& JORGE POLÓNIA Hipertensão. Unidade de Hipertensão Arterial

Apresentação em tema: "& JORGE POLÓNIA Hipertensão. Unidade de Hipertensão Arterial"— Transcrição da apresentação:

1 & JORGE POLÓNIA Hipertensão. Unidade de Hipertensão Arterial
do Hospital Pedro Hispano Unidade de Hipertensão Arterial e Risco Cardiovascular &

2 Control of blood pressure
Blood pressure = Cardiac output x Peripheral resistance Hypertension = Increased CO and/or Increased PR Vasoconstriction  Preload  Contractility  Heart rate  Fluid volume Renin-angiotensin-aldosterone system Sympathetic nervous system Renal sodium retention Genetic factors Excess sodium intake Kaplan (1994)

3 Equilíbrio sistemas neuro-humorais reguladores perfusão
Vasodilatores Natriuréticos Anti-proliferativos Anti-inflamatórios Antitrombogénicos Vasoconstritores Anti-natriuréticos Pró-proliferativos Pró-inflamatórios Trombogénicos Key Message: VPIs enhance levels of vasodilatory peptides and inhibit production of the vasoconstrictor Ang II, thereby restoring CV balance. Traditionally, the therapeutic approach to hypertension management has been to inhibit vasoconstriction or produce vasodilation. Increasingly, studies on hypertension show that BP regulation is a balance of endogenous vasodilators and vasoconstrictors. VPIs simultaneously augment the action of endogenous vasodilatory peptides and inhibit the production of the vasoconstrictor Ang II. This new approach favorably corrects the imbalance of CV vasoactive peptides in hypertension, resulting in greater BP reduction than other therapeutic approaches. Angiotensina 2 Aldosterona Adrenalina Noradrenalina Endotelina VSP TBX A2 Ubaína Dopamina ANF, BNF, CNF Adrenomedulina Prostaciclina Bradicinina NO

4 CONDIÇÕES CORRECTAS DE REGISTO DA PRESSÃO ARTERIAL
-DOENTE 5MIN SENTADO EM AMBIENTE CALMO -NAO FUMAR, CAFÉ, NOS 30 MIN PRECEDENTES -NAO INGESTÃO RECENTE DE MEDICAMENTOS HIPOTENSORES, HIPERTENSORES -APARELHOS CALIBRADOS E VALIDADOS -BRAÇAL ADAPTADO À ENVERGADURA

5 24-h blood pressure profile (daytime, sleep, activity)
Blood pressure (mm Hg) Sleep 175 155 135 115 95 75 55 7:00 11:00 15:00 19:00 23:00 3:00 7:00 Time of day

6 Correlação dos registos da TA com lesão de orgãos alvo
TA de consultório +0,11 TA pela enfermeira + 0,17 TA em casa + 0,35 MAPA de 24 horas + 0,55 + 0,31 Descida TA durante a noite + 0,41 HVE Função renal Microalbuminúria Lesão retiniana Lacunas cerebrais Lesões ateromatosas carotídeas TA diurna dia de trabalho + 0,57 TA diurna dia de repouso Pickering 1991 Imai 1996 Ohkubo 1998 Frattola 1993 Opsahl 1988 Verdecchia 1993 Kario 1994

7 24-h blood pressure profile in two patients with hypertension (dipper and non-dipper)
Blood pressure (mm Hg) Sleep 175 Non-dipper 155 Descida Nocturna < 10% v TA diurna 135 Dipper 115 95 75 55 7:00 11:00 15:00 19:00 23:00 3:00 7:00 Time of day

8 SITUAÇÂO NON-DIPPER (descida TA nocturna < 10% v TA diurna) ASSOCIADA A MAIOR RISCO CARDIOVASCULAR Maior risco de d. aterosclerótica e de HVE Maior risco de AVC Maior risco de HVE Maior risco de microalbuminúria Complicações cerebrovasculares e lacunas (RMN) Maior risco de demência vascular Kobrin J . AM Geriat Soc 1994, 32:896 Obrien Lancet ii:397 Slide 12: Tanto a insuficiência cardíaca congestiva como a insuficiência renal estão associadas aos valores da PA. Os doentes hipertensos têm um risco 6 vezes aumentado de insuficiência cardíaca congestiva relativamente aos doentes normotensos. Uma diminuição de 5 mmHg da PAD está associada a uma descida de pelo menos 25% do risco de doença renal terminal nos estudos prospectivos. Verdecchia 1990 Circulation 81:528 Opsahl 1988 Am J Hypertens 1:1175 Shimada 1992 J Hypertens 10:875 Tohgi 1991 Stroke 22:603

9 Hipertensão: adulto > 18 anos TAS >= 140 mm Hg TAD >= 90 mm Hg

10 SBP, Stroke, and CHD Stroke mortality (n=1233)
CHD mortality (n=11,149) 32 16 16 8 8 4 Relative risk of stroke mortality Relative risk of CHD mortality Key Message: The strong positive relationship of SBP with the risks of stroke and CHD suggest that reduction of SBP has the potential to prevent stroke and CHD in both hypertensive and nonhypertensive patients. While much of the original research on the association between BP and CHD was focused on DBP, more recent evidence shows that SBP is an even more powerful predictor of disease risk.1 The strong positive relationship of SBP with the risks of stroke and CHD suggests that reduction of SBP has the potential to prevent stroke and CHD disease in both hypertensive and nonhypertensive patients. The relative risks of death from stroke and from CHD among men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) are shown.1 The relative risk of death from stroke was about 7 times greater in men with baseline SBP 151 mm Hg than in men with baseline SBP <112 mm Hg.1 Similarly, the relative risk of death from CHD for those with the higher SBP was about 4 times greater in those with the lower SBP. The risk of stroke and CHD continues to decline with BP lowering. The absence of any lower BP limit (SBP <120 mm Hg) suggests that larger reductions in BP are likely to produce greater reductions in risk. Reference 1. Neaton JD, Kuller L, Stamler J, et al. Impact of systolic and diastolic blood pressure on cardiovascular mortality. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2 ed. New York: Raven Press, 1995: 4 2 2 1 <120 125 135 148 168 120 125 135 148 168 Approximate mean SBP (mm Hg) Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men Neaton et al. In: Laragh et al (eds). Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2 ed. NY: Raven, 1995:127

11 ARTÉRIAS Condutores de sangue do coração para a periferia
Orgãos de amortecimento

12 Guidelines de 2003 JNC VII (JAMA 2003;289:2560-2572)
ESH/ESC: Guidelines for the management of arterial hypertension (J Hypertens 2003;21: )

13 Practice guidelines for primary care physicians:
2003 ESH/ESC

14

15 Relatores: J Polonia & V Ramalhinho
Sociedade Portuguesa de Hipertensão

16 Classificação da Pressão Arterial PAS mm Hg PAD
PAD Normal < 120 e < 80 Normal-elevada ou 80-89 Hipertensão estadio 1 90-99 Hipertensão estadio 2 >=160 >=100

17 Hypertension Prevalence and Treatment: North America and Europe
Prevalence of Hypertension Patients on Therapy US 55 Canada 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Country % Italy 50 Sweden 45 England Spain 40 Finland % 35 Germany 30 25 20 15 10 5 Country Wolf-Maier K et al. JAMA. 2003;289:

18 DISTRIBUIÇÃO HTA NÃO TRATADA
por Idade e sub-tipo 20 40 60 80 100 < 40 40-49 50-59 60-69 70-79 > 80 Idade % Sistólica isolada Sisto-Diastólica ou Diastólica Adaptado de Meredith PA e col., Journal RAS 2002 ; 3 (Supl I): 549

19 HIPERTENSÃO ARTERIAL A HTA é um factor de risco major para doença coronária, é o principal factor de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca e para o AVC, para além de ser uma causa importante de lesão renal.

20 HTA Key Message: VPIs enhance levels of vasodilatory peptides and inhibit production of the vasoconstrictor Ang II, thereby restoring CV balance. Traditionally, the therapeutic approach to hypertension management has been to inhibit vasoconstriction or produce vasodilation. Increasingly, studies on hypertension show that BP regulation is a balance of endogenous vasodilators and vasoconstrictors. VPIs simultaneously augment the action of endogenous vasodilatory peptides and inhibit the production of the vasoconstrictor Ang II. This new approach favorably corrects the imbalance of CV vasoactive peptides in hypertension, resulting in greater BP reduction than other therapeutic approaches.

21 Sindroma aterosclerotico
Complicações da HT Diretas AVC hemorragico ICC I renal Sindroma aterosclerotico AVC isquémico Doença coronária Arteriopatia MI

22 OBJECTIVOS TERAPEUTICOS DO TRATAMENTO ANTIHIPERTENSIVO
Terapeutica baseada na Estratificação do Risco CV global - Maior Risco CV - PA mais elevada - Outros factores de risco Lesão orgãos alvo Doença cardiovascular prévia

23 Pressupostos do JNC 7 e ESH-ESC
Evidência de benefícios quando se alcançam novos alvos da redução da PA < 130/80 mm Hg (DM, AVC, IR, etc) P.A. alvo: < 140/90 mmHg < 130/80 mmHg nos diabéticos, IR evento CV

24 FACTORES QUE INFLUENCIAM PROGNOSTICO 2003
FACTORES DE RISCO Lesao orgao alvo TAS e TAD Homem > 55 anos Mulher > 65 anos Fumador CT > 250 mg%, ou LDL > 155 ou HDL o <40, o < 48 Familia c/ doença CV precoce Cinta > o 102 cm, o 88 Prot C reactiva > 1 mg/dl HVE (ECG S. Lyons > 38 mm; Eco LVMI o > 125; o > 110 g/m2 IMTh carotida > 0.9 mm ou placa ater. Creatininemia o ; o mg/dl Microalbuminuria mg/24h VOP > 12 m/s + + + Doença CV AVC ou AIT EM, angina, revasc. Coronaria, ICC Nefropatia diabetica; proteinuria > 300 mg/24h; creatininemia > 1.5 o; 1.4 o Doença vascular periferica Retinopatia grave Diabetes Glicemia jejum > 126 mg/dl Pos-prandial > 200 mg/dl +

25 8-year probability of developing coronary heart disease in hypertensives
Probability (per 1000) 800 Systolic blood pressure (145 mmHg) Systolic blood pressure (195 mmHg) 600 400 200 No risk +High +Glucose +Smoking +LVH factors cholesterol intolerance Risk factors Castelli (1984)

