PROPEDÊUTICA ESTOMATOLÓGICA Leandro Flores Nogueira Prof. Ms. em Ciências Médicas ICT – CURSO DE ODONTOLOGIA Novembro/2015

Neoplasias Hematológicas: Leucemias Linfomas Gamapatias Monoclonal Histiocitose X (Doença das Células de Langerhans)

Leucemias Definição Proliferação neoplásica generalizada de células hematopoiéticas oriundas de um mesmo clone (monoclonal). Doenças clonais, originadas por uma célula tronco hematopoiética pluripotente, a qual sofreu uma alteração genética.

Etiologia Leucemias Não está totalmente esclarecida Acredita-se que alterações citogenéticas sejam resultantes de um ou mais determinantes ambientais que atuem em um indivíduo particularmente susceptível

Fatores desencadeantes: Leucemias Fatores desencadeantes: AMBIENTE: radiação ionizante (agente leucemogênico) drogas e agentes químicos: (cloranfenicol, fenilbutazona, benzeno) vírus (HTLV I e HTLV II) HOSPEDEIRO fatores genéticos (vários casos na família, imunodeficiência e disfunção da MO)

Leucemias Classificação Leucemias agudas: infiltrado medular com predominância de blastos, curso clínico agressivo Leucemias crônicas: maior proporção de células diferenciadas ou madura, clinicamente tem início insidioso

Leucemias Leucemias Mielóides Aguda – M0 até M7 Crônica Leucemias Linfóides - Aguda – L1 até L3 - Crônica

Leucemias Leucemias agudas: - curso rápido, pode ser fatal células blásticas da série mielóide ou linfóide (MO ou sangue periférico) mais de 20% de blastos na MO - (OMS) Manifestações clínicas: anemia, (palidez e fraqueza) infecção e febre (granulocitopenia) púrpuras e hemorragias (plaquetopenia) esplenomegalia, dores ósseas e reumáticas (infiltração de células em diversos órgãos)

Diagnóstico: anemia (normocítica e normocrômica) presença de eritroblastos trompocitopenia (inicialmente ou tardiamente) leucocitose com presença de blastos adulto (LMA) crianças (LLA)

O primeiro sinal ou sintoma de leucemia ocorre na boca (Weckx et al O primeiro sinal ou sintoma de leucemia ocorre na boca (Weckx et al.1990), sendo mais comum nas fases agudas da doença (Shafer et al., 1987), e mais frequentes na leucemia monocítica (Burkitt)

As lesões primárias que ocorrem na gengiva são caracterizadas por aumento da papila interdental e da gengiva marginal. A gengiva fica friável, sangra com facilidade e podem ocorrer infecções secundárias. Podem ocorrer gengivite, hiperplasia gengival, hemorragia, petéquias e ulceração de mucosa no palato, assoalho oral e língua.

Tratamento Visa eliminar o clone maligno e repopular a MO com células normais Estratégias de tratamento: quimioterapia, radioterapia e transplante de MO Terapia suporte (transfusão): concentrado glóbulos vermelhos (anemia) - concentrado plaquetário (trombocitopenia)

Leucemia Linfóide Aguda - (LLA) acomete principalmente crianças (adultos também) LLA pode ser do tipo B (mais freqüente) ou tipo T presença de linfoblastos classificação FAB (L1 até L3) prognóstico: crianças: 2-10 anos (melhor recuperação)

Mal prognóstico: sexo masc. raça negra, leucocitose, infiltração do SNC e tipo celular L3 tratamento: drogas: quimioterápicas: Prednisona, Vincristina, L-asparaginase e Daunomicina cura: 4 a 5 anos em remissão completa

Leucemia Mielóide Aguda - (LMA) proliferação anormal dos precursores mielóides com perda da diferenciação e maturação celular classificação de FAB – M0 até M7 (baseada na natureza dos blastos e no grau de diferenciação e maturação)

- mais freqüente – sexo masculino - bastões de AUER em alguns blastos (prova peroxidase e sudan back – positivas) - tratamento drogas quimioterápicas associadas a (Citarabina (ARA-C), Daunomicina e Tioguanine) transplante MO (30 a 50% cura), quando encontrado doador compatível

