Drogas de Ação Gastrintestinal Gastro-esofágico: Motilidade Secreção de HCl: -> Inibidores da Secreção -> Protetores da Mucosa Úlcera péptica Outras

Célula epitelial superficial Secreção de HCl 1 GASTRINA M3 ACh + K + Cl - K + Cl - + CCK2 Via dependente de Ca++ CCK2 K + K + H2 HIST + HIST + H+, K+ ATPase Via dependente de cAMP - M? Células ECL H + H + AINH EP3 ACh Ácidos graxos C20 X PGE2 Célula parietal H. pylori PGI2 + Muco EP3 N + M1 + M? ACh + HCO3- ACh Célula epitelial superficial 3 2 1, 3 – Fibras pós-ganglionares Camada de Muco pH 7 Lúmen gástrico pH 2 2 – Fibras vagais

Drogas de Ação Gastrintestinal Controle de Produção de HCl: Gastrite Úlcera gástrica Úlcera duodenal Esofagite de refluxo Hérnia Hiatal

Endoscopia - Gastrite

Esofagite de Refluxo

E S O F A G I T D R L U X Leve Moderada Severa

Hérnia de Hiato

Controle da Secreção Gástrica Inibidores da Bomba de Prótons: Omeprazol (Losec, Peprazol, Gastrium) Esoprazol Lansoprazol (Ogastro, Prazol, Anzoprol) Rabeprazol (Pariet) Pantoprazol (Zurcal, Pantocal)

Controle da Secreção Gástrica Inibidores da Bomba de Prótons: Mais potentes inibidores da secreção de ácido Inibição da H+, K+ ATPase gástrica Redução de 80 a 95% da produção de ácido Eficácia semelhante em doses equivalentes Pró-farmacos ativados em meio ácido

Inibição da Secreção de HCl 1 GASTRINA M3 ACh + K + Cl - K + Cl - + CCK2 Via dependente de Ca++ CCK2 K + K + H2 HIST + Inibidores da Bomba de Prótons HIST + H+, K+ ATPase Via dependente de cAMP - M? Células ECL H + H + AINH EP3 ACh Ácidos graxos C20 X PGE2 Célula parietal H. pylori PGI2 + Muco EP3 N + M1 + M? ACh + HCO3- ACh Célula epitelial superficial 3 2 1, 3 – Fibras pós-ganglionares Camada de Muco pH 7 Lúmen gástrico pH 2,5 2 – Fibras vagais

Controle da Secreção Gástrica Inibidores da Bomba de Prótons: Ligação irreversível à proteína da boba de prótons Ação longa – recuperação depende de nova síntese de proteínas da célula parietal – dose diária Apresentações devem resistir a ação do suco gástrico para absorção entérica Apresentações orais e parenterais (Lanzoprazol e Pantoprazol)

Controle da Secreção Gástrica Inibidores da Bomba de Prótons: Administração em jejum – baixa acidez gástrica Potencial interação negativa com outros inibidores da secreção gástrica = baixa acidez nos canalículos ácidos de células parietais Metabolização hepática Interação no metabolismo de varfarina, diazepan e ciclosporina

Controle da Secreção Gástrica Antagonistas dos Receptores H2: Mudança importante no tratamento e na evolução da doença péptica Redução significativa da necessidade de tratamento cirúrgico Atualmente perdem espaço para os bloqueadores da bomba de prótons

Controle da Secreção Gástrica Antagonistas dos Receptores H2: Cimetidina Ranitidina Famotidina Nizatidina

Controle da Secreção Gástrica Antagonistas dos Receptores H2: Inibição competitiva com a histamina pelos receptores H2 na membrana das células parietais Supressão da secreção ácida em 70% Apresentações orais e parenterais (venosa e intra-muscular) Baixa metabolização hepática Excreção renal com adequação de dose em insuficiência renal

