Avanços no Tratamento do Diabetes Tipo 2

Apresentação em tema: "Avanços no Tratamento do Diabetes Tipo 2"— Transcrição da apresentação:

1 Avanços no Tratamento do Diabetes Tipo 2
Miguel Nasser Hissa Centro de Pesquisas em Diabetes e Doenças Endócrino-metabólicas Universidade Federal do Ceará

2 Visão Geral Fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2
Informações básicas sobre incretinas Dados clínicos da exenatide e inibidores do DPP-IV

3 Diabetes Mellitus Tipo 2: Fisiopatologia
Perda da fase inicial de secreção da insulina Resistência à insulina Redução na captação de glicose mediada pela insulina Aumento da produção hepática de glicose Diabetes Melittus é uma doença cuja fisiopatologia é caracterizada não só pelo aumento da resistência à insulina, mas também pela perda da fase inicial de secreção de insulina (uma das primeiras alterações que ocorrem nos pacientes diabéticos, e que leva a hiperglicemia nos períodos pós-prandiais, mais conhecidos como picos pós-prandiais). Aumento na Glicemia de Jejum Picos Hiperglicêmicos Pós-Prandiais Adaptado de Mitrakou A. et al. N Engl J Med, 1992;326:22

4 Histórico do Tratamento do DM2
Sulfonilureas Inibidores da α-glucosidase Biguanidas Glitazonas Meglitinidas Insulina 1920 2000 1900 1950 Dieta >2000

5 Conceito do Glucagon Unger RH em 1971 (NEJM) descreveu: “…o glucagon, assim como a insulina, é extremamente importante na homeostase da glicose. Uma célula alfa pancreática que funcione adequadamente parece ser essencial para a glico-regulação normal, qualquer anormalidade da função da célula alfa pancreática pode causar, contribuir ou resultar em uma varidade de desordens metabólicas, sendo a mais comum o diabetes mellitus.”

6 Secreção de Glucagon no Diabetes Tipo 2 após uma Refeição Rica em Carboidratos
160 140 DM2 Glucagon (pg/mL) 120 Normais 100 ... também não há a devida supressão glucagon, que piora a hiperglicemia e caracteriza o Diabetes Mellitus tipo 2 como doença bi-hormonal. Unger RH em 1971 (NEJM) descreveu: “…o glucagon, assim como a insulina, é extremamente importante na homeostase da glicose. Uma célula alfa pancreática que funcione adequadamente parece ser essencial para a glico-regulação normal, qualquer anormalidade da função da célula alfa pancreática pode causar, contribuir ou resultar em uma varidade de desordens metabólicas, sendo a mais comum o diabetes mellitus.” Este estudo mostra que durante o jejum, o glucagon de pacientes normais e diabéticos tipo 2 encontra-se em concentrações semelhantes. Esta concentração, que previne a hipoglicemia em indivíduos não diabéticos está, impropriamente elevada para o grupo diabético onde a glicemia já está elevada. Em um paciente diabético, após a refeição, o declínio habitual da secreção de glucagon não ocorre apesar do aumento ainda maior na glicemia; e em alguns pacientes ocorre até mesmo um aumento paradoxal desta secreção mesmo na presença de hiperglicemia tornando evidente a disfunção secretória da célula alfa-pancreática. Referencia: Muller WA et al. N Engl J Med 1970; 283: 109 Unger RH et al. Glucagon physiology and pathophysiology. N Engl J Med. 1971;19:285: Refeição 80 –60 60 120 180 240 Tempo (min) Adaptado de Muller WA – NEJM 1970; 283:109

7 Aumento dos níveis de glucagon em jejum e pós-prandial em pessoas com Intol. à Glicose e com DM2
Glucagon em jejum (pmol/l) 2 4 6 8 10 12 14 TNG IG Diabetes tipo 2 2 4 6 8 10 12 14 TNG IG Diabetes tipo 2 p < 0,001 Pós-prandial Glucagon pós-prandial a 240 min (pmol/l) Los niveles de glucagón en ayunas y posprandiales están elevados en los pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 1 En este estudio se ilustra la secreción elevada de glucagón, que puede ser el resultado de la producción excesiva de glucosa en el hígado en los pacientes con diabetes tipo 2. Se realizó una prueba con alimentos durante 240 minutos en los pacientes con diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa normal o alteración de la tolerancia a la glucosa. Los pacientes con diabetes tipo 2 tuvieron mayores concentraciones de glucagón, no solamente posprandial, sino también durante el estado de ayuno. Este estudio también mostró que los pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa tuvieron mayores valores de glucagón que los sujetos con tolerancia a la glucosa normal. Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 86:3717, 2001 Reference: 1. Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad S, y col. Determinants of the impaired secretion of Glucagón-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.