Leucemias crônicas proliferação células madura (linfóide ou mielóide) atinge idade média ou senil (sexo masculino mais comum) inicialmente assintomática, anorexia, fraqueza, emagrecimento, anemia achados clínicos: esplenomegalia (leucemia mielóide), adenopatia (leucemia linfóide) e * anemia em ambos os tipos

Leucemias Leucemia Linfóide Crônica - (LLC) proliferação de células linfóides maduras disfuncionais doença lenta e progressiva (rara antes do 40 anos) - anomalias cromossômicas mais frequentes trissomia 12 (+12q) e a deleção do 13 (-13q14) Classificadas em: tipo B (CD19, CD20 positivos) maioria - tipo T (CD2, CD3, CD4 e CD5 positivos ) 10 % apenas

Diagnóstico tumores linfóides – adenopatias indolores, esplenomegalia, Hemograma: leucocitose variável 30.000 a 200.000/ mm3 (linfócitos maduros, prolinfócitos, raramente linfoblastos) anemia, trombocitopenia, granulocitopenia mielograma

Tratamento: varia de acordo com o grau de estadiamento da doença quimioterapia nos casos de tumores linfóides e insuficiência medular grave Clorambucil, Ciclofosfamida, Prednisona - transplante MO – para pacientes mais jovens

Leucemia Mielóide Crônica (LMC) - 1ª neoplasia descrita por ativação de proto-oncognes celulares 95% dos pacientes LMC, apresentam cromossomo Philadelfia (cromossomo 22 anormal oriundo da translocação (9;22) (q34; q11) proto-oncogene c-abl (cromossomo 9 é transferido para o cromossomo 22 ligando-se ao gene bcr) O gene híbrido (bcr/abl) -> codifica proteína com atividade tirosina quinase aumentada -> interfere no ciclo celular -> proliferação e diferenciação descontrolada das células leucêmicas

- Crise blástica: (transformação aguda) – 30% de bastos MO LMC - 3 fases: - Crônica: duração de 3 anos hiperleucocitose, células mielóides maduras - Acelerada: células perdem gradualmente a capacidade de diferenciação. Presença de basofilia, trombocitose, anemia. - Crise blástica: (transformação aguda) – 30% de bastos MO ou sangue periférico (sobrevida de 2 a 10 meses) * rara em crianças / comum em adultos jovens e meia idade

Quadro clínico Instalação insidiosa, descoberta acidental, mal estar, perda de peso ou febre esplenomegalia, associada ou não a hepatomegalia Diagnóstico hemograma: hiperleucocitose 50.000 a acima de 300.000/mm3 (predomínio série granulocítica) - pseudo desvio a esquerda (sem ordem de maturação das células) - frequente basofilia e e eosinofilia - anemia (maioria dos casos) - trombocitose ( 50%) - trombocitopenia (15%)

Diagnóstico mielograma: hiperplasia granulocítica (80 a 95% ) citogenética: presença do cromossomo Philadelfia (mais de 95% dos indivíduos) - biologia molecular (ou análise molocular): teste diferencial para detecção do gene bcr-abl (gene híbrido).

Tratamento - mielossupressão com quimioterápicos: Bussulfan e drogas inibidoras da síntese de DNA (Hidroxiuréia) - Interferon α - supressão do cromossomo Philadelfia Gleevec: inibi a proliferação do clone leucêmico, induzindo a apoptose (não interfere nas células normais) - transplante MO (única possibilidade de cura; idade do paciente, doador compatível, indicada na fase crônica - 1º ano de diagnóstico)

Síndrome Mielodisplásica

Linfomas

Conceito Neoplasias malignas derivadas da expansão de um clone de células linfóides O estágio de maturação celular em que ocorre a transformação maligna determina o surgimento de diferentes tipos de linfomas, com características morfológicas, moleculares e biológicas distintas.

Epidemiologia Os linfomas representam o terceiro grupo mais comum de lesões malignas da cavidade bucal e região maxilofacial, seguindo as lesões de carcinoma de células escamosas e de glândulas salivares. Na boca, os linfomas são LNH e acometem mais frequentemente a gengiva, palato e língua. Clinicamente, os linfomas de boca apresentam-se como massas de tecido mole, firmes e podem ser indolores ou apresentarem sintomatologia. Os linfomas de boca podem tornar-se ulcerados e assim semelhantes ao carcinoma de células escamosa de boca.

