RIMONABANT 1° Ten Luciana Corrêa Endocrinologia

Apresentação em tema: "RIMONABANT 1° Ten Luciana Corrêa Endocrinologia"— Transcrição da apresentação:

1 RIMONABANT 1° Ten Luciana Corrêa Endocrinologia
Hospital Geral de Brasília

2 Histórico do medicamento

3 Doenças crônicas do trato respiratório inferior
Apesar dos avanços terapêuticos, a doença cardiovascular continua a ser a primeira causa de morte nos EUA No. de mortes (eixo da esquerda) Homens 500 Mulheres 35 400 % de todas as mortes (eixo da direita) 30 300 25 Número de mortes (milhares) 20 200 % de todas as mortes (homens + mulheres) 15 100 10 5 Apesar dos avanços terapêuticos, a doença cardiovascular permanece sendo a primeira causa de morte nos EUA. Dados de pesquisas realizadas pelo Centro de Controle de Doenças (CDC) e pelo Centro Nacional de Estatísticas em Saúde (NCHS), dos EUA, ilustram a contínua carga que representa a mortalidade decorrente das doenças cardiovasculares. O eixo esquerdo mostra o número de mortes atribuídas a condições específicas, em grupos de homens e mulheres, em O eixo direito expressa o número porcentual de mortes, tanto em homens como em mulheres, em relação ao número total de mortes durante aquele ano. As doenças cardiovasculares permanecem como as maiores causadoras de mortes. Causam também o maior impacto nos índices de mortalidade do que qualquer outra causa de mortalidade, como o câncer, as doenças respiratórias, os acidentes e o diabetes. Doenças cardíacas e AVCs Câncer Acidentes Doenças crônicas do trato respiratório inferior Diabetes Dados de 2002 National Center for Health Statistics. Health, United States, 2004 With Chartbook on Trends in the Health of Americans. Hyattsville, Maryland: 2004. National Center for Health Statistics. Health, United States, 2004 With Chartbook on Trends in the Health of Americans. Hyattsville, Maryland: 2004.

4 RISCO CARDIOMETABÓLICO
Fatores de risco clássicos e emergentes aumentam o risco cardiometabólico global Há décadas que reconhecemos a importância dos chamados “fatores de risco clássicos” (LDL-C elevado, hipertensão, disglicemia e tabagismo) na patogênese das doenças cardiovasculares. Contudo, pesquisas recentes vêm confirmando a contribuição de fatores de risco emergentes para o aumento do risco de diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares, particularmente na presença de resistência à insulina. A obesidade abdominal está associada a múltiplos fatores de risco cardiometabólico, tais como dislipidemia aterogênica (hipertrigliceridemia e baixos níveis de HDL-C), disglicemia e inflamação, extremamente envolvidos no desenvolvimento de doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2. Além disso, a aterosclerose tem sido cada vez mais considerada como uma condição inflamatória. *definição de trabalho Gelfand EV et al. Rimonabant: a cannabinoid receptor type 1 blocker for management of multiple cardiometabolic risk factors. J Am Coll Cardiol 2006: 47: Vasudevan AR, Ballantyne C et al, Cardiometabolic risk assessment: an approach to the prevention of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Clin Cornerstone 2005; 7: 7-16.

5 SISTEMA ENDOCANABINÓIDE
Endocanabinóides: Sintetizados a partir de precursores lipídicos na célula pós-sináptica Ativam receptores CB1 presinapticamente Inibem a liberação de neurotransmissores Receptores CB1 : Desempenham um papel fundamental na ingestão alimentar, balanço de energia e metabolismo de glicose e lipides O sistema endocanabinóide (SEC) é um sistema modulador O sistema endocanabinóide (SEC) tem uma natureza moduladora, interferindo nas ações de outros sistemas. Os endocanabinóides são derivados de precursores lipídicos, os quais são ativados localmente “sob demanda” (não são armazenados em vesículas), com a síntese ocorrendo nos neurônios pós-sinápticos. A ativação dos receptores CB1 ocorre na pré-sinapse. Diferentemente da maioria dos neurotransmissores, os endocanabinóides são freqüentemente sintetizados nos neurônios pós-sinápticos e só então caminham de volta pelas sinapses em um processo chamado sinalização retrógrada. Eles ativam os receptores CB1 nos axônios pré-sinápticos e inibem a liberação de outros neurotransmissores. Os receptores CB1 exercem um papel essencial no balanço energético e estão diretamente implicados no metabolismo dos lípides e da glicose. Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nature Neurosci 2005;8: 585–589. Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action. Trends Neurosci 1998;21:521–528. Wilson RI, Nicholl RA. Endocannabinoid signaling in the brain. Science 2002;296:678–682.