8 Glucagon é responsável por 75% da produção hepática de glicose
Supressão seletiva de glucagon através da infusão de somatostatina e insulina 150 100 75%  no débito hepático de glicose Produção Hepática de Glicose (mg/min) The role of glucagon in glucose homeostasis was evaluated by inducing selective glucagon deficiency in normal men.1 An infusion of 0.9 mg/h somatostatin (to suppress endogenous insulin and glucagon) plus 150 µU/kg/min regular pork insulin (to re-simulate endogenous insulin secretion) was delivered for 2 hours. Circulating insulin levels were maintained at 10 to 14 µU/mL. Euglycemia was maintained by variable-rate intravenous glucose administration. As a result of this infusion Glucagon levels were reduced by more than 50%. Simultaneously, glucose output from the liver fell by 75%. These results reveal that isolated glucagon deficiency is associated with a marked and sustained reduction in hepatic glucose measures, indicating that glucagon plays a key role in hepatic glucose production. Reference 1. Liljenquist JE, Mueller GL, Cherrington AD, et al. Evidence for an important role of glucagon in the regulation of hepatic glucose production in normal man. J Clin Invest. 1977;59:369–374. 50 vs. basal <.01 < .01 < .01 < .01 (n= 8) < .01 < .01 < .01 < .01 –30 30 60 90 120 Tempo (min) Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977;39:

9 Incretinas Que são incretinas?
“Incretinas são enterohormonios liberados no intestino….” (Qual é a relação com níveis de glicose?) “Incretinas aumentam a secreção de insulina”… (então são um novo tipo de sulfoniluréias?) 9

10 As Incretinas 90% do Efeito das Incretinas
GLP-1: Glucagon-like peptide-1 A E H T F S D V Y L G Q I W K R Y G T F I S D A M K H Q V N W L GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide E This slide depicts the amino acid sequences of the 2 major incretins, glucagon-like peptide–1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). The amino acid residues shown in gold are those shared with the structure of glucagon. GLP-1 is a 37 amino acid peptide derived from the proglucagon gene. GLP-1 undergoes a monobasic cleavage at position 6 to generate GLP-1(7-36)amide or GLP-1(7-37), which are both bioactive. The peptide shown here is GLP-1(7-37). GIP is encoded by a different gene and is liberated following posttranslational processing to generate a 42 amino acid peptide. The second and third amino acids shown in red represent alanine and glutamate. The enzyme dipeptidyl peptidase–IV (DPP-4) acts to cleave the N-terminal dipeptide following the position 2 alanine, thus inactivating the hormones.

11 Local de Síntese do GLP-1
GIP is synthesized predominantly in the proximal small bowel, principally in gut endocrine K cells residing within the duodenum and jejunum. In contrast, GLP-1 is liberated following posttranslational processing of proglucagon in enteroendocrine L cells residing within the ileum and colon. Nevertheless, a small amount of GLP-1 may also be derived from more proximally located L cells in the upper small bowel. Both peptides are rapidly released within minutes of nutrient ingestion.

12 Regulação e Ações do GLP-1
Efeitos crônicos demonstrados em animais: Aumenta a massa de cel-β e mantém a função da cel β GLP-1 é secretado pelas cels. L no íleo Após a ingestão de alimentos… This in turn… Estimula secreção de insulina dependente de glicose Inibe a secreção de glucagon Reduz o esvaziamento gástrico Reduz a ingestão de alimentos Aumenta a captação de glicose nos tecidos Reduz a produção hepática de glicose Reduz a glicose pprandial Modes of Action of GLP-1 Upon ingestion of meals containing carbohydrates and fats, GLP-1 is secreted from the L-cells in the jejunum and ileum. This secretion of GLP-1 sets off a collection of actions which work in concert to lower glucose by: Stimulation of insulin secretion Suppression of inappropriately high glucagon secretion (which leads to inhibition of hepatic glucose output) Slowing of gastric emptying In animal studies, GLP-1 has been shown to increase beta cell mass through beta cell proliferation and neogenesis. In both animal and recent human studies, GLP-1 has been shown to improve insulin sensitivity, and to reduce food intake (suppression of appetite). [This is an animated slide – animation is automatic, click only to advance to next slide] Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:

13 O GLP-1 Aumentou a Proliferação e Inibiu a Apoptose de Células Beta em Ratos Zucker Diabéticos
Proliferação de células beta Apoptose de células beta 2.5 30 25 2.0 Os efeitos da infusão de GLP-1 no controle da glicose e nas células das ilhotas foram investigados em ratos Zucker diabéticos gordos (sigla em inglês, ZDF), um modelo animal no qual o início do diabetes ocorre quando a taxa de proliferação de células beta não compensa mais a taxa de morte celular (apoptose). Os ratos diabéticos receberam uma infusão de GLP-1 humano recombinante (n=8) ou de solução salina de controle (n=8) durante dois dias, começando no dia 1; no dia 6, foram submetidos a um teste de tolerância à glicose e, no dia 7, foram sacrificados e o pâncreas foi retirado (foram coletados cortes de pâncreas de 4 ratos em cada grupo), de modo que os pesquisadores puderam estudar os efeitos do GLP-1 na massa de células das ilhotas e na proliferação e apoptose de células beta.1 A infusão de GLP-1 reduziu significativamente os níveis de glicose (p<0.01) e aumentou significativamente a massa de células beta em 1.6 vezes (p<0.01). O efeito do GLP-1 na massa de células beta reflete um aumento de 1.4 vezes (p<0.05) na proliferação de células beta (o número de células beta em divisão ativa) e de 3.6 vezes na redução (p<0.001) da apoptose de células beta (o número de células beta apoptóticas) versus o controle. Os autores concluiram que o GLP-1 melhora a tolerância à glicose de ratos Zucker diabéticos obesos ao inibir a apoptose celular e promover a proliferação de células das ilhotas.1 Aumento de 1.4 vezes (p<0.05) 20 1.5 Diminuição de 3.6 vezes (p<0.001) Células beta proliferativas (%) Células beta apoptóticas (%) 15 1.0 10 0.5 5 Controle Tratamento com GLP-1 Controle Tratamento com GLP-1 Estudo em ratos Zucker diabéticos que receberam durante dois dias infusões de GLP-1 ou de solução salina, seguidas de um teste de tolerância à glicose. Foram retirados fragmentos de pâncreas para medir massa de ilhotas, proliferação de células βe apoptose. Adapteado de Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408. Referência bibliográfica Farilla L, Hui H, Bertolotto C et al. Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats. Endocrinology 2002;143:4397–4408.

