Thompson

Histórico 1883: primeira descrição da doença foi feita por Kobylinsk 1963: Noonan e Ehmke definiram uma nova condição, diferente da síndrome de Turner, baseados em 9 pacientes de ambos os sexos 1981: Duncan e cols propuseram um sistema de score para o diagnóstico 1994: diagnóstico clínico, baseado nos critérios propostos por Van der Burgt

Genética Gene PTPN11 50% (codifica uma das proteínas da família de proteínas tirosina fosfatase, a SHP-2) Gene SOS1 20% 2p22-p21 Gene RAF1 10-15% 3p25 Gene KRAS 5% 12p12.1 Desconhecido 10-15%

Genética Herança autossômica dominante Mutações missense em heterozigose Fenótipo bastante variável Penetrância completa Mutação somática dos genes podem ocorrer, no caso do PTPN11, aumentando a chance de desenvolver leucemia mielocitogênica

Tirosinofosfatase SHP-2 Importante na transdução do sinal da via MAPK As mutações ocorridas na SN conferem ganho de função a essas proteínas, aumentando a transdução do sinal intracelular Outros genes que codificam proteínas envolvidas na via MAPK podem estar envolvidos na patogênese: SOS1, RAF1, MEK1

Via RAS-MAPK

Epidemiologia 1:100/ 1:2500 Distribuição semelhante entre os sexos “ a cada dia nasce uma criança com a síndrome” – alta prevalência Subdiagnosticada

Manifestações clínicas Alterações faciais Alterações cardíacas Alterações no crecimento Alterações linfáticas Alterações esqueléticas Alterações hematológicas Alterações no desenvolvimento neuropsicomotor

Face Forma triangular Hipertelorismo ocular Ptose palpebral Fissura palpebral externa desviada para baixo Implantação baixa das orelhas e espessamento da hélice auricular Micrognatia Pescoço curto ou alado com excesso de pele na nuca

face Aspecto turricocéfalo com eminencia malar achatada e estreitamento bitemporal Olhos proeminentes, arredondados Nariz com aspecto de pêra

Adultos Pescoço alado mais evidente Pregas nasolabiais proeminentes Implantação anterior do cabelo alta Rugas faciais, principalmente na nuca Adultos não possuem aspecto facial típico

Cardíacas Estenose da valva pulmonar (54%) Miocardiopatia hipertrófica Defeitos no septo atrial Defeitos no septo ventricular Insuficiência mitral Coarctação da aorta Estenose aórtica PCA

Crescimento Baixa estatura em cerca de 70% a 83% dos pacientes Idade óssea aproximadamente dois anos inferior à normal Estudos apontam insensibilidade ao GH

Linfáticas Linfedema generalizado ou periférico Linfangiectasia pulmonar ou intestinal Hidropsia fetal Higroma cístico Edema linfático ---- migração anormal dos tecidos

Esqueléticas Deformidades torácicas: pectus excavatum e/ou pectus carinatum Tórax largo Clinobraquidactilia Escoliose/cifose má oclusão dentária

Desenvolvimento Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor Retardo incapacitante é incomum Dificuldade no aprendizado Problemas motores e com de linguagem

Outras Criptorquidia uni ou bilateral Atraso da puberdade Fertilidade feminina preservada A fertilidade masculina geralmente se associa com a criptorquidia Alterações hematológicas como a deficiência de fatores VIII, XI, XII, trombocitopenia Defeitos na função plaquetária

Inflamação auto-imune da tireóide Manifestações renais Aumento do fígado e do baço sem causa aparente Distúrbios oftalmológicos

Diagnóstico Clínico Teste genético molecular Face típica + estenose pulmonar Difícil na fase adulta Critérios de Van der Burgt e cols. (Critérios maiores e menores) Teste genético molecular

Critérios de Van der Burgt Maiores Face típica Estenose valvar pulmonar Miocardiopatia hipertrófica Altura < percentil 30 Pectus carinatum e/ou excavatum Parente de 1º grau com SN Criptorquidia+RM+displasia linfática Menores - Face sugestiva Outras alterações cardíacas Altura < percentil 10 Tórax alargado Parente de 1° grau sugestivo de SN Criptorquidia ou RM ou displasia linfática

Diagnóstico Diferencial Síndrome de Turner Síndrome de Costello Síndrome cardiofacecutãnea Síndrome de Leopard Noonan like – fomações císticas

Tratamento GH recombinante humano Contra-indicado nos casos de cardiomiopatia hipertrófica Acompanhamento oftalmológico, otorrinolaringológico, urológico, cardiológico Alimentação por sonda em crianças incapazes de se alimentarem Cirurgias

Aconselhamento genético Se um dos pais do probando tiver a síndrome a probabilidade de que ele tenha a doença é de 50%, assim como a de seus irmãos e seus filhos Ricos de transmissão de 5% para uma forma atípica- mutação espontânea Mulheres geralmente transmitem mais que os homens ( de 2 a 3 X )

Resumindo... Autossômica dominante Principais características: dismorfismos faciais, cardiopatia congênita e baixa estatura Diagnóstico clínico Mutações em genes envolvidos na sinalização intracelular Tratamento com hormônio do crescimento

Bibliografia On-line www.noonansyndrome.org www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/pdf/133.pdf www.scielo.br/pdf/abo/v67n4/21418.pdf http://www.chc.min-saude.pt/servicos/genetica/noonan.htm http://www.ghr.nlm.nih.gov/condition/noonan-syndrome

Obrigada!