6 Alvos central e periférico do SEC e efeitos da sua hiperatividade
Cérebro Tecidos periféricos Tecido adiposo Fígado Músculo Trato GI Hipotálamo: Núcleo accumbens: ^ fome ^ motivação para comer ^ Resistência a insulina Alvos centrais e periféricos do SEC e os efeitos de sua hiperatividade Os receptores CB1 têm mostrado um importante papel no balanço energético, sendo diretamente implicados no metabolismo dos lípides e da glicose. Centralmente, os receptores CB1 localizam-se no cérebro; perifericamente, são encontrados no tecido adiposo, fígado, músculos esqueléticos e trato gastrointestinal. No cérebro, o hipotálamo exerce um papel fundamental no controle da alimentação e na regulação do peso. O estímulo do receptor CB1 leva à liberação de dopamina na concha do núcleo accumbens, o que aumenta a motivação para comer. Estes efeitos resultam no aumento da ingestão de alimentos e acúmulo de gordura. Perifericamente, o SEC promove lipogênese no tecido adiposo e no fígado. A atividade do SEC no trato gastrointestinal interfere com a sensação de saciedade, enquanto o estímulo dos receptores CB1 dos músculos esqueléticos reduz a captação de glicose. Todos estes efeitos centrais e periféricos indicam que o SEC hiperativado contribuiria para o aumento do risco de dislipidemia aterogênica (baixos níveis de HDL-C e altos níveis de triglicérides), resistência à insulina, intolerância à glicose e para um risco cardiometabólico aumentado. HDL-C Aumento ingesta alimentar ^ TG Aumento do armazenamento de gordura Captação de glicose Adiponectina Bensaid M et al. Mol Pharmacol. 2003;63:908–14. Pagotto U et al. Ann Med. 2005;37:270–275. Osei-Hyiaman D et al. J Clin Invest. 2005;115:1298–1305. Di Marzo V et al. Nat Neurosci. 2005;8:585–589. Liu YL et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2005;29:183–187. Bensaid M, Gary-Bobo M, Esclangon A, et al. The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR increases Acrp30 mRNA expression in adipose tissue of obese fa/fa rats and in cultured adipocyte cells. Mol Pharmacol 2003;63:908–14. Pagotto U, Vicennati V, Pasquali R. The endocannabinoid system and the treatment of obesity. Ann Med 2005;37:270–275. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, et al. Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J Clin Invest 2005;115:1298–1305. Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nature Neurosci 2005;8:585–589. Liu YL, Connoley IP, Wilson CA, Stock MJ. Effects of the cannabinoid CB1 receptor antagonist SR on oxygen consumption and soleus muscle glucose uptake in Lep(ob)/Lep(ob) mice. Int J Obes Relat Metab Disord 2005;29:183–187.