14 Diabetes e GLP-1 Defeitos Efeitos no DM2 do GLP1 Secreção de insulina
Secreção de glucagon Qt células Beta Ingesta de alimentos Esvaziamento gástrico Efeito da insulina Ação da insulina   ou  Excessivo    (in vitro)

15 Prova da hipótese: A tolerância à Glicose pode ser restaurada pela infusão de GLP-1 no DM2
2 4 6 8 10 12 14 16 Diabético - salina Diabético - GLP-1 (1.2 pmol/kg/min) Não-diabético Glicose (mmol/L) Effect of IV GLP-1 Infusion in Type 2 Diabetes1 A clinical study demonstrated that GLP-1 infusion is able to normalize blood glucose levels in patients with type 2 diabetes. On different occasions, patients with type 2 diabetes (n=7) were infused with either 1.2 pmol/kg/min GLP-1 (7–36) or saline starting at hours and continuing until hours on the following day. Their blood glucose levels were monitored throughout the infusion period. Normal control subjects (n=6) underwent the same protocol but did not receive GLP-1. Fasting and postprandial blood glucose levels were markedly higher in patients with type 2 diabetes on saline infusion than in control subjects (p<0.001). However, GLP-1 infusion induced a significant reduction of both overnight (7.8–5.1 mmol/L, p<0.02) and daytime (11.0–7.6 mmol/L, p<0.02) plasma glucose concentrations in patients with type 2 diabetes to near-normal glucose levels (5.6 mmol/L overnight, and 6.7 mmol/L daytime, no significant difference). Desjejum Almoço Lanche 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00 horário Rachman J et al., Diabetologia 1997;40:

16 Redefinindo a Fisiopatologia do DM 2
Redução Da secreção de GLP-1 Secreção Aumentada de Glucagon Resistência Insulínica Deficiência Relativa Insulina Intolerância à glicose Diabetes tipo 2

17 Estratégias para Aumentar a Ação de Incretinas no Diabetes
Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Exenatide (Byetta) Liraglutide Albiglutide Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) Vildagliptina Sitagliptina Saxagliptina

18 Registro Médio (SE) GLP-1 Pasmático (pM)
O Potencial Terapêutico do GLP-1 é Limitado Pela Sua Rápida Inativação 50 nmol 5 nmol 0.5 nmol 100000 10000 1000 Registro Médio (SE) GLP-1 Pasmático (pM) 100 10 10 1 2 3 4 5 6 Tempo Após Bolus SC (h) Dipeptidil peptidase - IV (DPP-IV) cliva o GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 GLP-1 Humano Mean ± SEM;N = 4-7 (rats); P <.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53: ; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267: Reimpresso com permissão da John Wiley and Sons Inc.

19 Desenvolvimento da Exenatide: Um incretino-mimético
Exenatide (Exendin-4) Versão sintética de proteina da saliva do monstro Gila Aproximadamente 50% idêntico ao GLP-1 humano Liga-se aos receptores de GLP-1 humano nas células  in vitro Resistente a inativação pelo DPP-IV Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1 Humano H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Local de inativação pelo DPP-IV Adaptado de: Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only. 19

20 Atributos de GLP-1 versus Exenatida
Exenatide Melhora a secreção de insulina dependente de glicemia  Inibe secreção de glucagon inapropriadamente alta Diminui o ritmo do esvaziamento gástrico Diminui a ingestão de alimento e inibe o ganho de peso Estimula a neogênese e a proliferação de células produtoras de insulina em animais Resistente à degradação do DPP-IV Meia-vida plasmática após uma injeção SC <2 min 2,5 h Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: ; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Zander M, et al. Lancet 2002;359:

21 Exenatida Restaura a Primeira Fase da Resposta da Insulina nos Pacientes com Diabetes Tipo 2
Indivíduos Saudáveis, Placebo Diabetes Tipo 2, Placebo Diabetes Tipo 2, Exenatida P = 0,0002 P = 0,0002 Exenatida vs Placebo DISCUSSÃO Os pacientes com diabetes tipo 2 tratados com exenatida tiveram um padrão secretório de insulina similar ao dos indivíduos saudáveis tanto na primeira (0-10 min) como na segunda ( min) fases após a provocação da glicose comparados aos pacientes com diabetes tipo 2 tratados com solução salina (P = 0,0002 vs placebo). Sem tratamento, os pacientes com diabetes tipo 2 tiveram secreção de insulina da primeira fase diminuída comparados aos indivíduos saudáveis. Apesar da infusão contínua do exenatida, não foi observado aumento na secreção de insulina em nenhum dos braços até após a provocação da glicose ser iniciada. RETROSPECTO Este estudo cruzado da Fase 2, randomizado, simples-cego, de um único centro foi desenhado para determinar se o exenatida podia restaurar um padrão mais normal de secreção de insulina nos indivíduos com diabetes tipo 2. Treze pacientes com diabetes tipo 2 avaliáveis e 12 controles saudáveis com peso correspondente foram avaliados. Os indivíduos em jejum receberam infusão de insulina intravenosa (IV) para obter euglicemia, enquanto os indivíduos controle receberam placebo (solução salina). Quatro horas depois, os pacientes com diabetes receberam exenatida ou placebo e os indivíduos controle saudáveis receberam placebo. Após 3 horas da infusão da medicação do estudo, foi realizado um teste de tolerância à glicose IV (IVGTT). A insulina plasmática, o peptídeo C plasmático, a taxa de secreção de insulina e o glucagon plasmático foram medidos. As medições da secreção de insulina são mostradas aqui. As características basais e demográficas foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento: 11 homens com diabetes tipo 2; 9 homens controle Idade média diabéticos tipo 2 56 ± 7 anos; controles com 57 ± 9 anos IMC médio 31,7 ± 2,4 kg/m2 diabéticos tipo 2; 32,0 ± 3,0 kg/m2 controles Peso médio 94 ± 13 kg diabéticos tipo 2; 97 ± 10 kg controles HbA1c média 6,6 ± 0,7% diabéticos tipo 2; 5,5 ± 0,4% controles Exenatida vs Saudáveis P = 0,0029 Secreção de Insulina (pmol•kg-1•min-1) Tempo (min) Média (EP); N = 25. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab Nov;90(11): Copyright 2005, The Endocrine Society.

22 Exenatide: Redução na A1C em 30 semanas
Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x MET SFU MET + SFU 0.1 -0.5 * -0.9 0.2 -0.6 * -0.8 -0.4 * -0.8 -1 -0.5 0.5 0.1 DISCUSSION At Week 30, compared to placebo, significant A1C reductions were seen in patients treated with exenatide across all 3 AMIGO studies The percentage reduction in A1C was greater in patients who received an increased exenatide dose of 10 µg compared to those who received 5 µg exenatide throughout the study Exenatide treatment was associated with reduced A1C independent of oral therapy (metformin [MET] and/or sulfonylurea [SFU] ) BACKGROUND The 3 AMIGO studies were undertaken to evaluate the ability of exenatide to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes failing to achieve glycemic control with maximally effective doses of MET, SFU, or MET + SFU Three 30-week, placebo-controlled, double-blind, phase III studies were completed in the United States This slide presents combined data Subjects with type 2 diabetes (currently taking MET, SFU, or MET + SFU) were randomized to placebo (PBO), 5 µg exenatide BID, or 10 µg exenatide twice daily (BID), N = All subjects also continued current medication. MET study: PBO n = 113, baseline A1C = 8.2%; exenatide 5 µg n = 110, baseline A1C = 8.3%; exenatide 10 µg n = 113, baseline A1C = 8.2% SFU study: PBO n = 123, baseline A1C = 8.7%; exenatide 5 µg n = 125, baseline A1C = 8.5%; exenatide 10 µg n = 129, baseline A1C = 8.6% MET + SFU study: PBO n = 247, baseline A1C = 8.5%; exenatide 5 µg n = 245, baseline A1C = 8.5%; exenatide 10 µg n = 241, baseline A1C = 8.5% The Last Observation Carried Forward (LOCF) method was applied to the data Exenatide was associated with reduced A1C independent of disease duration Variação na A1C (%) * * ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.005 vs placebo. Mean baseline A1C ranged from 8.2% to 8.7% across all trial arms. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:

23 Exenatide: Redução na glicemia de jejum em 30 semanas
Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x MET SU MET + SU -1.00 * -.50 .50 1.25 1.00 .75 .25 -.25 -.75 +0.8 -0.4 -0.6 * +0.4 -0.3 -0.6 -1.00 -.50 -.25 .75 .50 .25 -.75 1.25 1.00 -1.00 -.50 .5 1.25 1.00 .75 .25 -.25 -.75 * +0.8 -0.5 -0.6 DISCUSSION At Week 30, compared to placebo (PBO), significant fasting plasma glucose (FPG) reductions were observed in patients who received an increased exenatide dose of 10 µg, regardless of their concomitant oral antidiabetic therapy across all 3 AMIGO studies At Week 30, significant FPG reductions were observed in patients who received 5 µg exenatide concomitant with either metformin (MET), or metformin plus a sulfonylurea (SFU) across all 3 AMIGO studies Increases in FPG were consistently observed in the placebo groups BACKGROUND The 3 AMIGO studies were undertaken to evaluate the ability of exenatide to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes failing to achieve glycemic control with maximally effective doses of MET, SFU, or MET + SFU Three 30-week, placebo-controlled, double-blind, phase III studies were completed in the United States This slide presents combined data Subjects with type 2 diabetes (currently taking MET, SFU, or MET + SFU) were randomized to PBO, 5 µg exenatide twice daily (BID), or 10 µg exenatide BID, N = All subjects also continued current medication. MET study: PBO n = 113, baseline FPG = 9.4 mmol/L; exenatide 5 µg n = 110, baseline FPG = 9.7 mmol/L; exenatide 10 µg n = 113, baseline FPG = 9.3 mmol/L SFU study: PBO n = 123, baseline FPG = 10.7 mmol/L; exenatide 5 µg n = 125, baseline FPG = 9.9 mmol/L; exenatide 10 µg n = 129, baseline FPG = 9.8 mmol/L MET + SFU study: PBO n = 247, baseline FPG = 10.0 mmol/L; exenatide 5 µg n = 245, baseline FPG = 10.0 mmol/L; exenatide 10 µg n = 241, baseline FPG = 9.8 mmol/L The Last Observation Carried Forward (LOCF) method was applied to the data Variação na GJ (mmol/L) ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.05 vs placebo. Mean baseline FPG ranged from 9.3 mmol/L to 10.8 mmol/L across all trial arms. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:

