FARMACOLOGIA DA DOR: OPIÓIDES Lyvia Gomes

OPIÓIDES Opiáceo: qualquer agente derivado do ópio Opióide: toda substância endógena ou exógena, natural ou sintética que se liga aos receptores opióides

OPIÓIDES A afinidade (atração do opióide pelo receptor) e eficácia (capacidade de provocar efeito ao se ligar com receptores) variam nos diferentes opióides.

OPIÓIDES Três famílias de opióides endógenos 1 – Encefalinas 2 – Endorfinas 3 - Dinorfina Os opióides endógenos participam dos mecanismos de modulação da dor

OPIÓIDES O quê fazem os opióides“não endógenos”? Ocupam os mesmos sítios destinados aos peptídeos endógenos que produzem analgesia Administramos fármacos que apresentam uma estrutura próxima a desses ligantes para obtermos alívio da dor

OPIÓIDES Morfina: opióide natural (protótipo) Semi-sintéticos: oriundos da modificação na estrutura molecular da morfina Sintéticos: são formulados pela redução progressiva no número de anéis fundidos

Classificação dos opióides Potência: - Fracos → codeína,tramadol, propoxifeno - Fortes → morfina,metadona,oxicodona Farmacocinética: Curta duração: codeína, morfina, oxicodona, fentanila, remifentanila Duração longa: metadona

Classificação dos opióides Quanto a ligação ao receptor: A - Agonistas → efeito farmacológico Codeína,morfina,fentanil,sufentanil,alfentanil,remifentanil,oxicodona,metadona,meperidina B - Agonistas parciais → produzem menos que a resposta máxima, com atividade intrínseca baixa Buprenorfina

Classificação dos opióides C – Antagonistas → ligação sem efeito farmacológico Naloxona D - Agonista-antagonista → ação antagonista em receptores mu e agonista em kappa e sigma Nalbufina

Classificação dos opióides Solubilidade Hidrossolúvel: morfina Lipossolúvel: fentanil Afinidade mu ( µ ) delta (δ) kappa (κ)

Farmacocinética dos opióides Fatores que determinam velocidade e extensão de acesso aos receptores Lipossolubilidade Peso molecular Ligação a proteínas Grau de ionização

Farmacocinética dos opióides Morfina – ↓lipossolubilidade passagem lenta pelas membranas → início de ação lento comparado aos outros agonistas pH fisiológico – 23-36% morfina ligada proteínas (principalmente albumina) Outros agonistas opióides ligam-se a glicoproteína ácida-alfa em taxas acima de 80%

Farmacodinâmica dos opióides Sistema Nervoso Central Efeitos excitatórios: miose, náusea e vômito Ação depressora: analgesia, alteração do padrão respiratório e da consciência Miose: ligação em recep.µ e κ,no núcleo Edinger-Westphal e em segmentos autonômicos do nervo oculomotor Idoso é mais sensível ao efeito depressor dos opióides

Receptores opióides Localização: - Em todo SNC ( encéfalo e medula espinhal) - Sistema Nervoso Periférico - Maior concentração em algumas áreas associadas com a transmissão da dor Substância cinzenta periaquedutal Núcleo magno da rafe Tálamo medial

Receptores opióides Efeitos dos agonistas opióides

Mecanismo de ação dos opióides 1 - Redução da liberação de neurotransmissores de fibras aferentes C 2 - Inibição de neurônios pós-sinápticos que transmitem informações da medula espinhal para o encéfalo 3 - Alterações das vias descendentes envolvendo noradrenalina e serotonina 4 - Ligação entre emoção e dor

Mecanismo de ação dos opióides

Mecanismo de ação dos opióides Ligação de opióides à proteína G ↓ Inibição da adenilciclase Redução do AMPc Inibe liberação da substância P Principal ação pré-sináptica

Mecanismo de ação dos opióides Ativação de receptores opióides ↓ causa abertura de canais e ↑↑ condutância ao K hiperpolarização da membrana ↓↓ transmissão neuronal

Indicação dos opióides Dor Aguda Dor Crônica

Doses dos opióides

Efeitos colaterais dos opióides

Morfina Características gerais Molécula natural Com propriedades analgésicas Obtida da cápsula da semente da papoula É o principal fenantreno derivado do ópio

Morfina Características gerais Opióide hidrofílico Exceção entre os opióides Agonista puro Volume de distribuição inicial pequeno, mas a distribuição total é grande Sugerindo extensa captação tissular

Morfina Administração venosa: Rapidamente distribuída aos tecidos Retirada do plasma em 10min No líquor: concentração máxima após 15/30min Caracterizando dificuldade na passagem da barreira hemato-encefálica

Morfina Administração oral: Concentração plasmática máxima em 30/60min Duração de ação: Cerca de 4 a 5 horas Metabolismo: - Hepático: morfina-3-glicuronídeo morfina 6-glicuronédeo(ativo)

Morfina Eliminação: Após injeção venosa meia-vida de 2-4hs Eliminada principalmente pela urina Exreção biliar entre 7 e 10% Morfina 6-glicuronídeo pode acumular-se em pacientes com IR

