Stent revestido de Paclitaxel em pacientes com doença da artéria coronária Mecanismos Gerais de Doença 4ª feira, 11 de Outubro de 2006.

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1 Stent revestido de Paclitaxel em pacientes com doença da artéria coronária
Mecanismos Gerais de Doença 4ª feira, 11 de Outubro de 2006

2 Um stent de metal é revestido de paclitaxel, uma droga que é libertada no vaso para prevenir a restenose na artéria

3 Artérias coronárias Sistema de artérias que se originam da aorta
Irrigam o músculo cardíaco (miocárdio) Dividem-se em dois ramos principais: artéria coronária direita artéria coronária esquerda artéria circunflexa artéria coronária descendente anterior

4 Doença Arterial Coronária (DAC)
Aterosclerose - acumulação de depósitos de gordura (ateromas ou placas) nas células que revestem a parede de uma artéria coronária Bloqueio gradual da artéria coronária Fluxo de sangue diminui – coração recebe menos oxigénio Isquémia do miocárdio

5 Doença arterial coronária (DAC)
Isquémia do miocárdio: Angina de peito - estável - instável Enfarte agudo do miocárdio ou ataque cardíaco - ruptura do miocárdio - coágulos sanguíneos - insuficiência cardíaca - arritmias - pericardite Atherosclerosis is a disease of the arteries in which fatty material is deposited in the vessel wall, resulting in narrowing and eventual impairment of blood flow. Severely restricted blood flow in the arteries to the heart muscle leads to symptoms such as chest pain. Atherosclerosis shows no symptoms until a complication occurs.

6 Diabetes mellitos É uma doença crónica causada pela ausência total, parcial ou resposta diminuída à hormona insulina responsável por retirar a glicose do sangue e a armazenar no fígado e nos músculos. A sua ausência promove hiperglicémia que acarreta anormalidades no metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas.

7 Métodos de tratamento de doenças arteriais coronárias
Angioplastia: Intervenção cirúrgica que consiste na inserção de um cateter com um balão insuflável na artéria coronária, posteriormente, há um insuflamento do balão e consequente esmagamento do obstáculo. Por fim é removido o cateter juntamente com o balão já vazio.

8 Métodos de tratamento de doenças arteriais coronárias
Stent: Pequena armação metálica tubular que é introduzida na artéria coronária, por intermédio de um balão fixado na ponta do cateter.

9 Métodos de tratamento de doenças arteriais coronárias
Angioplastia coronária de uma estenose com implantação de stent

10 Restenose Estenose na artéria coronária Implantação de stent coronário

11 Restenose A principal causa é a hiperplasia - as células do músculo liso, em resposta à implantação do stent, proliferam e migram como parte de uma resposta natural inflamatória do corpo.

12 O que fazer? “Descobrir” um agente capaz de interromper a replicação celular, inibindo a hiperplasia, de modo a baixar o risco de restenose após o implante de stent. PACLITAXEL

13 Paclitaxel - Taxol® Medicamento usado no tratamento do cancro
Descoberto em 1967 pelo Research Triangle Institute, quando o Dr. Monroe E.Wall e o Dr. Mansukh C. Wani isolaram o componente da casca do Teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) e notaram a sua actividade antitumor numa ampla variedade de tumores em roedores Em 1970, estes dois cientistas determinaram a estrutura do paclitaxel Monroe E. Wall Mansukh C. Wani

14 Paclitaxel Molécula lipofílica, derivada de uma árvore do Teixo do Pacífico – Taxus Brevifolia Inibe a divisão celular, a mobilidade, a activação, os processos secretores e a transdução de sinal

15 Paclitaxel Interfere na função normal de crescimento dos microtúbulos (estruturas proteicas do citoesqueleto nas células). Contraria as funções dos microtúbulos, hipersensibilizando-os A célula torna-se incapaz de usar o seu citoesqueleto de maneira flexível. Afecta de maneira adversa o processo de divisão celular

16 Base do estudo Restenose após implante de stent coronário requer procedimentos percutâneos repetidos ou revascularização cirúrgica. O uso de paclitaxel na zona vascular afectada pode reduzir a ocorrência de hiperplasia e restenose.