24 Exenatide: Redução na glicemia pos-prandial em 30 semanas
16 Exenatide 15 Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x 14 Refeição 13 DISCUSSION Combined results from all 3 AMIGO studies at Week 30 demonstrated a significant reduction (P <.0001) in postprandial glucose (PPG) vs Day 1 for all patients treated with exenatide, regardless of treatment regimen (5 µg or increase to 10 µg) BACKGROUND The 3 pivotal studies were undertaken to evaluate the ability of exenatide to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes failing to achieve glycemic control with maximally effective doses of metformin (MET), sulfonylurea (SFU), or MET + SFU Three 30-week, placebo-controlled, double-blind, phase III studies were completed in the United States This slide presents combined data Subjects with type 2 diabetes (currently taking MET, SFU, or MET + SFU) were randomized to placebo (PBO), 5 µg exenatide BID, or 10 µg exenatide twice daily (BID), N = All subjects also continued current medication. The Last Observation Carried Forward (LOCF) method was applied to the data A subgroup of subjects in each treatment regimen underwent meal tolerance tests at baseline, Week 4, and Week 30. Data from baseline and week 30 are shown here. Meal size was calculated individually at baseline to provide 20% of total daily calories (macronutrient composition: 55% carbohydrate/15% protein/30% fat), with the standard breakfast given 15 minutes after exenatide injection The Evaluable Meal Tolerance Cohort had the following treatment breakdown: MET (n = 36); SFU (n = 25); MET + SFU (n = 77) 5 µg exenatide BID subgroup (n = 42); 10 µg exenatide BID subgroup (n = 52); placebo subgroup (n = 44) 12 11 Glicemia PP (mmol/L) 10 9 8 7 6 5 -30 30 60 90 120 150 180 Tempo (min) Mean (SE); N = 138; Evaluable meal tolerance cohort. p< for change in PPG from baseline to week 30, exenatide vs placebo group. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

25 Exenatide: Redução no peso em 30 semanas
Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x MET SFU MET + SFU 10 20 30 * 10 20 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 30 * ** -3.5 10 20 30 * DISCUSSION Combined results from all 3 AMIGO studies show progressive reductions in body weight at Week 30 in patients treated with either 5 µg of exenatide or an increased dose of 10 µg exenatide The greatest weight loss was demonstrated in patients who were taking metformin (MET) and received an increased 10 µg dose of exenatide BACKGROUND The 3 AMIGO studies were undertaken to evaluate the ability of exenatide to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes failing to achieve glycemic control with maximally effective doses of MET, sulfonylurea (SFU), or MET + SFU Three 30-week, placebo-controlled, double-blind, phase III studies were completed This slide presents combined data Subjects with type 2 diabetes (currently taking MET, SFU, or MET + SFU) were randomized to Placebo (PBO), 5 µg exenatide twice daily (BID), or 10 µg exenatide BID, N = All subjects also continued current medication. MET study: PBO n = 113, baseline weight 100 kg; exenatide 5 µg n = 110, baseline weight 100 kg; exenatide 10 µg n = 113, baseline weight 101 kg SFU study: PBO n = 123, baseline weight 99 kg; exenatide 5 µg n = 125, baseline weight 95 kg; exenatide 10 µg n = 129, baseline weight 95 kg MET + SFU study: PBO n = 247, baseline weight 99 kg; exenatide 5 µg n = 245, baseline weight 97 kg; exenatide 10 µg n = 241, baseline weight 98 kg The Last Observation Carried Forward (LOCF) method was applied to the data Weight change was a secondary endpoint No additional diet and exercise counseling was provided to the study patients in the clinical trials Variação no peso (kg) Semanas Semanas Semanas ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.05 vs placebo; **p<0.001 vs placebo. Mean baseline weight ranged from 95 kg to 101 kg across all trial arms. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: Reprinted with permission from the American Diabetes Association.