Classificações dos Linfomas Rappaport Lukes e Collins Kiel REAL OMS

Classificação dos Linfomas - OMS Linfomas não Hodgkin Neoplasias de células linfóides B Precursoras Maduras Neoplasia de células T/NK Linfoma de Hodgkin

Linfomas não Hodgkin Grupo heterogêneo de neoplasias que acomete pacientes de todas as idades. 30 subtipos histológicos, em sua maioria de origem B Altamente sensíveis a QT Acometem os gânglios linfáticos, baço, fígado e medula óssea, mas em 25% dos casos tem apresentação extra-nodal: estômago, pele, cavidade oral, intestino delgado e sistema nervoso central.

Linfomas não Hodgkin Variam desde tumores de crescimento lento e comportamento indolente, até tumores muito agressivos: Indolentes - LLC, Linfoma folicular, Linfoma MALT Agressivos – Linfoma linfoblástico, Linfoma de grandes células difuso, Linfoma de Burkitt

Linfomas não Hodgkin na infância Representam 10% dos tumores malignos das crianças Terceiro tumor mais frequente após as leucemias agudas e tumores cerebrais Subtipos agressivos, que frequentemente leucemizam e infiltram o SNC

Linfomas não Hodgkin nos adultos Mais frequentes nos adultos do que nas crianças, aumentam a incidência com a idade Evolução agressiva ou arrastada de acordo com o subtipo histológico Tipos agressivos são curáveis com QT, enquanto os indolentes ficam sob controle, por até vários anos

Linfomas não Hodgkin Patogênese Lesões genéticas, infecções virais e ativação de oncogens Translocações cromossômicas são as anormalidades mais frequentes Cada translocação costuma estar associada com um subtipo de linfoma

Linfomas não Hodgkin Patogênese Solventes orgânicos, inseticidas, benzeno Radio e/ou quimioterapia prévias Imunodeficiências congênitas Imunodeficiências adquiridas: Transplantados e colagenoses

Linfomas não Hodgkin Patogênese Infecções: HIV - associados a Linfomas não Hodgkin de origem B, bastante agressivos e com comprometimento extra nodal frequente Herpes vírus tipo 8 (HHV8) – Linfoma de cavidade. Associado à AIDS e caracterizado pela presença de derrames serosos (pleura, peritônio e pericárdio) sem adenomegalias.

Linfomas não Hodgkin Patogênese Infecções: Helicobacter pylori – causa a forma mais comum de linfoma extra nodal, o Linfoma MALT (Mucosa associated lymphoid tissue) do estômago HTLV1 – retrovírus associado à Leucemia/Linfoma T do adulto Hepatite C – Linfoma esplênico de zona marginal e outros linfomas B indolentes

Linfomas não Hodgkin Patogênese  Infecções: Epstein Baar Virus associado com 100% dos casos de linfomas descritos por Burkitt, endêmico na África. Em países industrializados a expressão de EBV ocorre em percentual menor  EBV presente em quase 100% dos linfomas B de grandes células e dos linfomas de Hodgkin em indivíduos portadores do HIV EBV presente em 100% dos casos de Linfomas de células T/NK nasofarígeo   

Linfomas não Hodgkin Manifestações clínicas Adenomegalias volumosas superficiais, cervicais, axilares, inguinais, ou em cadeias profundas,mediastino e abdominais Freqüentemente simétricas ou generalizadas, podem confluir e fusionar-se, formando grandes massas tumorais compressivas Adenomegalias com consistência de borracha e indolores De acordo com a velocidade de crescimento pode haver dor, sinais flogísticos e fistulização Compressão de estruturas pelas massas tumorais: Síndrome de veia cava superior, insuficiência respiratória e hidronefrose

Linfomas não Hodgkin Manifestações clínicas Sintomas constitucionais: febre, sudorese noturna e emagrecimento Hepato e esplenomegalia podem ser precoces Podem ser acometidos sítios extra-nodais como pele, ossos, glândulas, SNC, TGI, pulmões Infiltração meníngea é comum nos linfomas leucemizados ou com infiltração da medula óssea, nas histologias agressivas