26 Ratio de eventos CV totais Ratio de eventos CV totais
Valor prognóstico da HVE em ecocardiografia Casale et al, 1986 24 Hipertrofia VE Ratio de eventos CV totais a 5 anos (%) Massa VE normal 6 Verdecchia et al, 1998 1 3.9 4 O valor prognóstico independente da massa VE de indivíduos com hipertensão essencial foi demonstrado por Casale e colaboradores (1986) e posteriormente por Verdecchia e colaboradores (1998). Outros estudos confirmaram o valor prognóstico independente da massa VE em diferentes situações clínicas ( insuficiência renal, doença coronária). O estudo de Framingham demonstrou claramente o valor prognóstico da massa VE numa grande amostragem da população em geral (1990). Referências Casale PN, Devereux RB, Milner M, et al. Value of echocardiographic measurement of left ventricular mass in predicting cardiovascular morbid events in hypertensive men. Ann Intern Med. 1986;105: Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study. N Engl J Med. 1990; 322: Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al. Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension. Circulation. 1998;97:48-54. Levy et al, 1990 9 3 12.1 Sobrevida (sem eventos CV) (%) Ratio de eventos (x 100 doentes-ano) 8 2 7.4 P = 0.013 1.6 Ratio de eventos CV totais a 5 anos (%) 6.8 4.2 7 1 Massa VE <125 g/m2 Massa VE >125 g/m2 6 Homem Mulher 1 2 3 4 5 < 1 2 5 > 1 2 5 Período de Follow-up, semanas Diagnóstico HVE

27 Aumento do risco cardiovascular Aumento do Risco de Disfunção Renal
Proteinúria e HTA mg/dl ALBUMINÚRIA Aumento do risco cardiovascular Aumento do Risco de Disfunção Renal Normal Microalbuminúria Aumento do risco CV In Hypertension Primer -AHA

28 Proteinuria Predicts Stroke and CHD Events in Type 2 Diabetes
A: U-Prot < 150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot > 300 mg/L 40 1 0.9 30 A Survival curves for CV mortality In a 7-year follow-up of 1,056 patients with type 2 diabetes in Finland, clinical proteinuria significantly predicted mortality and the incidence of stroke and other atherosclerotic vascular disease events, even after adjustments for hypertension and other cardiovascular (CV) risk factors. The urinary protein concentration from the morning spot urine at baseline was stratified into three categories: no proteinuria (< 150 mg/L), borderline proteinuria (150–300 mg/L), and clinical proteinuria (> 300 mg/L). Both all-cause mortality and mortality from CV disease were significantly higher in patients with clinical proteinuria than in patients without proteinuria. The association between the different degrees of proteinuria and the risk of stroke and coronary heart disease events was stepwise (p < for trend) (Miettinen et al, 1996). 0.8 Incidence (%) B 20 0.7 0.6 C 10 Overall: p < 0.001 0.5 Stroke CHD events 10 20 30 40 50 60 70 80 90 p < 0.001 Months U-Prot = Urinary protein concentration. Miettinen H et al. Stroke 1996;27:

29 Velocidade da onda de pulso Distensibilidade aórtica
+ lento + rápido Carotida Femoral Carotida Femoral

30 VELOCIDADE DA ONDA DE PULSO ARTERIAL
PROGNÓSTICO Probabilidade de sobrevida global Duração do Follow-up (meses) Duração do Follow-up (meses) Probabilidade de sobrevida sem eventos Blacher e col 1999 ; Laurent 2001

31 Association of Systolic BP and Cardiovascular Death in Type 2 Diabetes
250 Nondiabetic Diabetic 225 200 Cardiovascular mortality rate/10,000 person-yr 175 150 In the large cohort of men screened for Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), the relationships of systolic blood pressure (BP) and other cardiovascular risk factors to cardiovascular mortality were compared in men with diabetes (n = 5,163) and without diabetes (n = 342,815). The absolute risk of cardiovascular death was 3 times higher for men with diabetes than for those without diabetes, after adjustment for age, race, income, serum cholesterol, systolic BP, and cigarette smoking (p < ). Systolic BP was positively related to the risk of cardiovascular death, with a significant trend in both nondiabetic and diabetic subjects (p < 0.001). At every level of systolic BP, cardiovascular death was much greater for men with diabetes than for men without diabetes. Moreover, with higher systolic BP levels, the cardiovascular mortality rate increased more steeply among those with diabetes than among those without diabetes. Thus, the higher the systolic blood pressure, the greater the absolute excess risk for patients with diabetes, indicating a greater potential for prevention of cardiovascular death among patients with diabetes by control of elevated blood pressure (Stamler et al, 1993). 125 100 75 50 25 < 120 120–139 140–159 160–179 180–199 ³ 200 Systolic blood pressure (mm Hg) Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:

32 Probability of a stroke in 5 years in Hypertensive patients
25 20 % 15 10 5 Patient with a previous stroke Patient without a stroke Hankey et al. Lancet. 1999;354:1457.

33 HTA e COMORBILIDADE Essential Atlas of Heart Diseases - Braunwald

34 Estratificação do Risco – ESH 2003
Pressão Arterial ( mmHg) Outros Factores de Normal Normal-Alto HT-Grau 1 HT- Grau 2 HT- Grau 3 Risco e História de / 80-84 / 85-89 / 90-99 / 180 / Doença 110 I Sem outros factores de risco Slide 45: Este quadro mostra como a PA (mostrada no topo do quadro) interage com outros factores de risco, lesões nos órgãos alvo e condições clínicas associados estratificando os doentes em 4 categorias de risco cardiovascular; baixo, médio, elevado, ou muito elevado. A avaliar A avaliar BAIXO MÉDIO BAIXO ALTO 12m-T T 3m-T II 1-2 factores de risco BAIXO BAIXO MÉDIO MÉDIO ALTÍSSIMO MÉDIO 3m-T 3m-T T III 3 ou mais factores de MÉDIO ALTO ALTO ALTO ALTÍSSIMO MÉDIO ALTO risco ou LOA ou diabetes T T T T IV Outras situações ALTO ALTÍSSIMO ALTÍSSIMO ALTÍSSIMO ALTÍSSIMO clínicas associadas T T T T LOA = lesão dos órgãos alvo

35 Genetic Factors in Hypertension

36 Relação TA e ingestão-excreção renal de sódio
em NT e HT sensíveis (SS) e resistentes (SR) ao sal 1 2 3 4 5 Ingestão e excreção de Sódio (x normal) 50 100 150 PAM (mm Hg) Normotenso Resistente ao sal Hipertensão Sensível ao sal

37 HIPERTENSÃO Vasoconstrição Proliferação M. liso RETENÇÃO SÓDIO
Na+ H+ LIDDLE Autoss Dominante (afro caraibe) Hipocalemia e supressão ALDO e PRA Up regulation (> nº) de ENaC sensivel ao amilorido Delecção dpo PY motive da beta ou gama-ENaC responsavel pela internalização do canal Mutação da subunidade beta (T594M) K+ ET-A ET-B Mus culo Li so GNB3 E NaC (n>) Liddle´s sindroma R I M Na+ Endotelina 1 En do te lio Receptor Mineralocorticoide L-Arg L-Cit + NO eNOS Sangue Adducin AME K+ Na+ Cortisol Aldosterona AT1R AT II ECA GRA AT I Renina ACTH Angiotensinogenio

38 TERAPÊUTICA Slide 48: O objectivo do tratamento é atingir a máxima redução da morbilidade e mortalidade através do tratamento de todos os factores de risco reversíveis e situações clínicas associadas assim como reduzindo a pressão arterial.

39 OBJECTIVOS DO TRATAMENTO
Controlo dos valores tensionais Aumentar a sobrevida Atingimento dos orgãos alvo Controlo dos FRCV Slide 48: O objectivo do tratamento é atingir a máxima redução da morbilidade e mortalidade através do tratamento de todos os factores de risco reversíveis e situações clínicas associadas assim como reduzindo a pressão arterial. Atingir a máxima redução da morbilidade e mortalidade cardiovascular.

40 BP Control Rates Trends in awareness, treatment, and control of high blood pressure in adults ages 18–74 National Health and Nutrition Examination Survey, Percent II 1976–80 (Phase 1) 1988–91 (Phase 2) 1991–94 1999–2000 Awareness 51 73 68 70 Treatment 31 55 54 59 Control 10 29 27 34 Sources: Unpublished data for 1999–2000 computed by M. Wolz, National Heart, Lung, and Blood Institute; JNC 6.

41 Patients (%) With BP Controlled Worldwide
<140/90 mm Hg <160/95 mm Hg USA 1 Canada 2 Finland 5 Spain 5 Australia 5 27% 22% 20.5% 20% 19% Key Message: Hypertension, the number one modifiable risk factor for CVD, is poorly controlled worldwide. Hypertension is a leading risk factor contributing to cardiovascular (CV) morbidity and mortality worldwide. Although long-term treatment has lowered mortality associated with hypertension, many people still have inadequately controlled BP. The percentage of patients whose BP is controlled to <140/90 mm Hg or <160/95 mm Hg in various countries throughout the world is shown. For every country reported, only a minority of patients have BP adequately controlled.15 In England, known for hypertension research, control is poor: 6% have BP <140/90 mm Hg.3 In the United States, 1 in 5 people have hypertension, and only 27% of treated hypertensive patients are controlled to <140/90 mm Hg.1 Many currently available antihypertensive agents are effective at lowering diastolic blood pressure (DBP) when aggressive regimens are followed. However, systolic blood pressure (SBP), an even greater predictor of cardiac risk than DBP, remains poorly controlled. More effective treatments for lowering SBP and a more aggressive approach to achieving lower BP are needed. England 3 France 4 Germany 5 Scotland 5 India 5 6% 24% 22.5% 17.5% 9% >65 yr only 1. JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:2413 2. Joffres et al. Am J Hypertens 1997;10:1097 3. Colhoun et al. J Hypertens 1998;16:747 4. Chamontin et al. Am J Hypertens 1998;11(6 Pt 1):759 5. Marques-Vidal et al. J Hum Hypertens 1997;11:213 Adapted from G. Mancia

42 Definiçao HTA (populaçao geral)
Method SBP DBP (mm Hg) In-office 24H Ambulatory BP monitoring Self-measurement

43 Objectivos do Tratamento
REDUZIR A PA Slide 48: O objectivo do tratamento é atingir a máxima redução da morbilidade e mortalidade através do tratamento de todos os factores de risco reversíveis e situações clínicas associadas assim como reduzindo a pressão arterial. Na população geral para valores < 140/90 mm Hg Nos diabéticos e Insuficiencia renal < 130/80 mmHg

44 Escolha da Terapêutica Anti-hipertensiva
As diferentes classes terapêuticas anti-hipertensivas têm: Efeito semelhante na PA Diferenças nos efeitos secundários Diferença eventual no efeito benéfico cardiovascular induzido Slide 60: Quando escolhemos uma terapêutica anti-hipertensiva, deve-se ter presente que as diferentes classes terapêuticas têm semelhanças no efeito sobre a PA, mas diferenças nos efeitos secundários e diferença evidente no efeito benéfico cardiovascular induzido.