26 Extensão Aberta: A Exenatida Reduziu Progressivamente o Peso Corporal ao Longo de 82 Semanas
Placebo  10 µg de Exenatida BID 5 µg BID  10 µg de Exenatida BID 10 µg BID  10 µg de Exenatida BID Estudos Controlados por Placebo -1 DISCUSSÃO Neste estudo de extensão aberto, após receber exenatida, o grupo do placebo mostrou uma diminuição imediata no peso similar à observada com o tratamento com exenatida nas primeiras 30 semanas. As reduções de peso médias mediadas pelo exenatida durante as primeiras 30 semanas foram sustentadas e pareceram ser progressivas durante as 82 semanas. RETROSPECTO Dos 1446 indivíduos randomizados para os três estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de 30 semanas (3 AMIGOs), 1125 completaram o tratamento e foram elegíveis para a admissão nos OLEs. Dos 1125 indivíduos, 977 (87%) foram admitidos nos OLEs. No momento desta análise dos dados, 795 tinham completado o tratamento até 52 semanas, e 393 tinham completado o tratamento até 82 semanas. Os dados de 82 semanas (30 semanas do estudo duplo-cego, controlado por placebo e 52 semanas do OLE) são mostrados para 393 pacientes (placebo, n = 128; 5 µg de exenatida BID, n = 128; 10 µg de exenatida BID, n = 137). Usando os métodos de análise ITT e LOCF, a População ITT (N = 977) demonstrou reduções da HbA1c e peso consistentes com a população de completadores das 82 semanas mostrada aqui. As reduções no peso corporal ocorreram sem qualquer aconselhamento adicional de dieta ou exercícios. Extensão Aberta (Todos os indivíduos 10 μg BID) -2 Alteração Média no Peso Corporal desde a Visita Basal (kg ± SEM) -3 -4 -5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Tempo (semana) Riddle MC et al. Diabetes Metab Res Rev, Jun 2006 Média (EP); N = 393; População de completadores; dados de 82 semanas; A alteração do peso foi um desfecho secundário. Peso basal: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 10 µg = 100 kg.

27 Exenatide x Insulina Glargina: Equivalência da A1C
0.0 60 48% 50 46% DISCUSSION Significantly reduced A1C levels from baseline were achieved after 26 weeks in both the exenatide and insulin glargine treatment groups A similar percentage of patients (46% of patients in the exenatide group and 48% of patients in the insulin glargine group) reached an A1C goal of <7% BACKGROUND This randomized, open-label, phase III clinical trial compared the effects of exenatide and insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes not achieving adequate glycemic control with combination metformin (MET) and sulfonylurea (SFU) therapy at maximally effective doses glycemic control was defined as a reduction in A1C level Patients were randomized to two study arms. One arm received exenatide 5 µg twice daily (BID) for 4 weeks; the dose was increased to 10 µg BID for the remainder of the study. A second treatment group received insulin glargine at an initial dose of 10 Units/day (U/d), then in self-titrated doses using a fixed-dose algorithm to achieve a fasting blood glucose target level of <100 mg/dL (5.6 mmol/L) on daily glucose monitoring Patients were 30 to 75 years of age and treated with stable and maximally effective doses of MET and SFU for at least 3 months prior to screening General inclusion criteria included a screening A1C of 7.0% to 10.0% and a body mass index (BMI) >25 kg/m2 and <45 kg/m2 The proportion of patients achieving A1C <7% was a secondary endpoint. -0.5 40 32% % Pacientes que alcançaram A1C ≤ 7% Variação na A1C (%) 30 25% -1.0 20 -1.1% -1.1% 10 -1.5 A1C <7% A1C <6.5% ITT population; Mean ± SE shown. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:

28 Exenatide x Insulina Glargina: Exenatide Promoveu Redução Progressiva de Peso
3 2 1 DISCUSSION Patients with type 2 diabetes who were treated with insulin glargine gained body weight throughout the 26-week treatment period, while patients treated with exenatide were associated with progressive reductions in body weight Mean body weight was significantly different between the two treatments as early as 2 weeks, and this difference persisted throughout the study Adjusted mean change in body weight at endpoint was ± 0.18 kg for patients treated with exenatide and ± 0.18 kg for patients treated with insulin glargine BACKGROUND This randomized, open-label, phase III clinical trial compared the effects of exenatide and insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes not achieving adequate glycemic control with combination metformin (MET) and sulfonylurea (SFU) therapy at maximally effective doses Patients were randomized to two study arms. One arm received exenatide 5 µg twice daily (BID) for 4 weeks; the dose was increased to 10 µg BID for the remainder of the study. A second treatment group received insulin glargine at an initial dose of 10 Units/day (U/d), then in self-titrated doses using a fixed-dose algorithm to achieve a fasting blood glucose target level of <100 mg/dL (5.6 mmol/L) on daily glucose monitoring Patients were 30 to 75 years of age and treated with stable and maximally effective doses of MET and SFU for at least 3 months prior to screening General inclusion criteria included a screening A1C of 7.0% to 10.0% and a body mass index (BMI) >25 kg/m2 and <45 kg/m2 Mean difference in weight change (exenatide - insulin glargine) was kg, CI -10.1, -3.5 kg Baseline body weights were: exenatide 87.5 ± 16.9 kg and insulin glargine 88.3 ± 17.9 kg In patients with type 2 diabetes, controlling hyperglycemia without causing weight gain is an important therapeutic benefit of incretin mimetics Exenatide Insulin Glargine Variação no Peso (kg) * * -1 * * -2 * * -3 2 4 8 12 18 26 SEMANAS ITT population; Mean ± SE shown; *p <0.0001, exenatide vs insulin glargine at same time point. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Reprinted with permission from The American College of Physicians..