Morfina Vias de administração: - oral - venosa - subcutânea - muscular - retal - espinhal - intraarticular

Morfina Uso clínico da morfina - Morfina liberação imediata(LI):utilizada via oral Dose → 10 – 60mg (0,3mg/kg) a cada 4/6hs - Morfina liberação controlada(LC) Dose → 30 – 60 mg (0,6mg/kg) a cada 12hs LC permite liberação gradual no trato gastrintestinal Aumenta a duração Mais independência para o paciente

CONVERSÃO DE MORFINA LI PARA LC MORFINA LC < 60mg 15 a 30mg 60 a 120mg 30 a 60mg 120 a 300mg 60 a 100mg

Morfina Uso clínico da morfina - Morfina via venosa Dose → 2 a 5mg (0,1mg/kg) - Morfina via subcutânea Dose → 5 a 10mg (0,1mg/kg) - Infusão contínua → 0,02 a 0,03mg/kg/hora Conversão morfina venosa para oral: mulltiplica-se por 3 a 5.

Fentanil Considerações gerais - Opióide sintético do grupo das fenilpeperidinas - Agonista pleno em receptores opióides (µ,δ,κ) - Potência analgésica: 75 a 100 vezes superior a morfina - Altamente lipofílico - Início rápido e curta duração - Extensivamente distribuído aos tecidos

Fentanil Opióide sintético do grupo das fenilpeperidinas

Fentanil Farmacocinética Coeficiente de partição octanol/água..........816 pKa...............................................................8,4 Ligação protéica..........................................84% Volume de distribuição.............................. 3-5l/kg Depuração(ml/kg/min)................................10-20 Meia-vida eliminação(t1/2β)......................... 3-4h

Fentanil Farmacocinética - Após injeção venosa única: rápido início e curta duração - Liberação lenta do tecido gorduroso: meia vida de eliminação prolongada - Doses repetidas ou IC: acúmulo - Não favorável á infusão contínua

Fentanil Metabolismo - Hepático - Apenas 6% eliminado pela urina - N-dealquilação: Norfentanil - Hidroxilação: hidroxi-propionilfentanil hidroxi-proprionilnorfentanil

Fentanil Farmacodinâmica - Estabilidade hemodinâmica - Bradicardia - Rigidez torácica - Prurido - Tosse - Não libera histamina

Fentanil Vias de administração - Parenteral: IV, IM, SC - Espinhal: epidural e subaracnóidea - Bloqueio venoso regional - Transmucosa: oral, nasal e retal - Transdérmica (dor crônica oncológica)

Fentanil Vias de administração - Fentanil transdérmico: Durogesic - Liberação fentanil: 25,50,75,100 µg/h - Nível plasmático máximo: 18/24hs após - Dose média inicial: 50µg/h - Curativos trocados a cada três dias - Dor crônica oncológica, em pacientes não usam morfina VO

Meperidina Classificação farmacológica e estrutura química Primeiro opióide sintético aprovado para utilização em humanos Estrutura química semelhante a atropina Opióide sintético relacionado às fenilpiperidinas Lipossolubilidade intermediária entre a morfina e o fentanil

Meperidina Classificação farmacológica e estrutura química Analgésico opióide agonista µ e κappa Potência analgésica: 10 vezes menos potente que a morfina Utilizada em altas doses revela atividade de anestésico local Estrutura molecular semelhante atropina

Meperidina

Meperidina Características farmacocinéticas Pka .......................................... 8,5 Ligação protéica ..................... 60 a 80% Volume de distribuição ............ 3 a 5l.kg Clearance plasmático ............ 10 a 17ml.kg.min T1/2β ....................................... 3 a 5h Coef.partição óleo/água .......... 38,8

Meperidina Metabolismo Hidrólise → Ácido meperidínico ↑ Meperidina ↓ N-desmetilação → Normeperidina→Ácido Normeperidínico T1/2β=8-12hs

Meperidina Metabolismo Insuficiência renal e hepática → acúmulo dos metabólitos Uso com IMAO → hipertermia, delírio e convulsão Fármacos que bloqueiam a recaptação seletiva de serotonina Crianças e idosos são mais sensíveis

Meperidina Farmacodinâmica Taquicardia,redução da contratilidade miocárdica e ↓DC de 20% Deprime volume corrente Causa midríase , outros opióides miose Desenvolvimento de tolerância muito rápido Drogadição

Meperidina Dependência Estudo de Rasor e col, sobre drogadição mostrou:457 dos pacientes internados usavam meperidina,e 288 se tornaram dependentes após contato com meperidina sem qualquer uso prévio de outra substância Elevado número entre os profissionais de saúde (64%) Wallot e Lambert também observaram que a dolantina era o opióide preferido entre os drogadictos canadenses

Meperidina Uso Clínico Tratamento do tremor pós-anestésico Mais eficaz dos opióides Estudos sugerem que os receptores κappa exercem importante papel na modulação do tremor Outros fármacos: clonidina,tramadol,propofol

Meperidina Uso clínico - Não deve ser utilizada para tratamento de dor aguda e muito menos dor crônica - Marcador negativo - Deve ser utilizada com cautela e de forma não rotineira - Padrão ouro para dor intensa no POI: morfina