45 MEDIDAS NÃO FARMACOLOGICAS
Reduzir a P.A. (+ 5 mm Hg) Reduzir a necessidade de terapêutica medicamentosa Melhorar a eficácia dos medicamentos Melhorar outros factores de risco cardiovasculares Prevenção primária da hipertensão e outros factores de risco nas populações Slide 51: As medidas sobre o estilo de vida no tratamento do indivíduo hipertenso têm como objectivo baixar a PA, reduzir a necessidade de terapêutica medicamentosa, e melhorar a eficácia dos medicamentos e reduzir outros factores de risco cardiovascular. Ao nível populacional, tais medidas visam a prevalência da hipertensão e outros factores de risco .

46 Principais Classes Terapêuticas Anti-hipertensivas
Diuréticos Beta-bloqueantes Antagonistas dos canais de cálcio IECA’s Antagonistas dos receptores da Angiotensina II Alfa-Bloqueantes (???) Slide 59: As principais classes terapêuticas anti-hipertensivas são os diuréticos, os beta-bloqueantes , os antagonistas do cálcio, os IECA’s , os antagonistas dos receptores da angiotensina II e os alfa bloqueantes

47 FÁRMACOS ANTIHIPERTENSORES: Locais de acção
Actividade Simpática  Renina  Anti-Hypertensive Drugs: Sites of Action Classes of antihypertensive agents lower blood pressure by affecting cardiac output, total peripheral resistance, or both. Those agents that have a predominant effect on cardiac output include diuretics (by reducing extracellular fluid volume), certain calcium channel blockers, especially diltiazem and verapamil, and beta-blockers. Drugs that have their primary action to cause either arterial or mixed arterial and venous dilation include ACE inhibitors, angiotensin AT1 receptor blockers, alpha-adrenergic blockers, centrally-acting alpha2-agonists, DA1 agonists, sympatholytic agents like reserpine, vasodilators like hydralazine and minoxidil, and diuretics (by reducing intracellular sodium and causing vascular smooth muscle cell relaxation). b BLOQUEADORES Débito Cardíaco  TIAZIDAS Sal e água  iECA’s ARA’s ANTAG. CA 2+ a BLOQUEADORES Resistência vasc. periférica  HIDRALAZINA

48 TERAPÊUTICA ANTI-HIPERTENSORA
FÁRMACO IDEAL Reduz eficazmente a PA Mantem controlo da PA durante as 24hrs, em toma única Eficaz em todos os doentes hipertensos Desprovido de efeitos secundários e/ou adversos Desprovido de efeitos metabólicos adversos Baixo custo Slide 3. The ideal antihypertensive agent Telmisartan reduces systolic and diastolic blood pressure. The long plasma half-life of telmisartan (~24 hours) ensures 24-h blood pressure control, particularly in the final 6 hours of the dosing period, from a once-daily dosage regimen. Telmisartan is effective regardless of age, gender or race and can be used in special populations such as patients with hepatic or renal impairment. Telmisartan has a side-effect profile comparable to placebo. Metabolic side effects have not been reported following telmisartan therapy.

49 1. Farmacos todos iguais ou não. 2. Efeitos independentes da redução
1. Farmacos todos iguais ou não? 2. Efeitos independentes da redução tensional? 3. Resultados dos ensaios vs prática clínica? Slide 59: As principais classes terapêuticas anti-hipertensivas são os diuréticos, os beta-bloqueantes , os antagonistas do cálcio, os IECA’s , os antagonistas dos receptores da angiotensina II e os alfa bloqueantes

50 Necessidade de usar fármacos que reduzam a PA uniformemente ao longo das 24 horas com uma única tomada diária - Aderência - Evitar descidas excessivas da PA - Controlar PA períodos vulneráveis” - Estudo SAMPLE Slide 59: As principais classes terapêuticas anti-hipertensivas são os diuréticos, os beta-bloqueantes , os antagonistas do cálcio, os IECA’s , os antagonistas dos receptores da angiotensina II e os alfa bloqueantes

51 Correlation of change in LVMI and change in blood pressure after 1 year of treatment: The SAMPLE study Correlation coefficient (r) p<0.01 Systolic blood pressure 0.4 Unlike the previous studies which were cross-sectional in design, the SAMPLE study evaluated the change in target organ damage (LVMI) in relation to the change in blood pressure during a one-year treatment period (Mancia et al, 1997). LVMI was calculated before and after 12 months’ treatment with lisinopril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy (LVH). Regression of LVH was predicted more closely by treatment-induced changes in 24-h ambulatory blood pressure compared with clinic measurements of BP. These findings may be interpreted as indicating that not only are 24-h ABPM measurements more predictive of the change in target organ damage, but also the maintenance of 24-h blood pressure control will result in superior LVH regression. Mancia G, Zanchetti A, Agabitit-Rosei E et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation. Circulation 1997; 95: Diastolic blood pressure 0.3 p<0.05 0.2 0.1 Clinic (n=158) Average 24 h (n=158) Home (n=154) Mancia et al, 1997

52 MAPA 24hrs: “Pico” matinal PAS PAD Hora do despertar 180 Sono 160 140
Hora do dia 18: : : : : : :00 Pressão Arterial (mm Hg) 180 160 140 120 100 80 PAS PAD Blood pressure falls during sleep and rises rapidly just before the time of awakening and arising (Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983). Millar-Craig M, Bishop CN, Raftery EB. Circadian variation of blood pressure. Lancet 1978; I: Mancia G, Ferrari A, Gregorini L et al. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings. Circ Res 1983; 53: Millar-Craig e col., 1978; Mancia e col., 1983

53 CRONOBIOLOGIA CARDIOVASCULAR:
Picos de incidência de complicações CV Morte súbita 1 Enfarte agudo do miocárdio 1 Angina de peito típica 2 Isquemia silenciosa 1 Carga isquémica total 1 AVC isquémico 3 Angina variante 4 (02: :00) Agregabilidade plaquetária 5, 6 06: :00 The results of these studies and current understanding of the pathogenesis and pathophysiology of hypertensive cardiovascular disease suggests that optimal hypertensive therapy should have the following effects: effective 24-h blood pressure control; maintenance of the ‘normal’ circadian pattern of blood pressure (i.e. with a reduction in overnight blood pressure); smooth antihypertensive activity with reduced blood pressure variability. 1 Mulcahy D e col. Lancet 1988: 2; 2 Taylor CR e col. Am Heart J 1989: 118; 3 Marler JR e col. Stroke 1989: 20 (4); 4 Ogawa H e col. Circulation 1989: 80 (6); 5 Portaluppi F e col. in White WB (ed) Blood Pressure Monitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics 2000; 6 Tofler GH e col. N Engl J Med 1987: 316 (24).

54 INCIDÊNCIA CIRCADIANA DE EVENTOS CV:
C/ o “pico” matinal da PA Acidente cerebrovascular isquémico hemorrágico Isquémia do miocárdio Enfarte do miocárdio Morte súbita The peak incidence of cardiovascular events is associated with the BP surge that occurs as people arise and begin their routine daytime activities (Rocco et al, 1987). These events include: myocardial ischaemia (Rocco et al, 1987); myocardial infarction (Muller et al, 1985); sudden cardiac death (Willich et al, 1992); cerebrovascular accident (Marler et al, 1989). Muller JE, Stone PH, Turi ZG et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985; 313: Rocco MB, Barry J, Campbell S et al. Circadian variation of transient myocardial ischaemia in patients with coronary artery disease. Circulation 1987; 75: Willich SN, Levy D, Rocco MB, Tofler GH, Stone PH, Muller JE. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population. Am J Cardiol 1987; 60: Marler JR, Price TR, Clark GL et al. Morning increase in onset of ischemic stroke. Stroke 1989; 20: Willich SN, Goldberg RJ, Maclure M, Perriello L, Muller JE. Increased onset of sudden cardiac death in the first three hours after awakening. Am J Cardiol 1992; 70: Muller e col., 1985; Rocco e col., 1987; Marler e col., 1989; Willich e col., 1992

55 VARIAÇÃO CIRCADIANA DA PA E IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA ANTIHIPERTENSIVA DE FÁRMACOS RELAÇÃO VALE-PICO “SMOTHNESS INDEX” PARA QUE UM FÁRMACO SEJA APROVADO PELA FDA NECESSITA TER RELAÇÃO VALE-PICO>50%

56 RELAÇÃO VALE-PICO Relação vale pico: é a relação entre a redução da PA no fim do intervalo da dose VALE (antes da administração da dose seguinte) e a redução da PA na altura do efeito máximo do fármaco PICO REL val-pic= pa no vale pa no pico

57 NECESSÁRIO MÉTODO DE AVALIAÇÃO
RELAÇÃO VALE-PICO LIMITAÇÕES Análise por PA casual difícil Análise por MAPA - Avalia pequena porção do registo - Não se relaciona com a variabilidade da PA - Tem reproductibilidade limitada - Tem valor clínico limitado NECESSÁRIO MÉTODO DE AVALIAÇÃO ALTERNATIVO

58 “SMOTHNESS INDEX” COMPARAÇÃO DE 2 MÉTODOS

59 “SMOTHNESS INDEX” COMPARAÇÃO DE 2 MÉTODOS VANTAGENS DO S.I.
Utiliza todos os valores da PA de 24 H Tem melhor reproductibilidade que a relação vale-pico Correlaciona-se com a variabilidade da PA Tem relação com a regressão da HVE

60 Factores que influenciam a escolha do medicamento
Factores sócio-económicos Perfil de risco cardiovascular individual Presença de lesão dos orgãos alvo ou outras doenças coexistentes Resposta individual a certas classes terapêuticas Interacção medicamentosa devido a situações clínicas coexistentes Evidência de diminuição do risco cardiovascular Slide 61: Quando escolhemos uma terapêutica anti-hipertensiva, os factores sócio-económicos e a disponibilidade podem ser importantes. Caso contrário dever-se-á ter em conta; o perfil de risco cardiovascular individual e a presença de lesões dos órgãos alvo ou outras doenças coexistentes. Alguns grupos ou indivíduos podem responder a certas classes terapêuticas melhor do que outros. Dever-se-á ter também em consideração outras terapêuticas coexistentes. E, por último, dever-se-á também ter em conta a forte evidência de que essa terapêutica tem benfícios.