17 Método do estudo 73 centros dos E.U.
1314 pacientes com stent numa artéria coronária com estenose (diâmetro do vaso, 2.5 mm; comprimento da lesão, 10 a 28 mm) 652 receberam um stent metalizado 662 receberam um stent envolvido de paclitaxel 732 foram seguidos por angiografias regulares nos primeiros 9 meses 582 não foram sujeitos a angiografias regulares nos primeiros 9 meses

18 Stents / Balões A implantação de stents na coronária reduz o risco de restenose, em comparação com a simples angioplastia.

19 A restenose clínica e angiográfica ainda acontece numa proporção substancial de pacientes
São necessários processos repetidos de revascularização, diminuindo a qualidade de vida e aumentando despesas de saúde

20 Stents revestidos de Paclitaxel
Pequenos estudos demonstravam que, no tratamento de uma pequena lesão aterosclerótica em humanos, o stent revestido de paclitaxel reduzia o risco de restenose. Consequentemente, foi feita uma experiência em grande escala, prospectiva, dupla-cega, randomizada e multicentrada para examinar a segurança e eficácia do paclitaxel em reduzir o risco de restenoses clínicas e angiográficas numa grande população de pacientes e lesões.

21 Método População-Estudo e Protocolo
Para este estudo foram registados pacientes com pelo menos 18 anos, com angina estável ou instável ou isquémia, que estavam sob intervenção coronária percutânea, por uma única, previamente não tratada lesão numa artéria coronária

22 Método População-Estudo e Protocolo
Critérios de exclusão clínica: Uso prévio ou planeado de braquiterapia intravascular no vaso alvo ou de stent revestido de qualquer tipo de droga; Enfarte do miocárdio dentro de 72 horas antes do registo; Fracção de ejecção do ventrículo esquerdo de menos 25%; Diateses hemorrágicas;

23 Método População-Estudo e Protocolo
Contraindicações ou alergia à aspirina, tienopiridina, paclitaxel ou aço inoxidável; História de anafilaxia em resposta ao meio de contraste iodado; Uso de paclitaxel dentro de 12 meses antes de entrar no estudo ou uso corrente da colchicina (droga que causa a despolimerização dos microtúbulos);

24 Método População-Estudo e Protocolo
Nível de creatinina seriada - mais de 2.0 mg/dl (177 μmol/l), número de leucócitos - menos de 3500/mm3 ou número de plaquetas - menos de 100,000/mm3; Teste recente de gravidez positivo, amamentação ou a possibilidade de uma gravidez futura; Coexistência de condições que limitem a esperança média de vida para menos de 24 meses; A actual participação noutras experiências investigacionais.

25 Método População-Estudo e Protocolo
Os doentes receberam 325 mg de aspirina e 300 mg de dose oral de copidogrel; Foi traçado um electrocardiograma; Mediram-se os níveis de creatina quinase e isoenzima.

26 Método População-Estudo e Protocolo
Critérios de exclusão angiográfica: Moderada ou alta calcificação dos vasos alvo ou lesões; Bifurcação da lesão alvo (definida por uma ramificação que mede mais de 2.0 mm de diâmetro com mais de 50% de estenose); Uso de aterectomia ou o corte do balão planeado antes do implante do stent (embora o registo tenha sido permitido depois do sucesso do tratamento).

27 Método Distribuição da amostra
Amostra aleatória dividida de acordo com: presença/ausência de diabetes mellitus medicamente tratada tamanho do vaso (menos de 3.0 mm vs 3.0 mm ou mais) Doentes igualmente distribuídos em dois grupos: Tratamento com stent revestido a paclitaxel Tratamento com stent de metal

28 Método Implantação do stent
Dilatação da artéria com a utilização de um balão Implantação de um stent de tamanho apropriado (2 a 4 mm mais longos que a lesão) a uma pressão de 12 atm ECG obtido após a intervenção e enzimas cardíacas medidas de 8 em 8 horas durante 24 horas Passados 1, 4 e 9 meses e depois anualmente, durante 5 anos, foram efectuadas observações clínicas