Inibição da Secreção de HCl Célula epitelial superficial 1 GASTRINA Antagonistas H2 M3 ACh + K + Cl - K + Cl - + CCK2 Via dependente de Ca++ CCK2 K + K + H2 HIST + HIST + H+, K+ ATPase Via dependente de cAMP - M? Células ECL H + H + AINH EP3 ACh Ácidos graxos C20 X PGE2 Célula parietal H. pylori PGI2 + Muco EP3 N + M1 + M? ACh + HCO3- ACh Célula epitelial superficial 3 2 1, 3 – Fibras pós-ganglionares Camada de Muco pH 7 Lúmen gástrico pH 2 2 – Fibras vagais

Controle da Secreção Gástrica Antagonistas dos Receptores H2: Efeitos colaterais: Confusão mental, delírio, alucinações, cefaléia, fala arrastada = raros Uso crônico de cimetidina = redução de ligação de testosterona a receptores = redução espermática e impotência Inibição de CYP que metaboliza diversas drogas – estradiol, álcool, outras

Controle da Secreção Gástrica Aumento da Defesa da Mucosa: Misoprostol: atua como as prostaglandinas E2 e I2 reduzindo a secreção ácida, além de aumentar a secreção de mucina e bicarbonato – efeito abortivo Sucralfato: polímero sulfatado que forma um polímero viscoço e pegajoso que adere à mucosa gástrica em meio ácido Antagonistas muscarínicos: efeitos colaterais e baixa eficácia Antiácidos: uso popular com baixa eficácia – cuidados com preparados com salicilatos (risco de úlcera)

Inibição da Secreção de HCl Célula epitelial superficial 1 GASTRINA M3 ACh + K + Cl - K + Cl - K + Cl - K + Cl - + CCK2 Via dependente de Ca++ CCK2 K + K + H2 HIST + + HIST + H+, K+ ATPase H+, K+ ATPase Via dependente de cAMP - M? Células ECL H + H + H + Anti-ácidos AINH EP3 ACh Ácidos graxos C20 X PGE2 Célula parietal H. pylori PGI2 Misoprostol + Muco EP3 N + M1 Pirenzepina Sucralfato + M? ACh + HCO3- ACh Célula epitelial superficial 3 2 Camada de Muco pH 7 Lúmen gástrico pH 2

Inibição da Secreção de HCl Célula epitelial superficial 1 GASTRINA M3 ACh + K + Cl - K + Cl - + CCK2 Via dependente de Ca++ CCK2 K + K + H2 HIST + HIST + H+, K+ ATPase Via dependente de cAMP - M? Células ECL H + H + AINH EP3 ACh Ácidos graxos C20 X PGE2 Célula parietal H. pylori PGI2 + Muco EP3 N + M1 + M? ACh + HCO3- ACh Célula epitelial superficial 3 2 Antagonistas Muscarínicos Camada de Muco pH 7 Lúmen gástrico pH 2

Controle da Úlcera Péptica Desequilíbrio entre fatores protetores (bicarbonato, mucina, prostaglandinas, óxido nítrico, etc...) e fatores agressivos (ácido clorídrico e pepsina) 60% associadas a H. Pylori: diminuição na produção de somatostatina nas células D e redução na inibição de gastrina AINH relação frequente, independente da via de administração – ação na ciclo-oxigenase 1 (Cox-1) reduzindo a produção de prostaglandinas E2 e I2

Controle da Úlcera Péptica Helicobacter pylori: bastonete Gram-negativo Risco aumentado de úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastrite, carcinoma gástrico e linfoma gástrico Terapia conjunta: Antibióticos combinados (Claritromicina e Amoxicilina ou Metronidazol – 14 dias) Inibidor da bomba de prótons ou Bloqueador H2 Alternativa: Bismuto + Tetraciclina + Metronidazol + Inibidor bomba prótons ou Bloqueador H2