61 Diuréticos Tiazidicos e homologos Da Ansa Poupadores de potássio
Slide 64: Olhando para cada classe terapêutica de cada vez, verificamos que os diuréticos são baratos, eficazes e bem tolerados e as suas vantagens foram largamente demonstradas nos estudos clínicos. As suas desvantagens podem ser minimizadas se forem utilizadas baixas doses.

62 Diuréticos D. ansa Tiazidas

63

64 DIURÉTICO Furosemida vs tiazidas Curva dose efeito Semi-vida Efeito na calciúria Efeito perante Ins. renal Base química

65 Tiazidas e homólogos (clorotalidona –tb sulfonamidico)
DIURÉTICO Tiazidas e homólogos (clorotalidona –tb sulfonamidico) FARMACO Clorotalidona Hidroclorotiazida Clorotiazida Politiazida DURAÇÂO DA ACÇÂO 48-72 h 6-12 h 24-48h FUROSEMIDA h

66 DIURETICOS 1.< competição com excrecção tubular de ácido úrico
» < hiperuricemia 2. Eficácia mesmo se TFG < 40 ml/min 3. Menor risco de hiperglicemia e de aumento do CT/TG

67 DIURÉTICO Indapamida Acção no tubulo distal Expoliação de potássio Menor interferencia na glicemia, lipidemia Possivel efeito antagonista cálcio Regressão HVE superior aos diureticos

68 DIURÉTICO Poupadores de potássio 1. Espironolactona (ginecomastia) eplerenona 2. Amilorido e triantereno (alter. auditivas)

69 ALDOSTERONE INHIBITORS
Spironolactone ALDOSTERONE Competitive antagonist of the aldosterone receptor (myocardium, arterial walls, kidney) Treatment of congestive heart failure. Aldosterone inhibitors: Mechanism of action Aldosterone acts directly on specific receptors. At the renal level it produces retention of sodium and water, resulting in an increase in preload and afterload, edema formation and the appearance of symptoms of pulmonary and systemic venous congestion. In addition, it increases the elimination of potassium and magnesium, creating an electrolyte imbalance which may be responsible in part for cardiac arrhythmias. At the tissue level, aldosterone stimulates the production of collagen, being in large part responsible for the fibrosis that is found in hypertrophied myocardium and in the arterial walls of patients with heart failure. The beneficial effects of spironolactone derive from the direct and competitive blockade of specific aldosterone receptors. Aldosterone inhibitors therefore have three types of effects: - Diuretic effect, which is most noticeable when fluid retention and increased levels of aldosterone are present. - Antiarrhythmic effect, mediated by the correction of hypokalemia and hypomagnesemia. - Antifibrotic effect. This effect, demonstrated in animal models, can contribute to a decrease in the progression of structural changes in patients with heart failure. Retention Na+ Retention H2O Excretion K+ Excretion Mg2+ Collagen deposition Fibrosis - myocardium - vessels Edema Arrhythmias

70 DIURETICOS Deplecção de sódio Descida da pressão arterial

71 Diuréticos uso preferencial das tiazidas
Remoção de excesso de água e sal Possível efeito vasodilatador Possível efeito potenciador das prostaglandinas vasodilatadoras (PGI2) Efeito adicional inibidor da anidrase carbónica Slide 64: Olhando para cada classe terapêutica de cada vez, verificamos que os diuréticos são baratos, eficazes e bem tolerados e as suas vantagens foram largamente demonstradas nos estudos clínicos. As suas desvantagens podem ser minimizadas se forem utilizadas baixas doses.

72 Adulto Na+ Ca2+ Ca2+ intracelular maior contracção m l. vascular

73 Diuréticos uso preferencial das tiazidas
Vantagens Curva doses efeito achatada Eficaz em idosos, hipertensão sistólica e negros Barato, eficaz e bem tolerado em baixas doses Provado prevenirem acidentes cardiovasculares Desvantagens-(frequentemente associado a doses elevadas) Deplecção do potássio, tolerância à glucose, focos ectópicos ventriculares, impotência Slide 64: Olhando para cada classe terapêutica de cada vez, verificamos que os diuréticos são baratos, eficazes e bem tolerados e as suas vantagens foram largamente demonstradas nos estudos clínicos. As suas desvantagens podem ser minimizadas se forem utilizadas baixas doses.

74 Hipertensão do Estadio 1 (140-159/90-99)
Atitudes e estilos de vida saudáveis Pressão arterial ≥ 140 e/ou 90 mm Hg ou ≥ 130 e/ou 80 mm Hg em doentes com diabetes ou doença renal crónica Terapêutica farmacológica inicial Sem indicações preferenciais Com indicações preferenciais Hipertensão do Estadio 1 ( /90-99) e PA normal-alta (#) ( /80-89) Monoterapia com diuréticos tiazídicos (sempre que possível) ou IECAs, ARAs, ANTCA, BB, ou associações (em dose fixa ou não) Hipertensão do Estadio 1 e PA normal-alta (#) Monoterapia com diuréticos tiazídicos (sempre que possível) ou IECAs, ARAs, ANTCA, BB, ou associações (em dose fixa ou não) Hipertensão do Estadio 2 (PA ≥ 160 e/ou ≥ 100 mm Hg) Associações de 2 fármacos (em dose fixa ou não) de diuréticos tiazídicos (sempre que possível) e IECAs ou ARAs ou BB ou ANTCA) Fármaco (s) apropriado (s) às Indicações preferenciais (ver Indicações Preferenciais de Grupos Terapêuticos) Associados em geral a outros fármacos (diuréticos, IECAs, ARAs, BB, ANTCA e outros) consoante o caso Ausência de controlo da PA Optimização das dosagens ou adição de outros fármacos até se obter controlo adequado da PA Considerar a necessidade de referenciar a consulta diferenciada de hipertensão Atentar nas estratégias para melhorar a aderência à terapêutica (#)  3 factores de risco major, lesão dos orgãos alvo ou doença/eventos CV.

75 Frequency of Proteinuria (Albuminuria) in the United States
Microalbuminuria, proteinuria, and increased urine albumin to creatinine ratio are defined in this slide. Approximately 1% of the US population is estimated to have microalbuminuria, but 10-11% is believed to have proteinuria or an elevated urine albumin to creatinine ratio. Thus, a substantial portion of the US population is at risk of developing advanced renal disease. References: Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 1999;33(5):  

76 Probabilidade de Diabetes de novo em Relacção com Glucosa Basal Tratamento Diurético
Probabilidade de nova diabetes, % Concentracão de glucose basal (mmol/l) Verdecchia, P. et al Hypertension 2004;43:

77 -Bloqueantes PROPRANOLOL Efeitos antihipertensores B1 e B2
Redução da inotropia cardíaca e da FC (< Débito cardíaco) Aumento das PG vasodilatadoras Redução da libertação de renina Efeito central diminuição tono simpático ? Slide 65: Os beta-bloqueantes são também baratos e eficazes e existem provas do benefício na redução do risco cardiovascular. O aumento da evidência de benefícios levam à sua utilização na I.C.. No entanto, estes provaram ser menos eficientes nos negros e existem algumas contra-indicações específicas.

78 -Bloqueantes PROPRANOLOL ATENOLOL, METOPROLOL, BISOPROLOL
Bloqueador não selectivo (B1 e B2) Lipofílico (> travessia hematoencefálica) Curta duração acção ATENOLOL, METOPROLOL, BISOPROLOL Selectividade (?) beta 1 + Longa duração de acção CARVEDILOL, LABETALOL, NEBIVOLOL Efeito vasodilatador adicional (bloqueio alfa ou outro) Slide 65: Os beta-bloqueantes são também baratos e eficazes e existem provas do benefício na redução do risco cardiovascular. O aumento da evidência de benefícios levam à sua utilização na I.C.. No entanto, estes provaram ser menos eficientes nos negros e existem algumas contra-indicações específicas.

79 -Bloqueantes Vantagens Seguros, baratos, eficazes
Provaram prevenir acidentes cardiovasculares Evidência de benefícios na I.C. Muito útil em doentes com taquicardia e tremulo Slide 65: Os beta-bloqueantes são também baratos e eficazes e existem provas do benefício na redução do risco cardiovascular. O aumento da evidência de benefícios levam à sua utilização na I.C.. No entanto, estes provaram ser menos eficientes nos negros e existem algumas contra-indicações específicas.

80 -Bloqueantes Desvantagens
Evitar em doença pulmonar obstrutiva crónica Evitar em doença vascular periférica Menos eficazes nos negros Possível aumento ponderal Aumento dos Triglicerídeos plasmaticos Aumento da glicemia Slide 65: Os beta-bloqueantes são também baratos e eficazes e existem provas do benefício na redução do risco cardiovascular. O aumento da evidência de benefícios levam à sua utilização na I.C.. No entanto, estes provaram ser menos eficientes nos negros e existem algumas contra-indicações específicas.

81 -Bloqueantes Reacções adversas mais importantes Cuidados especiais
Bradicardia, Pesadelos Aumento de peso Extremidades frias, broncoconstrição Cuidados especiais Evitar em doença pulmonar obstrutiva crónica Evitar em doença vascular periférica Risco ponderado na diabetes tipo 1 Risco de interacção com verapamil e diltiazem Slide 65: Os beta-bloqueantes são também baratos e eficazes e existem provas do benefício na redução do risco cardiovascular. O aumento da evidência de benefícios levam à sua utilização na I.C.. No entanto, estes provaram ser menos eficientes nos negros e existem algumas contra-indicações específicas.

82 -Bloqueantes Slide 65: Os beta-bloqueantes são também baratos e eficazes e existem provas do benefício na redução do risco cardiovascular. O aumento da evidência de benefícios levam à sua utilização na I.C.. No entanto, estes provaram ser menos eficientes nos negros e existem algumas contra-indicações específicas.

83 -Bloqueantes Slide 65: Os beta-bloqueantes são também baratos e eficazes e existem provas do benefício na redução do risco cardiovascular. O aumento da evidência de benefícios levam à sua utilização na I.C.. No entanto, estes provaram ser menos eficientes nos negros e existem algumas contra-indicações específicas.

84 Tratar a hipertensão reduz a morbilidade e mortalidade cardiovascular
Doentes ‘Idosos’ (média >65 anos) Doentes ‘Jovens’ (<65 anos) * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 –80 –60 –40 –20 ICC AVC Mortalidade CV Eventos Coronários Major Total *** ** * Risco Relativo (%) 1 Gueyffier et al (1996)

85 > benefício da terapêutica antihipertensora no AVC que na d
?? > benefício da terapêutica antihipertensora no AVC que na d. coronária? Slide I/25 A number of mechanisms have been proposed to explain the contribution of hyperglycemia to atherosclerosis. These include glycation of lipoproteins or proteins in the artery wall, which might affect their function, formation of advanced glycation end products (AGEs), and facilitation of oxidative processes involved in atherogenesis.14

86 Observational studies,† mm Hg Drug treatment trials,†† mm Hg
Incremental Reduction in Diastolic Blood Pressure Lowers Coronary Heart Disease and Stroke Risk Observational studies,† mm Hg Drug treatment trials,†† mm Hg –2 –5 to –6 –7.5 –2††† –5 to –6 –7.5††† †Data from MacMahon S, et al. Lancet. 1990;335: ††Adapted from Hebert PR, et al. Arch Intern Med. 1993;153: †††Estimated risk reduction.