7 Locais de ação potencial e mecanismos de bloqueio dos receptores CB1
Local de ação Mecanismo Efeitos sobre... hipotálamo / núcleo accumbens  ingestão de comida Peso corpóreo Circunferência abdominal tecido adiposo  adiponectina  lipogênese Dislipidemia Resistência à insulina músculo 6  captação de glicose fígado 7  lipogênese trato GI8  sinais de saciedade Os potenciais efeitos do bloqueio dos receptores CB1 O receptor CB1 é amplamente expresso, tanto central como perifericamente, no cérebro, tecido adiposo, músculos, fígado e trato gastrointestinal (Di Marzo V, 2001; Ravinet Trillou C, 2003; Cota D, 2003; Pagotto U, 2005; Van Gaal L, 2005; Liu Y 2005; Osei-Hyiaman D 2005; Massa F, 2005). O SEC atua centralmente no hipotálamo, estimulando a atividade orexígena e mostrou interações com outros neuropeptídeos hipotalâmicos sabidamente envolvidos na regulação do balanço energético e no metabolismo dos lípides e da glicose (Di Marzo V, 2001; Cota D, 2003). O SEC também atua perifericamente, aumentando a atividade da lipoproteína lipase no tecido adiposo7 e aumentando a captação de glicose nos músculos esqueléticos6. Evidências recentes sugerem que os receptores CB1 estejam também presentes no fígado e nos músculos esqueléticos e contribuam para a atividade metabólica periférica do SEC. Estudos clínicos demonstraram o potencial do bloqueio seletivo do receptor CB1* em atender às necessidades médicas das próximas décadas, ainda não atingidas, referentes aos múltiplos fatores de risco cardiometabólico. * Dados de estudos in vitro e em animais podem não necessariamente estar correlacionados com resultados clínicos. Di Marzo M et al. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 2001;410:822-5. Ravinet Trillou C, Arnone M, Delgorge C et al. Anti-obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284:R345–53. Cota D, Marsicano G, Lutz B et al. Endogenous cannabinoid system as a modulator of food intake. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:289–301. Pagotto U, Pasquali R. Fighting obesity and associated risk factors by antagonising cannabinoid type 1 receptors. Lancet 2005;365:1363–4. Van Gaal L et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365:1389–97. Liu YL et al. Effects of the cannabinoid CB1 receptor antagonist SR on oxygen consumption and soleus muscle glucose uptake in Lepob/Lepob mice. Int J Obes Relat Metab Disord. 2005;29:183–187; Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P et al. Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J Clin Invest 2005;115:1298–1305 Massa F et al. The endocannabinoid system in the physiology and pathophysiology of the gastrointestinal tract. J Mol Med 2005; 83(12):

8 Alteração na regulação do SEC central/periférico leva à efeitos dependentes do peso e diretos pelo bloqueio do CB1 Bloqueio CB1 SEC Ing. Alimentos Peso-dependente Peso-independente Sistema endocanabinóide SEC Peso Dislipidemia Diabetes Tipo 2 LDL-C pequenas e densas Baixo HDL-C Lipólise CETP, lipólise Resistência periférica à insulina Adiponectina Resistência hepática insulina Produção hepática de glicose Desregulação do SEC e os efeitos diretos e dependentes do peso do bloqueio do CB1 em tecidos periféricos Este slide resume as ações centrais e periféricas que contribuem para o perfil cardiometabólico benéfico do rimonabanto. Normalmente, o SEC no sistema nervoso central é ativado para promover o comportamento alimentar necessário, tornando-se quiescente a seguir. Entretanto, a ingestão contínua de alimentos altamente palatáveis e com altos teores de energia, comuns em países desenvolvidos, criou um verdadeiro círculo vicioso onde um SEC cronicamente hiperativado em áreas-chaves do cérebro ajuda a manter um nível elevado de ingestão de energia. Isto leva, inevitavelmente, ao desenvolvimento de uma adiposidade intra-abdominal excessiva que, por sua vez, aumenta os riscos de dislipidemia e diabetes tipo 2. O SEC periférico está envolvido também na regulação do metabolismo na periferia. A hiperatividade do SEC nos adipócitos intra-abdominais promove a secreção de uma série de substâncias bioativas, incluindo: Secreção reduzida de adiponectina, um hormônio cardioprotetor, o que aumenta a resistência à insulina e o risco cardiovascular. Aumento do aporte de ácidos graxos livres para o fígado, levando à resistência à insulina hepática, à hiperglicemia e à dislipidemia aterogênica. Estudos clínicos grandes e bem desenhados em pacientes com múltiplos fatores de risco cardiometabólico (Programa RIO) mostraram que o bloqueio seletivo dos receptores CB1 centrais e periféricos pelo rimonabanto melhorou múltiplos fatores de risco cardiometabólico, ao se opor aos indesejáveis efeitos do SEC hiperativado. A eficácia terapêutica do rimonabanto sobre os índices de risco cardiometabólico também emerge de seu efeito direto sobre os tecidos periféricos, incluindo adipócitos e fígado, efeitos estes adicionais aos obtidos secundariamente à perda de peso. De fato, cerca de metade dos efeitos benéficos do rimonabanto sobre os níveis de adiponectina, HbA1c, HDL-C, triglicérides, insulina e outros fatores de risco cardiometabólico não foram atribuídos à perda de peso isolada no Programa RIO, sugerindo um efeito metabólico direto da droga. Circulação portal Fígado AGL VLDL-C ricas em TG Gordura visceral SEC SEC AGL=ácidos graxos livres CETP=colesterol ester transfer protein Bloqueio CB1 Bloqueio CB1 Lam TKT et al. Mechanisms of free fatty acid-induced increase in hepatic glucose production. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E863–73. Carr DB et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53:2087–94. Eckel R et al. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415–28. Pagotto U et al. Fighting obesity and associated risk factors by antagonising cannabinoid type 1 receptors. Lancet 2005;365:1363–4. Di Marzo V et al. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosc 2005;8:585–9