Linfomas não Hodgkin Manifestações clínicas Infiltração da medula óssea causa citopenias: anemia, leucopenia e trombocitopenia Representação leucêmica no sangue periférico Derrames serosos por infiltração neoplásica ou por compressão podem ser precoces

Linfoma de Hodgkin Acomete ambos os sexos, com discreto predomínio do sexo masculino, raro nas crianças Distribuição etária com padrão bimodal – pico de incidência na 3a década de vida e um pico menor após os 50 anos Neoplasia maligna com origem sempre nos linfonodos, que são acometidos por contigüidade, ocorrendo disseminação hematogênica tardia, com invasão de medula óssea e fígado

Linfoma de Hodgkin Evolução clínica geralmente lenta e previsível, com alto percentual de cura com quimioterapia. Diagnóstico e sub-tipos histológicos baseiam-se na freqüência de: Célula de Reed Sternberg Ambiente de Hodgkin formado por linfócitos, plasmócitos, histiócitos, eosinófilos, neutrófilos e fibrose .

Linfoma de Hodgkin Fatores de risco Predisposição genética e fatores familiares Infecção viral pelo EBV Infecção pelo HIV

Linfoma de Hodgkin Manifestações clínicas Adenomegalias localizadas, geralmente unilaterais, mais freqüentemente em cadeias cervicais, principalmente à esquerda Consistência de borracha, indolores, evoluem por contigüidade e não se fusionam, nem fistulizam Massas mediastínicas são freqüentes Em estádios iniciais predominam as apresentações supra-diafragmáticas

Linfoma de Hodgkin Manifestações clínicas Sintomas constitucionais são freqüentes e podem simular doenças infecciosas: Febre, sudorese noturna e perda de peso > 10% peso em 6 meses Pode ocorrer regressão parcial ou total, temporária das adenomegalias Pode evoluir com eosinofilia e linfopenia. Quando infiltra a medula óssea pode causar pancitopenia

Linfoma de Hodgkin Manifestações clínicas Infiltração do baço ocorre antes da infiltração hepática Infiltração da medula óssea, do fígado e os derrames serosos são raros em fases iniciais e frequentes na doença avançada Não se representa no sangue periférico Não causa doença exclusivamente extra-nodal Infecções por comprometimento da imunidade celular como Tuberculose, toxoplasmose, Pneumocistose, criptococose, histoplasmose, estrongiloidíase

Diagnóstico dos Linfomas Comprovação histopatológica através de biópsia ganglionar ou de outro sítio envolvido, como por exemplo medula óssea, pele, estômago Exame citológico por PAAF não permite estudar a arquitetura do gânglio e dificulta a classificação do linfoma. Ajuda na avaliação da recidiva

Diagnóstico dos Linfomas Retirar sempre que possível o maior gânglio, INTEIRO, com sua cápsula Fazer o “inprint”, para exame citológico, após seccionar o gânglio no maior sentido. Deixar secar as lâminas e corar pelo Giemsa Logo após seccioná-lo, colocar o linfonodo no fixador formol tamponado e enviar ao laboratório

Diagnóstico dos Linfomas Se houver adenomegalia generalizada, dar preferência para a biópsia nesta ordem gânglios cervicais gânglios axilares gânglios inguinais Biopsiar gânglios intra torácicos ou intra abdominais se não houver adenomegalias periféricas

Diagnóstico dos Linfomas Aspectos importantes Envio dos dados clínicos completos ao patologista Avaliação conjunta dos casos pelo patologista especializado com o hematologista Complementação do diagnóstico morfológico com a Imunohistoquímica

Estadiamento dos Linfomas Procedimento obrigatório para determinar o grau de extensão da doença Necessário para escolha do plano terapêutico O estadiamento dos Linfomas baseia-se em: Localização dos linfonodos Presença ou ausência de visceromegalias Doença extra nodal Presença ou ausência de sintomas constitucionais Exames complementares

Estadiamento dos Linfomas Anamnese e exame físico Hemograma, plaquetas e VHS Bioquímica Sorologias Biópsia e aspirado de medula óssea Endoscopia digestiva, se houver clínica Biópsias de lesões suspeitas Exame citológico dos derrames Tomografia computadorizada

Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas não Hodgkin Os Linfomas de comportamento indolente raramente são diagnosticados em fases iniciais Caso sejam localizados, podem ser curados com Radioterapia Quando disseminados,respondem bem à quimioterapia, mas não são curáveis, recidivando várias vezes ao longo de anos e podendo sofrer transformação para formas histológicas mais agressivas

Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas não Hodgkin Os Linfomas agressivos são curáveis com QT que pode ser associada à RT e/ou AcMo anti CD20 Muitos casos são resistentes e recidivam precocemente, com alta mortalidade O Transplante de medula óssea, geralmente autólogo, é indicado para os Linfomas agressivos sensíveis à QT, em recidiva.

Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas de Hodgkin Evolução lenta, acometendo novas regiões nodais por contigüidade e disseminação hematogênica tardia Alto percentual de curas com radioterapia e/ou quimioterapia, mesmo nos estádios avançados Pode recidivar anos mais tarde, permanecendo uma doença curável com associação de QT de 2a linha e TMO autólogo A associação de QT e RT aumenta a chance de neoplasias secundárias hematológicas como as LMA e os linfomas não Hodgkin.

Adenomegalias cervicais

Adenomegalias cervicais

Adenomegalias axilares

Apresentação extra nodal

Célula de Reed Sternberg

                                                      Linfoma de Hodgkin

Micose fungóide                                                                                                                             

                                        Linfoma T periférico

Linfoma T/NK

Apresentação extranodal

Linfoma de Burkitt

GAMOPATIAS MONOCLONAIS

Gamopatias Monoclonais Distúrbios Leucocitários Leucopênicos Proliferativos Reativos Neoplásicos Linfóides Leucemias Linfomas Plasmocitomas Mielóides

Gamopatias Monoclonais Definição: grupo de doenças caracterizadas pela existência de um clone neoplásico de plasmócitos ou linfócitos secretores de imunoglobulina homogênea ou seus componentes, que é reconhecida como um pico característico na eletroforese de proteínas séricas ou urinárias e que podem resultar na deposição de cadeias leves ou pesadas em vários tecidos. Arch Pathol Lab Med 1999; 123:108-113 / JBN 2003; 25(4):224-7

Gamopatias Monoclonais Estímulos Ambientais Predisposição Genética Patogenia Expressão de oncogenes Inibição de genes supressores Anormalidade Citogenética Trissomias Monossomia Translocações Hipodiploidias Deleções

Gamopatias Monoclonais

Gamopatias Monoclonais Epidemiologia Arch Pathol Lab Med 1999; 123:108-113

Mieloma Múltiplo Definição: Neoplasia plasmocitária com comprometimento multilocalisado do esqueleto. Histórico: Descrições de Willian Macintyre e Henry Bence Jones em 1845 Epidemiologia paises industrializados: 4/100.000 países subdesenvolvidos: <1/100.000 brancos x negros : 4/100.000 x 10/100.000 Idade > 55 anos homens x mulheres: 3:2 1% das mortes por câncer

Mieloma Múltiplo Sintomas Clínicos e resultados laboratoriais dor óssea (70%) radiografia com lesões líticas mal estar geral e queixas indefinidas perda de peso infecções recorrentes Anemia VHS aumentado sintomas associados à hipercalcemia cansaço, sede, náuseas, constipação, etc. sintomas associados à hiperviscosidade plasmática hemorragias, sonolência, sintomas neurológicos isqêmicos, etc. CRAB: Hipercalcemia, Insuficiência renal, Anemia, Lesão óssea

Mieloma Multiplo: lesões líticas e fraturas patológicas

Mieloma Múltiplo Distribuição das lesões ósseas coluna vertebral: 66% costelas: 44% crânio: 41% pelve: 28% femur: 24% clavícula: 10% escápula: 10%

Mieloma Múltiplo Diagnóstico clínico-patológico Exames Radiologicos radiografia por raios X ressonância magnética Eletroforese de proteínas séricas detecção de proteína monoclonal (pico monoclonal ou banda M) estimativa da concentração da imunoglobulina monoclonal Eletroforese de proteínas urinárias detecção e quantificação da proteína de Bence Jones Imunoeletroforese ou imunofixação qualificação e quantificação das imunoglobulinas monoclonais e/ou seus componentes Doseamento de imunoglobulinas por nefelometria Biópsia de medula óssea