29 Alteração Média do Valor Basal ±SE 95% Intervalo de Confiança (CI)
Efeitos da Exenatida sobre os Fatores de Risco Cardiovasculares após 82 Semanas Parâmetro Valor Basal ±SE Alteração Média do Valor Basal ±SE 95% Intervalo de Confiança (CI) Colesterol Total (TC) (mg/dl) 185,9  2,4 -2,5  2,0 -6,4 to +1,4 HDL (mg/dl) 38,0  0,6 +4,5  0,4 +3,6 to +5,3 DISCUSSÃO: O tratamento com a exenatida resultou em melhorias nos fatores de risco cardiovasculares, mais significativamente com: Lipo-proteína de alta densidade (HDL) +4.5 mg/dl Triglicerídeos (TG) -37 mg/dl Pressão Diastólica (BP) -3.2 mmHg Houve tendências de melhoria em outros fatores de riscos cardiovasculares ANTECEDENTES DO ESTUDO: Resultados provisórios de indivíduos que completaram os ensaios pivotais de 30 semanas (grupos de 5 g e 10 g, não placebo) e concluíram um adicional de 52 semanas de tratamento com exenatida nas extensões abertas correspondentes para um total de 82 semanas de exenatida (n=265). LDL (mg/dl) 115,1  2,2 -1,4  1,8 -5,0 to +2,2 Apo B (mg/dl) 91,6  1,5 -1,3  1,3 -3,8 to +1,2 Triglicerídeos (mg/dl) 239  11 -37  10 -56 to -18 Pressão Sistólica (mmHg) 128,6  0,8 -1,5  1,0 -3,5 to +0,5 Pressão Diastólica (mmHg) 78,7  0,5 -3,2  0,6 -4,4 to -2,1 Blonde L, Klein EJ, Han J et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8:436-47 n=265

30 Estudos Clínicos: fase III Eventos adversos
Resultados combinados de 30 semanas Placebo (N = 483) 5 µg Exenatide (N = 480) 10 µg Exenatide (N = 483) DISCUSSION In assessing combined results from all 3 AMIGO studies, the most common adverse events were nausea and hypoglycemia BACKGROUND Three 30-week, double-blind, phase III studies have been completed in the United States: Patients with type 2 diabetes randomized to placebo, 5 µg exenatide twice daily (BID), or 10 µg exenatide BID with metformin (MET), Intent to Treat (ITT) N = 336 Patients with type 2 diabetes randomized to placebo, 5 µg exenatide BID, or 10 µg exenatide BID with a sulfonylurea (SFU), ITT N = 377 Patients with type 2 diabetes randomized to placebo, 5 µg exenatide BID, or 10 µg exenatide BID with MET and SFU, ITT N = 733 In general, nausea was mild-to-moderate and had a minimal to moderate effect on daily activities. The incidence of nausea decreased over time. Likewise, hypoglycemia was mostly mild-to-moderate in intensity. One severe hypoglycemic event occurred in a patient receiving SFU (within the 5 µg exenatide treatment regimen). Exenatide did not increase the incidence of hypoglycemia when combined with MET. Mild-to-moderate hypoglycemia incidence increased in groups where exenatide was added to a SFU. Hypoglycemia was defined as follows: Mild-to-moderate hypoglycemia: subject reported symptoms consistent with hypoglycemia that may have been documented by a plasma glucose concentration value (<3.33 mmol/L) Severe hypoglycemia: subject required the assistance of another person to obtain treatment for their hypoglycemia; treatment included oral carbohydrate, intravenous glucose, or intramuscular glucagon 48% 39% 18% Náusea 25% 15% 8% Hipoglicemia 15% 11% 6% Diarréia 13% 4% Vômitos 7% 10% 6% Cefaléia Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

31 Estudos clínicos: fase III (Combinados) Náusea reduziu com o tempo
Semanas Incidência de náuseas (%) >12-16 >24-28 100 0-4 >16-20 >20-24 >28 >4-8 >8-12 15 30 45 60 75 Placebo 5 µg Exenatide 2x 10 µg Exenatide 2x Dose aumentou de 5 µg para 10 µg na semana 4 DISCUSSION In assessing combined results from all 3 AMIGO studies, incidence of nausea, shown in 4-week intervals, generally decreased over time for all treatment regimens BACKGROUND The 3 AMIGO studies were undertaken to evaluate the ability of exenatide to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes failing to achieve glycemic control with maximally effective doses of metformin (MET), sulfonylurea (SFU), or MET + SFU Three 30-week, placebo-controlled, double-blind, phase III studies were completed in the United States This slide presents combined data Subjects with type 2 diabetes (currently taking MET, SFU, or MET + SFU) were randomized to placebo (PBO), 5 µg exenatide twice daily (BID), or 10 µg exenatide BID, N = All subjects also continued current medication. The Last Observation Carried Forward (LOCF) method was applied to the data Because the incidence of nausea did not rise significantly at the 10 µg dose, it suggests that titration from a lower dose of exenatide minimised any increase in nausea ITT 30-week data; N = 1446. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

32 Sumário Nos estudos de fase III-IV controlado por placebo, a exenatide: Reduziu A1C ≈ 1,5-2% Reduziu o peso ≈ 4,6 kgs Efeitos mantidos por um período de 2 anos Quando comparado à insulina, exenatide promove efeito similar na redução da A1C, com uma vantagem potencial de levar a um melhor controle com perda de peso

33 Sumário EA mais comum: Náuseas de média a moderada intensidade
Em geral no início ou no período da titulação da dose Reduz com a continação do tratamento Baixo índice de hipoglicemia Qd associado à MET não aumenta o risco de hipoglicemia Qd associado a SU, aumenta o risco de hipo quando comparado ao uso isolado de SU Facilmente controlado pela redução da dose de SU DISCUSSION summarize all points