9 O programa de estudos RIO
Publicação JAMA 2006;295: Lancet 2005; 365: 1389–97 N Engl J Med 2005;353: Lancet 2006; 368:

10 Dados agrupados do ano 1 no RIO de estudos em não diabéticos: eventos adversos (≥5% em qualquer grupo) Rimonabanto 20 mg n=2164 Placebo n=1254 Eventos Adversos (%) Insônia Ansiedade Gastroenterite Influenza Fadiga Bronquite Diarréia Tontura Sinusite Dor nas costas Artralgia Náusea Dor de cabeça Infecção do trato respiratório superior Nasofaringite 16,5 17,0 11,9 13,3 12,5 9,6 4,7 11,9 8,3 8,0 7,7 9,0 7,8 7,0 8,9 6,9 Eventos adversos em pacientes não diabéticos (compilação dos três estudos) Os eventos adversos de interesse reportados com maior freqüência no grupo rimonabanto em relação ao grupo placebo foram principalmente localizados no trato gastrointestinal, sistema nervoso central ou de origem psiquiátrica. Náusea foi o eventos adverso mais freqüentemente relatado, reportados por 11,9% dos indivíduos em uso de rimonabanto 20 mg vs. 4,7% dos indivíduos com placebo. Depois de náusea, tonturas, diarréia, ansiedade e insônia foram os eventos adversos mais comuns, ocorrendo mais freqüentemente com rimonabanto 20 mg do que com placebo, nesta ordem decrescente de freqüência. Depressão ficou abaixo do limite de 5% definido neste slide; entretanto, análises detalhadas têm sido feitas e serão discutidas adiante. Mensagem-chave: Os eventos adversos mais freqüentemente relatados após o uso de rimonabanto 20 mg, sempre em comparação ao placebo, foram predominantemente distribuídos em três sistemas: gastrointestinal, neurológico e psiquiátrico. 4,9 7,2 4,3 6,1 4,8 4,2 4,4 4,8 4,9 4,9 2,4 5,7 3,3 5,4 Van Gaal L et al. Lancet 2005;365: ; Després JP et al. N Engl J Med 2005;353: ; Pi-Sunyer FX. Circulation 2005:111;1727 Van Gaal L et al. Effects of the cannabinoid-1-receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365: Després JP et al. Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005;353: Pi-Sunyer FX. Effect of rimonabant on weight reduction and weight maintenance: RIO North America (RIO-NA) trial. Circulation 2005:111;1727.

11 Quatro (4) estudos RIO agrupados: eventos adversos que levaram à descontinuação durante o ano 1
Placebo Rimonabanto 20 mg % n=1602 n=2503 Qualquer evento 7,2 13,8 Distúrbios depressivos 0,8 1,9 Náusea 0,1 1,4 Alteração do humor com sintomas depressivos 0,6 1,0 Ansiedade 0,3 Tontura <0,1 0,7 Gravidez 0,5 Eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento nos Estudos RIO: dados de um ano Distúrbios depressivos, náuseas, alterações do humor, sintomas depressivos, ansiedade, tonturas e gravidez foram os eventos adversos mais comumente relatados, ocorrendo com uma freqüência ≥0,5% em qualquer um dos grupos, sendo, no entanto, mais comuns com rimonabanto. Mensagens-chave: Os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento, embora relativamente infreqüentes, foram os distúrbios depressivos. Descontinuações decorrentes de náuseas ocorreram em 1,4% dos pacientes com rimonabanto 20 mg e em 0,8% dos pacientes recebendo placebo. Apesar de náuseas terem sido relativamente freqüentes em relação ao placebo (aproximadamente 12%), raramente levaram à descontinuação do tratamento. Eventos no SNC/psiquiátricos e gastrointestinais foram os mais freqüentemente relacionados à descontinuação do tratamento. A diferença entre os eventos chamados “distúrbios depressivos” e “alterações do humor com sintomas depressivos” será discutida mais adiante. Casos de gravidez foram previamente estabelecidos no protocolo como um motivo para a descontinuação da medicação do estudo. É importante notar, entretanto, que enquanto os distúrbios neuropsiquiátricos foram mais freqüentes no grupo rimonabanto 20 mg, em geral foram qualitativamente similares àqueles observados no grupo placebo, em termos de intensidade, duração, terapia corretiva e impacto sobre o tratamento. Van Gaal L et al. Lancet 2005;365: ; Després JP et al. N Engl J Med 2005;353: ; Pi-Sunyer FX. Circulation 2005:111;1727; Scheen AJ et al. Lancet 2006; 368 : Van Gaal L et al. Effects of the cannabinoid-1-receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365: Després JP et al. Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005;353: Pi-Sunyer FX. Effect of rimonabant on weight reduction and weight maintenance: RIO North America (RIO-NA) trial. Circulation 2005:111;1727. Scheen AJ et al. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. Lancet 2006; 368 :