Gamopatias Monoclonais Tipos de imunoglobulina monoclonal % IgG 52 Mais comum IgA 21 Doença extramedular IgD 2 Leucemização IgE 0,01 IgM 12 Macroglobulinemia de Waldenstrom Dois tipos (biclonal) <1 Apenas cadeias pesada Ausência de proteina M 1 Mieloma não secretor Apenas PBJ 11

Gamopatias Monoclonais Mieloma Solitário plasmocitoma medular ou extramedular Imunoglobulina monoclonal <2,5 g/dL e PBJ<500 mg/dL 3-5% das neoplasias de plasmócitos estágio inicial do Mieloma Múltiplo (?) Síndrome POEMS (Peripheral neuropathy, Organomegaly, Endocrine deficiency, Monoclonal gammopathy and Skin pigmentation) síndrome rara com neuropatia periférica sobrevida de 5 anos

Gamopatias Monoclonais Macroglobulinemia de Waldenstron secreção de IgM monoclonal síndrome da hiperviscosidade fluxo sanguíneo dificultado anemia hemorragia neuropatia amiloidose

Gamopatias Monoclonais Amiloidose deposição de proteína fibrilar formada por cadeias λ nefrose cardiomiopatia DPOC distúrbios absortivos neuropatia periférica púrpura síndrome do túnel do carpo Doença de Deposição de Imunoglobulinas Deposição de cristais de imunoglobulina monoclonal ou de seus componentes síndrome nefrótica e insuficiência renal

Gamopatias Monoclonais Doença de Deposição de Imunoglobulinas Deposição de cristais de imunoglobulina monoclonal ou de seus componentes Nefropatia por cadeias leves Nefropatia por cadeias pesadas Nefropatias por cadeias leves e pesadas

Gamopatias Monoclonais Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado Crônica 1% dos indivíduos >50a e 3% dos indivíduos >70a 1,5% evoluem para MM, MW ou Amiloidose Sobrevida de 12 anos Critérios para GMSI Imunoglobulina monoclonal <2,5g/dL PBJ <50 mg/dL Plasmócitos medulares <10% Sem lesões ósseas Sem supressão imunológica Transitória Gamopatia Monoclonal Associado ao Transplante

HISTIOCITOSE X Histiocitose de Células de Langerhans. Proliferação de células do sistema monocítico-macrofágico e dendríticas. Pode ser devido a estimulação imunológica. Natureza não neoplásica?

HISTIOCITOSE X Pico entre 1-4 anos; 2:1 em meninos. Formas clínicas: 1) Sd Letterer Siwe – Trombocitopenia, anemia, linfadenopatia. Manifestações bucais: ulcerações, hiperplasia gengival, destruição óssea alveolar; 2) Hand-Schuller-Christian – crianças e adultos jovens, Adenopatia é o sinal inicial. Lesão lítica dos ossos, dor óssea, fraturas patológicas. Acompanhada de diabetes insípido e exoftalmia. Hepatoesplenomegalia, lesões pulmonares, infecções recorrentes, febre, erupções difusas.

2) Hand-Schuller-Christian – Manifestações bucais – sinal precoce: gengivite, halitose ulceras, perda do osso alveolar semelhante a doença periodontal; 3) Granuloma Eosinofilico – região posterior da mandíbula – benigno; Diagnostico Diferencial – Cisto, doença periodontal avançada, Linfoma de burkitt; Osteomielite; sarcomas e milema múltiplos;

HISTIOCITOSE X ANATOMOPATOLÓGICO: infiltrado inflamatório. Presença de marcadores imuno-histoquímicos e aumento de citocinas. O diagnóstico definitivo é feito quando lesões suspeitas apresentam grânulos de Birbeck na microscopia eletrônica e demonstrar antígeno T6 nas suas superfícies. Essas características auxiliam a diferenciar os pacientes com histiocitoses de células de Langerhans daqueles que apresentam desordens histiocíticas não-Langerhans. Pancitopenia → mielograma e/ou biópsia de medula óssea.  do VHS, disfibrinogenemia, hipoalbuminemia e ascite.

" O que mais preocupa não é nem o grito dos violentos, dos corruptos, dos desonestos, dos sem caráter, dos sem ética. O que mais preocupa é o silêncio dos bons.“ Martin Luther King Obrigado!!!! Dúvidas: leflomed@gmail.com