87 Antagonistas do cálcio
Slide 67: Os antagonistas do cálcio são particularmente eficazes nos negros e têm benefícios provados nos idosos com hipertensão sistólica isolada

88 TIPOS DE CANAIS DE CÁLCIO
L células miocárdicas tecido muscular liso tecido nodal T tecido muscular liso (não existem no músculo cardíaco) N estruturas nervosas P Fibras de Purkinje JAS

89 Bloqueadores CANAIS DE CÁLCIO

90 Racionalidade do bloqueio da entrada de cálcio pelos CANAIS L na hipertensão
Cálcio e contractilidade vascular BEC - efeito hipotensor e anti anginoso Cálcio e contractilidade e ritmo cardíacos BEC - efeito antiarrítmico (verap, diltiaz) Cálcio como segundo mensageiro dos factores tróficos aterogénicos e proinflamatórios (NA, AII, ET, VSP, citocinas, etc.) BEC - efeito citoprotector e antiateromatoso

91 CANAL L CANAL T DHP DILT VER
CANAIS DE CALCIO L e T NO SISTEMA CARDIOVASCULAR CANAL L CANAL T DHP DILT MIBEF VER +30 mV -30 mV -20 mV Condutância (PS) 25 Inactivação lenta Activação voltagem elevada Condutância (PS) 8 Inactivação transitória Activação voltagem baixa -80 mV

92 CLASSIFICAÇÃO DOS ANTAGONISTAS DO CÁLCIO
Dihidroperidinas (por exº Nifedipina, amlodipina) Fenilalquilaminas (por exº: Verapamil,) Não Dihidroperidinicos Benzotiazepinas (por exº: Diltiazem) Bloqueadores Canais T (Mibefradil) JAS

93 ANTAGONISTAS DO CÁLCIO DE USO CLÍNICO CARDIOVASCULAR
1. Geração 2-3. Gerações 4. Novos Verapamil Verapamil "LA" Mibefradil Diltiazem Diltiazem "LA" Nifedipina Nifedipina R Nifedipina "LA ou GITS" Isradipina Isradipina "LA" Amlodipina Felodipina Lacidipina Nicardipina Nicardipina "LA" Nimodipina Nisoldipina

94 Antagonistas do cálcio
Efeito vasodilatador Nifedipina > diltiazem > verapamil Efeito depressor da condução A-V e bradicardia Nifedipina < diltiazem < verapamil Slide 64: Olhando para cada classe terapêutica de cada vez, verificamos que os diuréticos são baratos, eficazes e bem tolerados e as suas vantagens foram largamente demonstradas nos estudos clínicos. As suas desvantagens podem ser minimizadas se forem utilizadas baixas doses.

95 Particularidades dos BEC
Efeitos hemodinâmicos (efeitos antihipertensores) Inocuidade metabólica Efeitos citoprotectores (efeitos antitróficos) Selectividade tecidular (nisoldipina, nimodipina) Efeitos específicos (?) (< expressão ARNm endotelina)

96 Antagonistas do cálcio
Vantagens Todos os sub-grupos são eficazes e bem tolerados Eficazes na prevenção do AVC no idoso com hipertensão sistólica Eficazes nos negros Efeito proporcional ao valor da TA pretratamento Não interagem com AINEs Slide 67: Os antagonistas do cálcio são particularmente eficazes nos negros e têm benefícios provados nos idosos com hipertensão sistólica isolada

97 Antagonistas do cálcio
Desvantagens Taquicárdia, rubor, edemas maleolares Obstipação (verapamil) Discutivel uso na ICC Devem-se evitar os bloqueadores dos canais de cálcio de curta duração (risco hipotensao e isquemia) Slide 67: Os antagonistas do cálcio são particularmente eficazes nos negros e têm benefícios provados nos idosos com hipertensão sistólica isolada

98 Nao usar AC de curta duração de acção Utilizar apenas os de longa duração de acção
Slide 66: Os inibidoresda Eca são seguros e eficazes, sendo particularmente benéficos na I.C., e retardam a progressão da nefropatia diabética. Também são pouco eficazes nos negros.

99 Inibidores da ECA Slide 66:
Os inibidoresda Eca são seguros e eficazes, sendo particularmente benéficos na I.C., e retardam a progressão da nefropatia diabética. Também são pouco eficazes nos negros.

100 Angiotensina II Receptor AT1 da angiotensina II Reabsorção de Na+
Aldosterona Vasopressina Vasoconstrição directa Activação do simpático Libertação de ET1 Disfunção endotelial Crescimento celular Inflamação Procoagulação Citocinas > LDL-ox Protooncogenes Remodelagem (card. e vasc.) Vasoconstrição > Volume ATEROSCLEROSE PRESSÃO ARTERIAL

101 Acções dos sistemas renina-angiotensina, sistémico e tecidular
Système circulant rénine-angiotensine Système Tissulaire rénine-angiotensine Effets immédiats Effets tardifs Sodium and water reabsorption Intraglomerular hypertension Kidney Kidney Vessels Vessels Angiotensin II Vasoconstriction Vascular hypertrophy Heart Heart Positive inotropic, chronotropic and arrhythmogenic effects Myocardial hypertrophy Dzau 1989

102 Rétention de Sodium/eau
SYSTEME RENINE – ANGIOTENSINE sistémique - tissulaire Angiotensinogéne Chymase CAGE, Calicreína, ... Cathepsin G, Calicreína, Tonina, Tripsina Renina Bloquants de ECA Bradikinine Angiotensine I ECA Slide 4. The renin-angiotensin system The renin-angiotensin system (RAS) is critical in the regulation of blood pressure and body fluid and sodium homeostasis. The cascade begins when the protein, renin, secreted by the juxtaglomerular cells of the kidney, converts angiotensinogen to the inactive decapeptide angiotensin I. Angiotensin I is subsequently converted by angiotensin converting enzyme (ACE) to angiotensin II (A II), the principal effector hormone [ref: Oliverio & Coffman, 1997]. Angiotensine II Peptídeos inactivos - Recepteurs BK 2 ALDO Vasoconstriction Rétention de Sodium/eau Remodelling Recepteurs AT1 NO PG

103 Inibidores da ECA Captopril Enalapril Lisinopril
Curta duração acção, não profármaco, radical sulfidrílico Enalapril Média duração acção, profármaco, Lisinopril Longa duração acção, não profármaco, Slide 66: Os inibidoresda Eca são seguros e eficazes, sendo particularmente benéficos na I.C., e retardam a progressão da nefropatia diabética. Também são pouco eficazes nos negros.

104 Effect of BK receptor blockade on the response to captopril in NT and HT
Reduction of mean arterial pressure (mm Hg) * Gainer JV et al, NEJM 1998; 339:

105 Inibidores da ECA Vantagens Desvantagens Seguros, eficazes
Redução da morbilidade e mortalidade na I.C. (primeira escolha) Retardam a progressão da doença renal em diabéticos com proteinúria Desvantagens O principal efeito secundário é a tosse seca. Raro, mas potencialmente fatal - angiodema Menos eficazes nos negros Slide 66: Os inibidoresda Eca são seguros e eficazes, sendo particularmente benéficos na I.C., e retardam a progressão da nefropatia diabética. Também são pouco eficazes nos negros.

106 Reversal of LV Hypertrophy By Antihypertensive Treatment
Calcium- channel blockers ACE inhibitors Diuretics b-blockers -5 6% 7% Change in LV mass index (%) -10 Slide 45. Reversal of LV Hypertrophy By Antihypertensive Treatment It is well established that blood pressure reduction will reduce hypertensive LV hypertrophy. However, experimental evidence suggests that various classes of antihypertensive agents may have different effects on LV mass. Most notably, drugs acting as direct vasodilators seem to provide little benefit. A meta-analysis of all randomized, controlled echocardiographic trials in humans with a duration of six months or more indicate that reductions in LV mass may be greater with ACE inhibitors (13%) than with beta blockers, calcium antagonists or diuretics (6%, 9% and 7%, respectively) [Schmieder et al, 1996]. These findings confirm earlier work by Dahlöf et al [Dahlöf et al, 1992], which found a 17% reduction in LV mass with ACE inhibitors compared with reductions of 10% for diuretics, 9% for beta blockers, and 8% for calcium antagonists. These findings suggest that both hemodynamic factors and mechanisms related to the RAS are involved in the development, maintenance and regression of LV hypertrophy. 9% -15 13% * -20 † -25 Mean values and 95% confidence intervals adjusted for duration are given. *p<0.01 between drug classes. †p<0.10 between drug classes. Schmieder RE e col. JAMA. 1996;275:1507

107 Novos Casos de Diabetes em Estudos de HTA
Estudo Tratamentos Duração Nova Diabetes p-value (anos) (%) CAPPP ACE-I vs BB/diuretico vs 7.3 < 0.05 NORDIL CCB vs BB/diuretico vs INSIGHT CCB vs diuretico vs 7.0 < 0.05 HOPE ACE-I vs placebo vs 5.4 < 0.001 LIFE* ARB* vs BB* vs 8.0 < 0.001 SCOPE ARB vs diuretico vs ALLHAT ACE-I vs CCB vs diuretico vs 9.8 vs 11.6 < 0.05 ALPINE ARB vs diuretico vs 4.1 < 0.05 INVEST IECA/BCC vs BB/D vs 8.2 < 0.01 diuréticos * >80% con (HCTZ)

108 HOPE (ramipril) – onset of new diabetes
6 Placebo 5 4 3 Patients developing diabetes (%) 2 1 1 2 3 4 Follow-up (years) Yusuf S AHA 72nd Session, Atlanta, USA, November 1999.

109 Antagonistas da Angiotensina II Losartan Valsartan Candesartan Irbesartan Telmisartan etc.
Slide 68: Os antagonistas dos receptores da angiotensina II têm poucos efeitos secundários o que pode melhorar a adesão do doente à terapêutica. No entanto, não existem dados relativos aos seus efeitos sobre a mortalidade cardiovascular.

