Exercício Sobre Teste Terapêutico

Intervenção Óbitos Vivos Total Estreptoquinase 791 7801 8592 Ensaio clínico: ISIS-2 Intervenção Óbitos Vivos Total Estreptoquinase 791 7801 8592 Placebo 1029 7566 8595 Risco de morte no grupo da intervenção: 791/8592 = 9,2% Risco de morte no grupo controle: 1029/8595 = 12,0%

Risco Relativo (RR): 9,2% / 12,0% = 0,77 RR = 1 : significa que os dois tratamentos têm efeitos iguais RR < 1 : a intervenção reduz a ocorrência do desfecho (morte no exemplo anterior) RR > 1 : a intervenção aumenta a ocorrência do desfecho Eficácia: (1-RR) x 100 (1-0,77) x 100 = 23% A intervenção reduziu o desfecho (ex: morte) em 23%

12%

2,8% Cerca de 1/4 12% 9,2% 2.8% de 12 % é cerca de 1/4 Eficácia de 23%

Número necessário para tratar – NNT Número de indivíduos que precisam ser tratados para que 1 indivíduo se beneficie (evitar o desfecho em estudo). NNT = 100 / RA ou 1/RAR No caso do estudo ISIS-2 NNT=100 / 2,8 = 35,7

MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO APLICADOS AO ESTUDO DOS TESTES TERAPÊUTICOS Autor: José Ueleres Braga (modificado por Evandro Coutinho)

Apreciando a metodologia dos estudos de teste terapêutico

CRITÉRIOS METODOLÓGICOS A intervenção foi definida de modo claro e objetivo? E o(s) desfecho(s) estudados? A alocação dos pacientes nos grupos de tratamento foi randomizada? Os grupos eram similares no início do ensaio? Os pacientes que entraram no ensaio foram adequada-mente contados e considerados em sua conclusão? O seguimento foi completo? (viés da perda de seguimento) Os pacientes foram analisados nos grupos em que foram randomizados (análise por intenção de tratar)? Os pacientes, seus médicos e os demais membros da equipe (exceto o pesquisador principal) do estudo estavam "cegos" quanto ao tratamento? (viés de aferição).

CRITÉRIOS METODOLÓGICOS Exceto pela intervenção experimental, os grupos foram tratados igualmente? Qual foi o tamanho do efeito da intervenção estudada? Qual foi a precisão da estimativa do efeito do tratamento (intervalo de confiança)? Os resultados são clinicamente significativos? Todos os desfechos clinicamente importantes foram considerados? Os benefícios do tratamento são equivalentes aos potenciais danos e custos? A intervenção é eticamente aceita?

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA A intervenção foi definida de modo claro e objetivo? E o(s) desfecho(s) estudados? Intervenção - Diferença entre medicamento e esquema terapêutico estudado. Ex:dose, frequência, duração, etc. Desfecho - Cura, melhora, alteração de resultados de testes laboratoriais, etc.

etc etc etc.....

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA A alocação dos pacientes nos grupos de tratamento foi randomizada? Os grupos eram similares no início do ensaio? A randomização funcionou? Os investigadores responderam apresentando as características prognósticas dos pacientes do grupo de tratamento e controle na "entrada" ou "nível básico" ("baseline") do estudo. Embora nunca saibamos se existe similaridade para fatores prognósticos desconhecidos, estamos mais seguros quando os fatores prognósticos conhecidos estão bem balanceados.

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Os pacientes que entraram no ensaio foram adequadamente contados e considerados em sua conclusão? O seguimento foi completo? (evitar o viés da perda de seguimento) Cada paciente que entrou no ensaio deve ser contado em sua conclusão. Se ocorreu "perda de seguimento", a validade do estudo pode está comprometida. Os pacientes perdidos podem ter diferentes prognósticos em comparação com aqueles que continuaram, e podem ter desaparecido porque eles sofreram desfechos adversos (pioraram ou morreram), ou ainda porque eles estavam indo bem (e portanto não sentiram necessidade de retornar à clínica para serem avaliados).