Inibição da Secreção de HCl Célula epitelial superficial 1 GASTRINA M3 ACh + K + Cl - K + Cl - Bismuto Metronidazol Tetraciclina Claritromicina Amoxicilina + CCK2 Via dependente de Ca++ CCK2 K + K + H2 HIST + HIST + H+, K+ ATPase Via dependente de cAMP - M? Células ECL H + H + AINH EP3 ACh Ácidos graxos C20 X PGE2 Célula parietal H. pylori PGI2 + Muco EP3 N + M1 + M? ACh + HCO3- ACh Célula epitelial superficial 3 2 1, 3 – Fibras pós-ganglionares Camada de Muco pH 7 Lúmen gástrico pH 2 2 – Fibras vagais

Controle da Motilidade Gastrintestinal Indicações: Acalasia de esôfago Doença de refluxo e hérnia hiatal Gastroparesia Emese e hiperemese gravídicas Doenças musculares e neuronais de motilidade intestinal Controles sintomáticos (quimioterapia, cirurgia, etc...)

Controle da Motilidade Gastrintestinal Drogas: Neostigmina: inibição da acetilcolinesterase Antagonistas dos receptores de dopamina Antagonistas dos receptores D2 Moduladores dos receptores de serotonina Drogas antieméticas específicas

Controle da Motilidade Gastrintestinal Antagonistas dos receptores de dopamina: Dopamina: redução da pressão intragástrica e esfíncter inferior esôfago Metoclopramida: indicação em controle de náuseas e vômitos, incluindo gestantes Aumento de prolactina Risco de liberação extra-piramidal

Controle da Motilidade Gastrintestinal Antagonistas dos receptores D2: Ação semelhante mas específica aos receptores D2 Redução da pressão intragástrica e esfíncter inferior esôfago Domperidona (Motilium): indicação em controle de náuseas e vômitos Menores efeitos colaterais por menor penetração da barreira hemato-encefálica: sem risco de liberação extra-piramidal, mas com aumento de prolactina

Controle da Motilidade Gastrintestinal Moduladores dos receptores de serotonina: Atuação em receptores 5-HT4: Tegaserode (Zelmac), Cisaprida (Prepulsid) Estimula motilidade e acelera trânsito esofageano, gástrico, jejuno-ileal e cólon ascendente Uso comprovado em Síndrome do Cólon Irritável Uso experimental em gsatroparesia e outras Risco cardíaco elevado para Cisaprida (banida)

Antieméticos Vômito: Fase pré-ejeção: relaxamento gástrico e retroperistalse Náusea: ação rítmica de músculos respiratórios com contração de músculos abdominais, intercostais e diafragma com a glote fechada, precedendo o vômito Ejeção: contração vigorosa de musculatura abdominal e relaxamento do esfíncter esofagiano Fenômenos associados: salivação, tremores e alteração vasomotora

Antieméticos Vômito: Fatores periféricos: gastro-esofageanos Fatores centrais: centro regulador no mesencéfalo e núcleo do trato solitário do nervo vago Inter-relação com estruturas corticais e vestibulares Antieméticos: relação ao receptor envolvido no controle Superposição de efeitos das drogas

Antieméticos Antagonistas do receptor 5-HT3: Ondansetrona (Zofran, Nausedron) Granisetrona (Kytril) Dolassetrona (Anzemet) Palonossetrona Tropissetrona (Navoban)

Antieméticos Antagonistas do receptor 5-HT3: Potente ação antiemética Ação central predominante e periférica secundária Interação persistente com receptores = efeito prolongado Metabolização hepática importante

Antieméticos Antagonistas dos receptores de dopamina: Fenotiazinas: Proclorperazina, Tietilperazina, Clorpromazina (Amplictil) Ação predominante em receptores D2 Ação antiemética moderada Baixa eficácia em quimioterapia

Antieméticos Outras drogas: Dronabinol: derivado canabinóide – mecanismo desconhecido – uso proibido no Brasil – boa ação em quimioterapia e ação de aumento de apetite Glicocorticóides: provável ação na redução de prostaglandinas tumorais liberadas na quimioterapia Benzodiazepínicos: ação indireta nos efeitos antecipatórios das náuseas e vômitos Aprepiante: controle de vômitos tardios da quimioterapia