110 Greater blockade by ARBs?
RAAS Greater blockade by ARBs? Angiotensinogen Cathepsin G, Calicreína, Tonina, Tripsina Renin Bradykinin Angiotensin I ACE ? Chymase CAGE, Calicreína, ... Slide 4. The renin-angiotensin system The renin-angiotensin system (RAS) is critical in the regulation of blood pressure and body fluid and sodium homeostasis. The cascade begins when the protein, renin, secreted by the juxtaglomerular cells of the kidney, converts angiotensinogen to the inactive decapeptide angiotensin I. Angiotensin I is subsequently converted by angiotensin converting enzyme (ACE) to angiotensin II (A II), the principal effector hormone [ref: Oliverio & Coffman, 1997]. Angiotensin II Inactive peptides Bloquants do Récepteur AT1 - Receptors BK 2 ALDO Gasparo, Reg Pept 1999; 81:11 Ghiadoni, Hypertension 2000; 35:501 Vasoconstriction Rétention de Sodium/eau Remodelling Receptors AT1 Receptors AT2 VASODILATACION Différenciation cellulaire Régénération de tissus NO ? PG

111 A II Antagon. AT1 Vasodilatação Vasoconstrição Crescimento cel.
? AT2 AT1 AT4 Vasodilatação Vasoconstrição Crescimento cel. Diferenciação cel. Crescimento cel.

112 SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA
Angiotensina II AT1 AT2 AT3 ? AT4 ? Receptor Homens Animais Homens Animais Animais Animais Ocorrência Antagonista Losartan Ibesartan Candesartan Valsartan Telmisartan Salarasina PD Salarasina Salarasina Salarasina

113 Expressão dos receptores AT-2 aumentada
AVCs Enfarte do miocárdio (15 min a 12 horas) Obstrução vascular Insuficiência cardíaca Insuficiência renal Vida fetal Processos reparativos

114 Razões das expectativas relativamente aos ARAs v InECA
Bloqueio incompleto do SRAA pelos InECA Efeito de escape aos InECA Recrutamento dos efeitos benéficos da estimulação dos receptores AT2 com os ARAs Tolerabilidade superior dos ARAs e possivel aumento da aderência Redução do risco de tosse e de angioedema dos InECA

115 Elimination of ARAs in males
oral Israeli JHH 2000, 14:s73 Eprosartan is highly protein-bound (98%), with low absorption. Thirteen per cent bioavailability is achieved with single oral dosing of 300 mg eprosartan.1 Eprosartan is eliminated, largely unchanged, predominantly via the biliary route. With oral dosing, faecal elimination accounts for 90% of the dose and with intravenous dosing, 61% is recovered in the faeces. Renal elimination for intravenous and oral doses is 37% and 7%, respectively.2 1. Tenero D, Martin D, Ilson B, et al. Pharmacokinetics of intravenously and orally administered eprosartan in healthy males: absolute bioavailability and effect of food. Biopharm Drug Dispos 1998;19:351–6. 2. Cox PJ, Bush BD, Gorycki PD, et al. The metabolic fate of eprosartan in healthy subjects. Exp Toxicol Pathol 1996;48(Suppl II):75–82. 65% faeces 35% urine LOS CAND 33% urine 67% faeces IRB 80% faeces 20% urine VALS 80% faeces 20% urine TELM 98% faeces 2% urine EPRO 90% faeces 10% urine

116 Hourly Ambulatory Diastolic BP at Week 8
Placebo (n=44) Irbesartan 75 mg bid (n=57) Irbesartan 150 mg qd (n=47) 100 95 90 Diastolic BP (mm Hg) Slide 3. Hourly Ambulatory Diastolic BP at Week 8 When treating patients with hypertension it is essential to obtain smooth BP control over 24 hours, as large fluctuations may be deleterious to the perfusion of key organs and might also precipitate the occurrence of side-effects. Irbesartan is a long-acting AIIRA that provides smooth BP control throughout the day. An 8-week trial of 215 hypertensive patients with seated diastolic blood pressure (SeDBP) mm Hg and ambulatory diastolic blood pressure (ADBP) 85 mm Hg, found that irbesartan 150 mg once daily and irbesartan 75 mg twice daily provided similar significant reductions in BP throughout a 24-hour period [Fogari et al, 1997]. Twice-daily dosing offered no clinical benefit over once-daily dosing. Mean reductions in ADBP were -7.2 mm Hg for both irbesartan 150 mg once daily and irbesartan 75 mg twice daily. 85 80 75 70 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 Hours postdose Fogari R et al. J Hypertens. 1997;15:

117 Adverse Drug Events in Placebo-Controlled Trials
10 Placebo (n=641) Irbesartan (n=1965) 8 * 6 % Patients Slide 5. Adverse Drug Events in Placebo-Controlled Trials Pooled data comprising over 2600 patients in nine, placebo-controlled, 4- to 12-week trials with irbesartan monotherapy demonstrate the excellent adverse events profile with irbesartan, which is similar to that of placebo [Pouleur, 1997]. The most commonly reported adverse events for irbesartan and placebo, respectively, were headache (12.3% vs 16.7%, p=0.005), upper respiratory tract infection (8.5% vs 6.2%), musculoskeletal pain (6.6% vs 6.6%), and dizziness (4.9% vs 5.0%). The safety profile was consistent regardless of age, gender, or disease severity. 4 2 Headache Dizziness Fatigue Edema Cough Sexual dysfunction Depression Insomnia Pooled data from 9 placebo-controlled studies. Pouleur HG. Am J Hypertens. 1997;10(part 2):318S-324S.

118 SRA inhibitors Potential renal protection in diabetes BP reduction
Reduction of intraglomerular pressure by preferential vasodilation of efferent AA The purpose of this slide kit is to describe 1) the scope of the problem of concomitant hypertension and type 2 diabetes, and the associated risk of cardiovascular and renal disease, 2) evidence supporting blood pressure control in this high-risk population, 3) the rationale for interrupting the renin-angiotensin system for the prevention and treatment of diabetic nephropathy and the reduction of cardiovascular risk, and 4) ongoing trials with irbesartan in high-risk patients with hypertension and type 2 diabetes (PRIME). Reduction of non-hemodynamic effects of AII Celular & glomerular hypertrophy Accumulation of measangial matrix Oxidative stress, procoagulant effect (> PAI-1) LDL-oxidation, etc, endothelial dysfunction Increase of vasodilation, etc, effects of AT2 receptors stimulation by AII (with ARAs)

119 Dilation of Efferent Arteriole Only
Increase of glomerular pressure by AII – AT1 receptors – efferent arteriole Glomerulus Bowman’s capsule Afferent arteriole ACE inhibitors provide beneficial effects on renal function in diabetic renal disease, likely attributable to favorable systemic and renal hemodynamic changes. ACE inhibitors blunt the intrarenal arteriolar effects of angiotensin II, leading to dilation of efferent arterioles and reduction in glomerular capillary pressure and attendant glomerular hypertension. Furthermore, these agents reduce glomerular permeability, leading to lower urinary albumin excretion (Valentino et al, 1991). Efferent arteriole AII ¯ Glomerular pressure ¯ Albumin excretion rate Dilation of Efferent Arteriole Only by inhibition of RAS Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:

120 DM tipo 2, HT, F. Renal normal DM tipo 2, HT, Nefropatia grave
Recent studies have suggested that ARAs may protect kidney independently of BP reduction Microalbuminuria Proteinuria End-Stage Renal Disease VALSARTAN v amlodipina MARVAL RENAAL LOSARTAN v placebo PRIME provides evidence of the morbidity and/or mortality effects of irbesartan in patients with hypertension and type 2 diabetes across the continuum of early and late stages of diabetic renal disease. The PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations (PRIME) is an important research program composed of two trials. The IRbesartan MicroAlbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2) trial assesses the effect of irbesartan vs. a control group (placebo in addition to other nonexcluded antihypertensive therapies) on the prevention or slowing of progression to overt nephropathy in hypertensive patients with type 2 diabetes, microalbuminuria, and normal renal function.1 The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) compares the preventive effects of irbesartan, the calcium channel blocker amlodipine, and a control group (placebo in addition to other nonexcluded antihypertensive therapies) on the progression of renal disease, total mortality, and cardiovascular events in hypertensive patients with type 2 diabetes and established renal disease.2 Prior to the PRIME program, there have been no large-scale, long-term comparative trials on the beneficial effects of different antihypertensive classes in hypertensive type 2 diabetic patients with renal disease. 1 Parving et al, 2001a. 2 Lewis et al, 2001. DM tipo 2, HT, F. Renal normal DM tipo 2, HT, Nefropatia grave IRBESARTAN v placebo IRMA 2 IDNT IRBESARTAN v amlodipina Microalbuminuria Proteinuria End-Stage Renal Disease

121 IDNT Primary Endpoint Time to Doubling of Serum Creatinine, ESRD, or Death
DIABETES TYPE 2, HYPERTENSION, RENAL FAILURE & PROTEINURIA 10 20 30 40 50 60 70 Irbesartan Amlodipine Control RRR 23% P=0.006 RRR 20% P=0.02 P=NS Subjects (%) IDNT is a positive study, demonstrating a 20% risk reduction for the primary endpoint vs. the control group, and a 23% risk reduction vs. the amlodipine group, independent of the effects of irbesartan on systemic blood pressure. The irbesartan group in IDNT demonstrates a 20% RRR vs. the control group (placebo in addition to other nonexcluded antihypertensive therapies) for the primary endpoint of doubling of serum creatinine, development of end-stage renal disease (ESRD), or death from any cause (p=0.02), and a 23% RRR vs. the amlodipine group (p=0.006).1 The Kaplan-Meier curve for irbesartan continues to diverge away from the control and amlodipine curves throughout the course of the study. No significant difference is observed between the control and amlodipine groups. The better outcomes among patients in the irbesartan group could not be explained by differences in achieved blood pressure. Although the mean arterial blood pressure (MAP) in the irbesartan group was the same as that in the amlodipine group, there was a significant difference in the primary endpoint in favor of irbesartan. Furthermore, correction for achieved MAP at quarterly visits during follow-up in a time-dependent proportional hazards analysis gave results similar to those of the primary analysis. After adjustment for blood pressure, the benefits of irbesartan are still present: RRR of 19% for irbesartan vs. the control group (p=0.03); RRR of 24% for irbesartan vs. the amlodipine group (p=0.005). 1 Lewis et al, 2001. 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345: Follow-up (mo)

122 Losartan Evolution to ESRD
LOS - 140/74 mm Hg PLACEBO - 142/74 mm Hg DIABETES TYPE 2, HYPERTENSION, RENAL FAILURE & PROTEINURIA Brenner et al. N Engl J Med 2001; 345:861-9

123 LIFE: New-Onset Diabetes
Intention-to-Treat 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.10 Atenolol Atenolol (N=3979) Losartan (N=4019) Slide 23: LIIFE: New-Onset Diabetes A 25% lower incidence of new-onset diabetes mellitus occurred in patients treated with losartan compared to those treated with atenolol in a highly significant between-group difference (p<0.001).1 Because blood pressure reduction was similar in both treatment arms, this reduction in risk of new-onset diabetes suggests an additional benefit of losartan beyond blood pressure control.1 The LIIFE findings regarding new-onset diabetes are of interest in light of the results of the recent Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial in patients with Type 2 diabetes and nephropathy, in which treatment with losartan added to conventional therapy significantly reduced by 16% the risk of the primary endpoint of the composite of doubling of serum creatinine, end-stage renal disease, or death vs. placebo and conventional therapy (p=0.02).6 RENAAL also demonstrated for the first time a statistically significant 28% risk reduction of end-stage renal disease (p=0.002) and a cardio-protective benefit with losartan – 32% risk reduction in first hospitalizations for heart failure (p=0.005) in hypertensive patients with Type 2 diabetes and nephropathy.6 Losartan Endpoint Rate Adjusted Risk Reduction 25 %, p<0.001 Unadjusted Risk Reduction 25 %, p<0.001 Study Month 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.