29 Controlo de dados Uma base de dados computorizada mantida pela Paraxel International permitia que os investigadores tivessem acesso total aos dados Comités cujos membros desconheciam o procedimento a que os doentes estavam a ser submetidos, reviram diversas variáveis sem que fosse necessário proceder a alterações Uma análise independente foi realizada num laboratório angiográfico por um técnico que desconhecia a condição clínica dos doentes

30 Definições Ponto final primário
Revascularização do vaso-alvo devido a isquémia Revascularização da lesão-alvo Enfarte do miocárdio depois da intervenção Eventos cardíacos adversos maiores Falha do vaso-alvo Trombose do Stent Restenose binária Incidência de revascularização do vaso-alvo devida a isquémia, aos nove meses. Se a estenose do vaso-alvo fosse pelo menos 50% do diâmetro luminal na base de uma análise quantitativa (quer alterações electrocardiográficas enquanto o paciente estava em repouso quer um estudo funcional indicativo de isquémia na distribuição do vaso-alvo) ou se houvesse estenose de, pelo menos, 70% em conjunto com sintomas recorrentes. Repetida revascularização por isquémia devido a estenose de pelo menos 50% do diâmetro luminal em qualquer lugar dentro do stent ou até 5 mm para as fronteiras proximal ou distal do stent. Desenvolvimento de ondas Q patológicas que duram pelo menos 0.4 segundos em pelo menos duas leads contínuas com um elevado nível de creatina quinase MB ou, na ausência de ondas Q patológicas, uma elevação nos níveis de creatina cinase de mais de duas vezes o limite superior do normal com um elevado nível de creatina quinase MB. Morte por causas cardíacas (se a causa era indeterminada era categorizada como cardíaca), enfarte do miocárdio, ou revascularização do vaso-alvo por isquémia. A creatina quinase é formada por moléculas diméricas compostas de subunidades M e B e existem na forma de isoenzimas MM, MB e BB. Após enfarte agudo do miocárdio, a actividade da creatina quinase MB aumenta significativamente, sendo esta elevação altamente específica para diagnóstico laboratorial de enfarte do miocárdio. Embora a actividade total de creatina quinase geralmente aumente após enfarte do miocárdio, em alguns pacientes somente a actividade da creatina quinase MB aumenta, enquanto que a creatina quinase total permanece na faixa normal. Morte, enfarte do miocárdio ou revascularização relacionada com o vaso-alvo devido a isquémia. Se um evento adverso não podia ser conclusivamente atribuído a um vaso não-alvo, o evento era considerado uma falha no vaso-alvo. Síndrome coronário agudo com documentação angiográfica duma oclusão dum vaso ou trombose dentro ou adjacente a um vaso previamente stented e bem sucedido ou, na ausência de confirmação angiográfica, enfarte agudo do miocárdio na distribuição do vaso tratado ou morte por causas cardíacas em 30 dias. Estenose de pelo menos 50% do diâmetro luminal da lesão tratada.

31 Resultados Inscrição e características base
29 de Março - 8 de Julho de 2002 1326 doentes em 73 centros dos E.U.A. 667 doentes - stent revestido a Paclitaxel 659 doentes - stent de metal 12 doentes excluídos: 3 – fixador de tamanho apropriado não disponível 3 – o fio guiador ou o balão de pré-dilatação não pode ser passado 3 – complicações antes da fixação 2 – lesão reavaliada antes da fixação 1 – desistência População final incluída: 1314 doentes 662 doentes - stent revestido a Paclitaxel 652 doentes - stent de metal As características base dos dois grupos foram bem igualadas.

32 Resultados processuais
Número de fixadores implantados por doente; Comprimento; Diâmetro médio dos stents; Outras variáveis de distribuição e implantação semelhantes nos dois grupos. Resultados angiográficos iniciais semelhantes nos dois grupos.