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Os pacientes foram analisados nos grupos em que foram randomizados? Nos ensaios clínicos, os pacientes algumas vezes esquecem de tomar o medicamento ou mesmo recusam completamente o tratamento. Estes devem ser excluídos das análises de eficácia? Princípio da "intenção de tratar" (intention-to-treat).

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Os pacientes, seus médicos e os demais membros da equipe do estudo (exceto o investigador principal) estavam "cegos, mascarados" quanto ao tratamento? (evitar o viés de aferição) Pacientes podem ter uma opinião (certa ou errada) sobre a eficácia do tratamento experimental. O mesmo pode ocorrer para aqueles mensuram as respostas ao tratamento. Essas opiniões, sejam otimistas ou pessimistas, podem distorcer os resultados do estudo. Estudo duplo-cego.

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Exceto pela intervenção experimental, os grupos foram tratados igualmente? Se um grupo é acompanhado mais atentamente, é mais provável que sejam observados e relatados eventos diversos e os pacientes sejam tratados mais intensivamente com intervenções estranhas ao estudo. Intervenções que não o tratamento em estudo, quando aplicadas de modo diferenciado entre os grupos de tratamento e controle, podem distorcer os resultados.

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Qual foi o tamanho do efeito da intervenção estudada? Risco relativo (RR). Redução absoluta do risco ou risco atribuível (RAR). Redução relativa do risco (RRR) - eficácia Número necessário a tratar - “number needed to treat”- (NNT). NNT=100/RAR.

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Qual foi a precisão da estimativa do efeito do tratamento? Estimativas pontuais. Intervalo de confiança das medidas de efeito e o valor p para apreciar a significância estatística dos resultados. Qual o nível de confiança aceitável? 5% ou 1%?.

MEDIDAS DE EFEITO DOS ESTUDOS TERAPÊUTICOS Pac. curados = a+c Pac. ñ.curados = b+d Pac. Tr.exp. = a+b Pac. Placebo = c+d Risco relativo (RR) RR = a/(a+b)/ c/(c+d) Número necessário a tratar NNT = 100/RA ou 1/RAR Redução absoluta de risco RAR = [c/(c+d)] – [a/(a+b)] x 100 Redução de risco relativo (eficácia) RRR = (1- RR) x 100 cura RESPOSTA AO TRATAMENTO Tratamento experimental Placebo ou trat.convencional s/cura a b c d a+c a+b b+d c+d Risco atribuível RA = [c/(c+d)] – [a/(a+b)]

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Os resultados são clinicamente significativos? Os resultados da pesquisa devem ter significado clínico além de serem estatisticamente significantes”. Enquanto a precisão depende do tamanho amostral, a relevância clínica depende das implicações no prognóstico do paciente.

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Todos os desfechos clinicamente importantes foram considerados? Tratamentos são indicados quando eles fornecem importantes benefícios. O que é requerido é a evidência que os tratamentos melhoram os desfechos que são importantes para os pacientes, como por exemplo prevenir a hospitalização por insuficiência cardíaca, ou diminuir o risco de infarto do miocárdio. Os resultados do estudo se referem ao defechos clinicamentemais importantes?

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Os benefícios do tratamento são equivalentes aos potenciais danos e custos? O impacto de um tratamento está relacionado não apenas a sua redução do risco relativo, mas também ao risco de um desfecho adverso que ele é planejado para prevenir. Uma boa medida para avaliar esta situação é o NNT , isto é, o inverso da redução absoluta do risco (100/RAR) que corresponde ao número de pacientes que deverão ser tratados para prevenir um evento (por exemplo, para prevenir uma morte seguida a um ataque brando do coração em paciente de baixo risco).

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA A intervenção é eticamente aceita? A intervenção deve ser eticamente aceita e o seu estudo depende do julgamento e acompanhamento por comites de ética em pesquisa.