124 VALUE: Incidence of New-onset Diabetes
23% Risk Reduction With Valsartan 18 16 P < 14 12 New-Onset Diabetes (% of patients in treatment group) 10 16.4% VALUE was the first trial to demonstrate a significant decrease in new-onset diabetes with an angiotensin receptor blocker when compared with a calcium channel blocker. Therapy with the valsartan-based regimen reduced the incidence of new-onset diabetes by 23% compared to the amlodipine-based regimen (690 vs 845 patients, P<0.0001).1 As diabetes mellitus is a significant risk factor for cardiovascular outcomes, this significant result provides support for use of valsartan in patients who are at risk for developing diabetes. 1. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet. 2004;363. 8 13.1% 6 4 2 Valsartan-based Regimen (n = 7649) Amlodipine-based Regimen (n = 7596) Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

125 Antagonistas da Angiotensina II
Vantagens Teoricamente muito semelhantes aos IECA Redução progressão nefropatia diabética Poucos efeitos secundários, não provocam tosse Podem melhorar a “compliance” Desvantagens Preço. Sem prova de superioridade v InECA na IC Slide 68: Os antagonistas dos receptores da angiotensina II têm poucos efeitos secundários o que pode melhorar a adesão do doente à terapêutica. No entanto, não existem dados relativos aos seus efeitos sobre a mortalidade cardiovascular.

126 -Bloqueantes Vantagens Desvantagens Seguros e eficazes
Vantagem potencial em presença de dislipidémia e intolerância à glucose Desvantagens Não existe evidência de benefício sobre o risco cardiovascular Risco de hipotensão postural POSSIVEL AUMENTO DO RISCO DE INSUF. Cardiaca Slide 69: Os alfa-bloqueantes possuem vantagens potenciais nos doentes com diabetes ou com hiperlipidémia. No entanto, estes carecem de evidência de benefício. A hipotensão postural é um reconhecido efeito secundário, devendo a PA ser medida tanto na posição ortostática como na posição sentada.

127 Outras terapêuticas Slide 70:
Outras classes terapêuticas incluem os anti-hipertensores de acção central, os novos antagonistas dos receptores imidazolínicos: rilmenidina e moxonidina e e a clonidina, reserpina e metil-dopa. As drogas mais antigas são usadas com menos frequência devido ao seu perfil de aceitabilidade menos favorável. A utilização de vasodilatadores tais como a hidralazina e monoxidil está limitado pelos efeitos secundários.

128 Outras terapêuticas Vasodilatores Medicamentos de acção central
Agonistas dos receptores imidazolínicos: rilmenidina e moxonidina Reserpina, metil-dopa, clonidina Perfil de aceitabilidade menos favorável Vasodilatores Hidralazina and minoxidil Taquicardia, cefaleias, retenção de sódio e água Slide 70: Outras classes terapêuticas incluem os anti-hipertensores de acção central, os novos antagonistas dos receptores imidazolínicos: rilmenidina e moxonidina e e a clonidina, reserpina e metil-dopa. As drogas mais antigas são usadas com menos frequência devido ao seu perfil de aceitabilidade menos favorável. A utilização de vasodilatadores tais como a hidralazina e monoxidil está limitado pelos efeitos secundários.

129 QUE ANTIHIPERTENSOR ESCOLHER?
Slide 69: Os alfa-bloqueantes possuem vantagens potenciais nos doentes com diabetes ou com hiperlipidémia. No entanto, estes carecem de evidência de benefício. A hipotensão postural é um reconhecido efeito secundário, devendo a PA ser medida tanto na posição ortostática como na posição sentada.

130 Variabilidade fenotípica da hipertensão
DOENTE 1 DOENTE 2 DOENTE 3 > SNSimpát > Sodio corporal total > SRAA > Vasoconstrição

131 % de controlo tensional pelos diferentes fármacos
Diuréticos e alfa bloq. Beta bloq. Antag. cálcio InECA e ARAs 0 % % de controlo da TA 100 % Monoterapia » controlo de 50%dos doentes; necessidade de associações nos restantes

132 A EFICÁCIA DOS ANTIHIPERTENSORES DISPONÍVEIS AVALIADA EM
GRANDES POPULAÇÕES É MUITO SEMELHANTE

133 Value of low-dose combination treatment with BP
lowering drugs: analysis of 354 randomised trials Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE Br Med J 2003; 326: , 

134 Principais Classes Terapêuticas Anti-hipertensivas
Na generalidade dos doentes hipertensos OS FÁRMACOS DE PRIMEIRA LINHA Têm efeito semelhante sobre a PA Têm efeito semelhante sobre eventos CV São diferentes quanto aos efeitos adversos Slide 59: As principais classes terapêuticas anti-hipertensivas são os diuréticos, os beta-bloqueantes , os antagonistas do cálcio, os IECA’s , os antagonistas dos receptores da angiotensina II e os alfa bloqueantes

135 Estimated Mean SBP reductions over 24h (- placebo)
354 rand. DB trials pt treated v placebo BP (mm Hg) fall v placebo Law et al BMJ 2003; 326:

136 Efeitos adversos Segundo Fármaco e dose
IECAs Calcioantag Tiázidas ARAII -bloqueantes 44 96 96 59 62 N Nº de estudos M.R. Law et al, BMJ 2003;326:

137 Percentagem de doentes que se mantém em tratamento após 12 e 48 meses
Padrões de Persistência após início de tratamento com várias Classes Terapêuticas Percentagem de doentes que se mantém em tratamento após 12 e 48 meses ARAII p<0,02 comparado com todas as outras classes ARAII IECA Ant.Cálcio Beta Bloq. Diurético 70 60 50 40 30 20 10 % Manutenção de tratamento 1 ano Como pode verificar, os Antagonistas da Angiotensina II são a Classe de fármacos que permite uma melhor ADESÃO À TERAPÊUTICA. Este estudo demonstra que, quando comparadas várias classes, os ARAII são a Classe que obtém a maior percentagem de doentes em tratamento tanto no 1º como no 4º ano de tratamento. 4 anos PR Conlin e col., Clinical Therapeutics 2001;23:1999

138 Classification and Management of BP for adults
BP classification SBP* mmHg DBP* mmHg Lifestyle modification Initial drug therapy Without compelling indication With compelling indications Normal <120 and <80 Encourage Prehypertension 120–139 or 80–89 Yes No antihypertensive drug indicated. Drug(s) for compelling indications. ‡ Stage 1 Hypertension 140–159 or 90–99 Thiazide-type diuretics for most. May consider ACEI, ARB, BB, CCB, or combination. Drug(s) for the compelling indications.‡ Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB) as needed. Stage 2 Hypertension >160 or >100 Two-drug combination for most† (usually thiazide-type diuretic and ACEI or ARB or BB or CCB). *Treatment determined by highest BP category. †Initial combined therapy should be used cautiously in those at risk for orthostatic hypotension. ‡Treat patients with chronic kidney disease or diabetes to BP goal of <130/80 mmHg.

139 Guidelines para a selecção da terapêutica anti-hipertensiva
Classes terapêuticas Indicações major Indicações possíveis Diuréticos Insuficiência cardíaca Diabetes Idosos, negros Hipertensão sistólica Beta-bloqueantes Angina Insuficiência cardíaca Pós-enfarte do miocárdio Gravidez Taquidisritmias Diabetes IECA’s Insuficiência cardíaca Disfunção ventricular esquerda Pós-enfarte do miocárdio Nefropatia diabética Antagonistas do cálcio Angina (nao DHP) Doença vascular peri- Idosos férica Alfa-bloqueantes Hipertrofia prostática Intolerância à glucose Dislipidémia Antagonistas da A II Tosse por IECA’s Nefropatia DM, HVE Slide 62: Para cada classe terapêutica, baseadas na evidência, existem indicações major e indicações possíveis para a sua utilização. Os diuréticos são benéficos na I.C., nos idosos e na hipertensão sistólica isolada. Os Beta-bloqueantes são benéficos no pós-enfarte do miocárdio e actualmente existe uma crescente evidência para a sua utilização na I.C. . Os IECA’s têm benefícios provados na I.C., no enfarte do miocárdio e na nefropatia diabética. Os antagonistas do cálcio são eficazes nos idosos e na hipertensão sistólica isolada. Os alfa-bloqueantes são benéficos na presença de hipertrofia prostática e não têm contra-indicações nas dislipidémias e intolerância à glucose. Os antagonistas dos receptores da angiotensina II, podem ser úteis na tosse provocada pelos IECA’s

140 Guidelines para a selecção da terapêutica anti-hipertensiva
Classes terapêuticas Contra-indicações Contra-indicações major possíveis Diuréticos Gota Dislipidémias Homens sexualmente activos Beta-bloqueantes Asma Dislipidémias DPOC AV bloqueio Atletas Doentes activos Arteriopatia periférica IECA’s Gravidez Hipercaliémia Estenose arterial renal bilateral Antagonistas do cálcio Insuficiência cardíaca Alfa-bloqueantes Hipotensão ortostática Antagonistas da A II Gravidez Slide 63: Por outro lado, existem várias contra-indicações major e contra-indicações possíveis para a utilização de certas classes terapêuticas. Os diuréticos podem precipitar a gota. Os beta-bloqueantes estão contra-indicados na presença de doença pulmonar obstrutiva. Os IECA’s e os Antagonistas da Angiotensina II não são seguros na gravidez e na presença de estenose arterial renal bilateral. Os antagonistas do cálcio podem precipitar insuficiência cardíaca e os alfa-bloqueantes podem causar hipotensão ortostática.