33 Resultados clínicos Como mostra a Tabela 3, a implantação do stent revestido a Paclitaxel, quando comparado com o de metal, reduziu o ponto final primário do risco de revascularização do vaso-alvo aos nove meses em 61% e reduziu o risco de revascularização da lesão-alvo em 73%, uma consequência de reduções significantes nas taxas de intervenção coronária percutânea e bypass grafting na artéria coronária. As taxas de morte, enfarte do miocárdio e trombose do stent foram baixas e semelhantes nos dois grupos. Assim, no fim do período de observação de nove meses, as taxas de falha do vaso-alvo e de eventos cardíacos adversos maiores foram significativamente mais baixos depois da recepção de um stent revestido a Paclitaxel do que depois de um stent de metal.

34 Resultados Angiográficos
Fizeram-se angiografias 9 meses após a intervenção a 76,4% dos doentes tratados (559 doentes). Angiografia=método de visualização de vasos sanguíneos com raio-x Na imagem pode ver-se uma estenose

35 Medidas angiográficas após nove meses
Stent revestido de paclitaxel: Menor grau de estenose ao fim dos 9 meses. Maior dimensão luminal. Reduz risco de restenose binária - estenose de pelo menos 50% do diametro luminal da lesão tratada Menor probabilidade de hiperplasia. Segmento de restenose mais curto Em comparação com os que receberam um stent metálico, os pacientes q receberam um stent revestido de paclitaxel tiveram uma quantidade muito menor de “late loss” e um “lower loss index”, resultando numa maior dimensão luminal e de um menor grau de estenose aos 9 meses. O uso do stent revestido de paclitaxel reduz o risco de restenose binária – estenose de pelo menos 50% do diametro luminal da lesão tratada Entre os pacientes com restenose, aqueles q foram tratados com o stent revestido de paclitaxel tinham menor probabilidade de ter “a diffuse or proliferative pattern of hyperplasia” e tiveram um segmento de restenose mais curto do que os que foram tratados com a stent metálica.

36 Gráfico da Distribuição da percentagem de estenose

37 Paclitaxel vs metal A redução relativa do risco de restenose angiográfica e clínica com o stent revestido de paclitaxel em comparação com o stent de metal é independente da diabetes mellitus, do comprimento da lesão ou do stent. A taxa de revascularização da lesão – alvo reduziu de 14,6%(metálico) para 3,8%(paclitaxel) A taxa de mortalidade foi baixa em ambos os casos.

38 Aneurismas Ao fim de nove meses havia 2 doentes com aneurismas, mas apenas um deles se desenvolveu nesse período – num paciente com stent metálico

39 Determinantes da restenose depois de colocar o stent
Diabetes mellitus Diâmetro do vaso de referencia Comprimento da lesão (ou comprimento do stent implantado)

40 Stent Revestido de Paclitaxel
Reduz em 80% o risco de restenose entre os doentes com diabetes Os seus benefícios são mais evidentes nas pequenas artérias coronárias e nas lesões mais longas Reduz a necessidade de cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias É um método seguro 2,3.Em comparação com o stent metálico 3. Explicada pela habilidade do paclitaxel de disromper os microtubulos, conduzindo à inibição das vias de transdução de sinal reguladas pela insulina, que faz a mediação do crescimento, diferenciação e resposta ao stress. A trombose do stent foi pco frequente em ambos os tipos de stent

41 Têm ainda de se comparar diferentes coberturas poliméricas nos stents para avaliar a sua segurança e eficácia relativas. A segurança e eficácia do stent revestido de paclitaxel não podem ser generalizadas para os tipos de pacientes com lesões mais complicadas Todos os pacientes receberam “clopidogrel” por 6 meses para maximizar a segurança deste dispositivo

42 Bibliografia Stone, G., Ellis S., et all, A Polimer-Based, Palitaxel-Eluting Stent in Patients with Coronary Artery Disease, The New EnglandJornal of Medicine, vol.350, January 15, 2004

43 Engenharia Biomédica Trabalho realizado por: Ana Carapeto Ana Gafaniz
Bruna Mota Engenharia Biomédica