34

35 Estratégias para Aumentar a Ação de Incretinas no Diabetes
Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Exenatide (Byetta) Liraglutide Albiglutide Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) Vildagliptina Sitagliptina Saxagliptina

36 Inativação do GLP-1 Local de inativação pelo DPP-IV
GLP-1: Glucagon-like peptide-1 A G F S V S L G A H E T T D S E Y Q A A K R K L F I E G G V W This slide depicts the amino acid sequences of the 2 major incretins, glucagon-like peptide–1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). The amino acid residues shown in gold are those shared with the structure of glucagon. GLP-1 is a 37 amino acid peptide derived from the proglucagon gene. GLP-1 undergoes a monobasic cleavage at position 6 to generate GLP-1(7-36)amide or GLP-1(7-37), which are both bioactive. The peptide shown here is GLP-1(7-37). GIP is encoded by a different gene and is liberated following posttranslational processing to generate a 42 amino acid peptide. The second and third amino acids shown in red represent alanine and glutamate. The enzyme dipeptidyl peptidase–IV (DPP-4) acts to cleave the N-terminal dipeptide following the position 2 alanine, thus inactivating the hormones. Local de inativação pelo DPP-IV

37 Inativação do GLP-1 pelo DPP-IV
Alimentação Mista Rápida inativação (>80%) Ações do GLP-1 GLP-1 Ativo DPP-IV Inativo Liberação Intestinal de GLP-1 Excretado pelos Rins Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1128

38 Inativação do GLP-1 pelo DPP-IV
Alimentação Mista Plasma GLP-1 Inativo Ativo DPP--IV Ações do GLP-1 Liberação Intestinal de GLP-1 Excretado pelos Rins Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1128

39 Eficácia : associação com metformina
< 65 anos ≥ 65 anos HbA1c inicial 8.4% % % % 0,31 -0,16 Alteração da HbA1c (%) -0,85 Placebo + metformina -1,26 Vildagliptina 100 mg + metformina Adaptado de Garber A. Apresentado no ADA 2006; 121-OR LAF237A2303

40 Eficácia: associação com sulfoniluréias
< 65 anos ≥ 65 anos HA1c inicial 0,13 0,06 Alteração da HbA1c (%) -0,54 -0,81 Placebo + glimepirida 4 mg/d Vildagliptina100 mg/d + glimepirida 4 mg/d Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2305

41 Eficácia: associação com glitazonas
< 65 anos ≥ 65 anos HbA1c inicial = Alteração HbA1c (%) -1,0 -1,2 -1,3 -1,4 -1,9 -2,3 Vildagliptina 100 mg/d + Pioglitazona 30 mg/d Vildagliptina 100 mg/d ITT population (intention-to-treat) Baron MA e cols. Diabetologia 2006 (suppl 13): LAF237A2355 Pioglitazona 30 mg/ d

42 Eficácia: associação com insulina
Adição ao tratamento com insulina Toda Coorte N = ≥65 anos N = 0.0 Alteração HbA1c (%) -0.24 †p = 0.022 -0.51 † * p < 0.001 Placebo + insulina (n=131) Vildagliptina 100mg/d + insulina (n=125) -0.7 * Fonseca V et al. Diabetologia 2007; 50 (6):

43 Perfil lipídico

44 Vildagliptina: Perfil lipídico
15.0 Vildagliptina 100 mg/ dia Placebo 10.0 5.0 Variação Média (%) 0.0 -5.0 -10.0 * *p = 0.03 Triglicérides Colesterol total LDL colesterol HDL colesterol Não HDL colesterol -15.0 Adaptado de Matikainen N. Diabetologia 2006; Epub

45 Sumário – Inibidores do DPP-4
O Tratamento com inibidores da DPP-4 constituem uma nova alternativa terapêutica que corrige algúns dos efeitos fisiopatológicos iniciais associados ao DM2 O Tratamento inibidores da DPP-4 podem modificar o curso desfavorável associado com a progressão natural do diabetes tipo 2 45

46 Resumo: Gliptina Conveniência posológica: terapia oral
Mecanismo fisiológico: aumento do GLP-1 em resposta à refeição. Mecanismo de ação múltiplo: • Aumenta a secreção de insulina glicose dependente; • Controla a hipersecreção de glucagon; • Diminui a neoglicogênese hepática; • Discreta redução na resistência à insulina. Não aumenta peso

47 Histórico do Tratamento do DM2
INCRETINAS Análogos do GLP-1 Inibidores da DPP4 Sulfonilureas Inibidores da α-glucosidase Biguanidas Glitazonas Meglitinidas Insulina 1920 2000 1900 1950 Dieta >2000

48 Algoritmo do consenso ADA/EASD para Diabetes Mellitus tipo 2 (2008)
Diagnóstico Alteração de estilo de vida e metformina HbA1c 7% Não Sima Análogo do GLP-1 Inibidor DPP IV Adicionar insulina basalc − mais efetivo Adicionar sulfoniluréia − mais barato Adicionar glitazona − Sem hipoglicemia Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21. a Checar HbA1c cada 3 meses até que HbA1c esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses. b Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia é preferível, baseada em eficácia e custo. c Ver Nathan et al para iniciação e ajuste da insulina.

49 Muito Obrigado! miguelnh@secrel.com.br Faculdade de Medicina UFC b c D
P s q u i a m D b c E - M l