141 Clorotalidona = / 75.4 mm Hg Amlodipina = / 74.6 mm Hg Lisinopril = / 75.4 mm Hg

142 Relação descida tensional v benefício cardiovascular
Lancet 2003; 362: , 8 November 2003

143 O IDNT O ANBP2 O LIFE Staessen et al Lancet 2001; 358: ; Wang & Staessen J Clin Hypertens 2003; 5:66-75

144 RESULTADOS Benefícios (mortalidade e eventos CV – AVC e D coronária) dos vários regimes explicados pelos efeitos sobre a PA Reg. baseados em InECA, BB e D mais eficazes na prevenção da ICC que Antag calcio (não na D coron). Maiores benefícios dos ARAs v outros em grande parte explicados pelos efeitos sobre a PA

145 Na HT para que haja protecção CV
A CONDIÇÃO NECESSÁRIA É QUANTO SE REDUZ A PA! SÓ DEPOIS PODERÁ SER IMPORTANTE COMO SE REDUZ A PA!

146 HT doença poligénica. Pouca probabilidade de êxito generalizado da terapêutica genética!

147 HIPERTENSÂO: Doença poligénica e heterogénica
IMPORTÂNCIA DAS ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS Slide 59: As principais classes terapêuticas anti-hipertensivas são os diuréticos, os beta-bloqueantes , os antagonistas do cálcio, os IECA’s , os antagonistas dos receptores da angiotensina II e os alfa bloqueantes

148 Bloq beta (c/ os dihidropirid) Diuréticos (?)
ASSOCIAÇÔES DIURETICOS InECA ou ARAs Bloq beta Antagon cálcio (‘) BLOQ BETA Diureticos Antag calcio dihidrop IECAs ou ARAs Antag cálcio ANTAG CALCIO Bloq beta (c/ os dihidropirid) Diuréticos (?) Slide 59: As principais classes terapêuticas anti-hipertensivas são os diuréticos, os beta-bloqueantes , os antagonistas do cálcio, os IECA’s , os antagonistas dos receptores da angiotensina II e os alfa bloqueantes Outros (rilmenidina, metildopa, minoxidil)

149 Multiple Antihypertensive Agents Are Needed to Achieve Target BP
Average No. of Antihypertensive Agents Target BP (mm Hg) Trial 1 2 3 4 UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 AASK MAP <92 IDNT SBP/DBP 135/85 UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease; HOT = Hypertension Optimal Treatment; AASK = African American Intervention Study of Kidney Disease; IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36: Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:

150 Hipertensão do Estadio 2 (PA ≥ 160 e/ou ≥ 100 mm Hg)
Atitudes e estilos de vida saudáveis Pressão arterial ≥ 140 e/ou 90 mm Hg ou ≥ 130 e/ou 80 mm Hg em doentes com diabetes ou doença renal crónica Terapêutica farmacológica inicial Sem indicações preferenciais Com indicações preferenciais Hipertensão do Estadio 2 (PA ≥ 160 e/ou ≥ 100 mm Hg) Associações de 2 fármacos (em dose fixa ou não) de diuréticos tiazídicos (sempre que possível) e IECAs ou ARAs ou BB ou ANTCA) Hipertensão do Estadio 1 e PA normal-alta (#) Monoterapia com diuréticos tiazídicos (sempre que possível) ou IECAs, ARAs, ANTCA, BB, ou associações (em dose fixa ou não) Hipertensão do Estadio 2 (PA ≥ 160 e/ou ≥ 100 mm Hg) Associações de 2 fármacos (em dose fixa ou não) de diuréticos tiazídicos (sempre que possível) e IECAs ou ARAs ou BB ou ANTCA) Fármaco (s) apropriado (s) às Indicações preferenciais (ver Indicações Preferenciais de Grupos Terapêuticos) Associados em geral a outros fármacos (diuréticos, IECAs, ARAs, BB, ANTCA e outros) consoante o caso Ausência de controlo da PA Optimização das dosagens ou adição de outros fármacos até se obter controlo adequado da PA Considerar a necessidade de referenciar a consulta diferenciada de hipertensão Atentar nas estratégias para melhorar a aderência à terapêutica (#)  3 factores de risco major, lesão dos orgãos alvo ou doença/eventos CV.

151 Terapêuticas Anti-hipertensivas
Slide 59: As principais classes terapêuticas anti-hipertensivas são os diuréticos, os beta-bloqueantes , os antagonistas do cálcio, os IECA’s , os antagonistas dos receptores da angiotensina II e os alfa bloqueantes

152 Pequenas diferenças da PA podem traduzir-se em grandes benefícios

153 Major cardiovascular events/1,000 patient-years
HOT Study: Significant Benefit from Intensive Treatment in the Diabetic Subgroup 4 mm Hg 25 20 Major cardiovascular events/1,000 patient-years 15 p = for trend Among the 1,501 patients with diabetes at baseline, there was a 51% reduction in the risk of major cardiovascular events in the group randomized to a diastolic blood pressure (DBP) target of  80 mm Hg compared with that of the  90 mm Hg target group (p = for trend) (Hansson et al, 1998). Cardiovascular mortality was also significantly lower in the  80 mm Hg target group than in each of the other target groups. Thus, intensive BP-lowering is particularly beneficial to patients with hypertension and diabetes mellitus. 10 5  90  85  80 mm Hg Target Diastolic Blood Pressure Hansson L et al. Lancet 1998;351:

154 NOS DIABÉTICOS A PA normal é < 130/80 mm Hg

155 Major cardiovascular events/1,000 patient-years
Swedish Trial in Old Patients on Hypertension STOP Study: Diabetic patients % reduction of Major cardiovascular events/1,000 patient-years - 4 mm Hg DBP Among the 1,501 patients with diabetes at baseline, there was a 51% reduction in the risk of major cardiovascular events in the group randomized to a diastolic blood pressure (DBP) target of  80 mm Hg compared with that of the  90 mm Hg target group (p = for trend) (Hansson et al, 1998). Cardiovascular mortality was also significantly lower in the  80 mm Hg target group than in each of the other target groups. Thus, intensive BP-lowering is particularly beneficial to patients with hypertension and diabetes mellitus. 50 -50% risk reduction of CV events Hansson L et al. Lancet 2000;356:508-9 Messerli F et al. JACC 2002; 40:2201-3

156 Tratamento da HTA sistólica isolada
HTA DO IDOSO Tratamento da HTA sistólica isolada O QUE GANHAMOS? Avaliação em meta-análise de dts (3 a 8 anos) TRATAMENTO ACTIVO PERMITIU: - Mortalidade em 13% - Mortalidade CV em 18% - Mortalidade por AVC em 30% - Mortalidade por DC em 23% O benefício é maior em HOMENS, >70 anos, c/ complic CV prévias e com maior Pressão de Pulso Lancet,2000

157 HTA CONCEITOS IMPORTANTES
O MAIS IMPORTANTE É BAIXAR A P.A ASSOCIAÇÃO DE FÁRMACOS quase sempre indispensável É NECESSÁRIA UMA TERAPÊUTICA GLOBAL DE RISCO. HT Bata branca baixo risco A PA SISTÓLICA é mais importante que a PA DIASTÓLICA Atenção especial à associação DIABETES / HTA

158 Estratificação do Risco – ESH 2003
Pressão Arterial ( mmHg) Outros Factores de Normal Normal-Alto HT-Grau 1 HT- Grau 2 HT- Grau 3 Risco e História de / 80-84 / 85-89 / 90-99 / 180 / Doença 110 I Sem outros factores de risco Slide 45: Este quadro mostra como a PA (mostrada no topo do quadro) interage com outros factores de risco, lesões nos órgãos alvo e condições clínicas associados estratificando os doentes em 4 categorias de risco cardiovascular; baixo, médio, elevado, ou muito elevado. A avaliar A avaliar BAIXO MÉDIO BAIXO ALTO 12m-T T 3m-T II 1-2 factores de risco BAIXO BAIXO MÉDIO MÉDIO ALTÍSSIMO MÉDIO 3m-T 3m-T T III 3 ou mais factores de MÉDIO ALTO ALTO ALTO ALTÍSSIMO MÉDIO ALTO risco ou LOA ou diabetes T T T T IV Outras situações ALTO ALTÍSSIMO ALTÍSSIMO ALTÍSSIMO ALTÍSSIMO clínicas associadas T T T T LOA = lesão dos órgãos alvo

159 CAUSAS DA FALENCIA DA TERAPÊUTICA
NA PRÁTICA CLÍNICA CULPA DOS FÁRMACOS Efeitos adversos, custos CULPA DOS DOENTES Má aderência, má informação CULPA DO MÉDICO e do SNS Complacência, desinteresse

160 PERANTE UMA RESPOSTA INSUFICIENTE À MONOTERAPIA QUE ATITUDE TOMA?
Slide 48: O objectivo do tratamento é atingir a máxima redução da morbilidade e mortalidade através do tratamento de todos os factores de risco reversíveis e situações clínicas associadas assim como reduzindo a pressão arterial.

161 Aumento da aderência ao tratamento
Melhorar a confiança médico-doente Tratamento Inicial com doses baixas para prevenir efeitos secundários Fármacos longa duração acção toma unica diaria Usar associações de farmacos maior efeito terapêutico minimizando os efeitos secundários Slide 54: A secção seguinte aborda o tratamento farmacológico do indivíduo hipertenso.

162 Distribuição das emergências hipertensivas Zampaglione Hypertension 1996; 27(1):144)
Enfarte cerebral Edema agudo do pulmão Encefalopatia hipertensiva Insuficiência cardíaca Enfarte miocárdio/angina Hemorragia cerebral/subaracnoidea Eclampsia Dissecção aórtica 24.5 % 22,5 % 16,3 % 14,3 % 12 % 4,5 % 2 %

163 Conceito operacional EMERGÊNCIA - URGÊNCIA HIPERTENSIVA
SITUAÇÔES PARTICULARES: Abuso de cocaína, anfetaminas, etc Tratamento agudo e orientação futura

164 Curva de autorregulação fluxo cerebral
Fluxo sanguíneo cerebral NT HT 50 100 150 200 MAP mm Hg Strandgaard Br Med J 1973

165 Farmacos de uso parenteral nas emergências hipertensivas
NITROPRUSSIATO NICARDIPINA FENOLDOPAM NTG ENALAPRILATO HIDRALAZINA DIAZÓXIDO FENTOLAMINA LABETALOL Intox. tiocianatos Risco d. coron. aguda Risco glaucoma Uso d. coron. aguda Risco d. cor. aguda Risco d. coron aguda Aneur diss aorta Obsoleto Uso se hiperadrenerg.