12 Rimonabanto- segurança clínica
A avaliação de segurança baseada em ampla exposição de > pacientes nos programas RIO (metabólico) Os eventos adversos mais freqüentes relatados foram de natureza gastrointestinal, sistema nervoso e psiquiátrico Os eventos adversos ocorreram habitualmente durante os primeiros meses e foram, de modo geral, de intensidade leve a moderada Resumo da segurança clínica do rimonabanto Em resumo, o programa clínico do rimonabanto traz as seguintes características: Uma extensa experiência com mais de pacientes expostos ao rimonabanto por até dois anos, com expostos por mais de um ano. O Programa RIO demonstrou benefícios clínicos consideráveis em pacientes obesos ou com sobrepeso, incluindo melhoras na dislipidemia aterogênica (HDL-C e triglicérides), no controle glicêmico, no metabolismo lipídico, na circunferência abdominal e no peso. Estes benefícios terapêuticos ocorreram no contexto de um perfil de segurança e tolerabilidade estabelecido em mais de indivíduos desde a Fase 1 até a Fase 3 do programa de desenvolvimento clínico. Rimonabanto mostrou-se bem tolerado, com eventos adversos envolvendo principalmente o trato gastrointestinal, o sistema nervoso e distúrbios psiquiátricos. Os eventos adversos foram de intensidade geralmente leve a moderada.

13 Rimonabanto- Conclusões da segurança
Eventos psiquiátricos Incidência aumentada de eventos relacionados à depressão e ansiedade em uso de rimonabanto, a incidência global permaneceu relativamente baixa A maioria dos eventos adversos foram de intensidade leve a moderada e não sérios Sem evidência de aumento de suicidalidade A exposição prolongada não identificou riscos novos ou aumentados Ausência de alterações nas variáveis laboratoriais, eletrocardiográficas ou nos sinais vitais Conclusões sobre a segurança do rimonabanto A monitoração específica dos eventos psiquiátricos revelou que os mesmos foram de intensidade geralmente leve a moderada e reversíveis. As características destes eventos foram qualitativamente semelhantes às observadas nos eventos dos pacientes em uso de placebo, não havendo evidências de tendência ao suicídio. A exposição prolongada por até dois anos não revelou eventos adversos adicionais ou aumento de riscos. Não houve sinais de abandono, rebote ou potencial de abuso com o rimonabanto. Houve um pequeno aumento nos eventos depressivos, em relação ao placebo, embora o índice global tenha sido baixo. Não houve evidências de alterações adversas nos exames laboratoriais, nas variáveis de ECG ou nos sinais vitais.

14 INDICAÇÕES: Sobrepeso/ obesos (IMC >27 kg/m2) Obesidade abdominal –
Circunferência abdominal aumentada ♀: >88 cm ♂: > 102 cm Fator(es) de risco cardiometabólico

15 NÃO ESTÁ INDICADO Pacientes com IMC abaixo de 27 kg/m2 Pacientes com IMC entre 27 e 29,9 kg/m2, mas sem fator (es) de RCM associado

16 CONTRA INDICAÇÕES Mulheres grávidas ou que estão amamentando
Crianças abaixo de 18 anos Pacientes com doença psiquiátrica grave não controlada como depressão maior Pacientes em uso de medicamento antidepressivo Pacientes com disfunção renal /hepática grave

17 USO COM CAUTELA Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona) Pacientes tratados para epilepsia

18 Obrigada!