Sufentanil Introdução - Derivado do fentanil - ↑↑ estereoespecificidade pelo receptor µ - 7,7 vezes superior ao fentanil - ↑↑ lipossolubilidade - Potência: 250 a 1000 vezes superior a morfina

Sufentanil Introdução - Rápido ínicio e curta duração - Alto grau de ligação protéica(mais elevada dos agonistas ) - Baixo volume de distribuição - Explicação para t1/2β menor que o fentanil

Sufentanil Características farmacocinéticas Pka .......................................... 8,01 Ligação protéica ..................... 92,5% Volume de distribuição ............ 2,86l.kg Clearance plasmático ............ 13ml.kg.min T1/2β ....................................... 2,7h

Sufentanil Metabolismo Hepático N-dealquilação : metabólitos inativos O – demetilação: Desmetil sufentanil (10% atividade)

Sufentanil EFEITOS N PACIENTES % Hipotensão 37 6,01 Bradicardia 37 6,01 Bradicardia 21 3,41 Rigidez torácica 18 2,92 Vômitos 13 2,11 Náuseas 10 1,62 Taquicardia 8 1,30 Hipertensão 6 0,97 Tosse 2 0,32 Laringoespasmo 1 0,16 Sufentanil anaesthesia for major surgery:the multicentre Canadian clinical trial

Sufentanil Efeitos sistêmicos - Picos hipertensivos são mais comuns na extubação e pós CEC - Risco de aumento de PIC - Hipotensão é mais comum em bolus e em associação com β -bloqueadores

Alfentanil Introdução Derivado do fentanil, pertence a família dos opióides sintéticos oriundos da fenilpiperidina Agonista receptor µ Dez vezes mais potente que a morfina - 1/4 a 1/10 da potência do fentanil

Alfentanil Características farmacocinéticas Pka .......................................... 6,5 Ligação protéica ..................... 92% Volume de distribuição ............ 0,5 a 1l.kg Clearance plasmático ............ 5 a 7ml.kg.min T1/2β ....................................... 1,2 a 1,7h Coef.partição óleo/água .......... 145

Alfentanil Características farmacocinéticas Mais rápido início de ação Base mais fraca que os demais opióides pH fisiológico 90% do fármaco livre no plasma está na sua forma não ionizada Menos lipossolúvel

Alfentanil Metabolismo Hepático, similar ao sufentanil N - dealquilação e O-demetilação Noralfentanil Desmetilalfentanil e desmetinoralfentanil

Alfentanil Efeitos e Uso Clínico - Discretas alterações na PA e FC Não interfere na PIC e FSC Utilizado em várias situações como agente único ou combinado Indução em seqência rápida

Remifentanil Considerações gerais Liberado para uso pelo FDA em julho 1996 Apresenta características farmacocinéticas diferente dos outros opióides Derivado do fentanil Ação ultracurta Início de ação rápido

Remifentanil Considerações gerais - Agonista sintético do receptor opióide µ - Apresenta todas as características dos derivados da fenilpiperidina: Analgesia Relativa estabilidade hemodinâmica Depressão respiratória Rigidez muscular Náuseas, vômitos e prurido

Remifentanil GRUPO ÁCIDO PROPANÓICO METIL-ÉSTER NA POSIÇÃO 1 DA ESTRUTURA DO ANEL DA PIPERIDINA QUE É HIDROLISADO NO SANGUE E TECIDOS

Remifentanil Considerações gerais Potência analgésica oito vezes superior ao alfentanil Início de ação semelhante Não tem efeito acumulativo Não sofre redistribuição

Remifentanil Considerações gerais Potência analgésica oito vezes superior ao alfentanil Início de ação semelhante Não tem efeito acumulativo Não sofre redistribuição Vd significativamente menor quando comparado aos outros opióides

Remifentanil Características farmacocinéticas Ligação protéica ..................... 70% Volume de distribuição ............ 0,25 a 0,39l.kg T1/2β ....................................... 5,3 a 14 min

Remifentanil Metabolismo Rapidamente metabolizado mediante hidrólise por esterases inespecíficas plasmáticas e tissulares Tempo de ação do remifentanil seja curto e previsível

Remifentanil Meia-vida contexto dependente Definida como tempo necessário para que a concentração de um fármaco no plasma ou no compartimento central ,diminua para 50% após interrupção da infusão programada Remifentanil: 3 a 5minutos T1/2β : 5,3 a 14 min Ausência de acúmulo em IC longas

Remifentanil Fentanil Sufentanil Alfentanil Remifentanil ½ vida contexto sensível(min) 260 30 60 4 ½ vida contexto-sensível calculada a partir de um tempo de infusão de 4 horas

Remifentanil

Metadona - Opióide sintético potente - Antagonista de receptor NMDA - Alternativa à morfina - Dor resistente a outros opióides - Opção valiosa para dor crônica oncológica e não oncológica - Ampla variação na dose necessária

Oxicodona - Opióide semi-sintético potente - Agonista de receptor µ - Mais potente do que a morfina - Relação de sua dose para morfina 1:2 e 3:4 - Alívio da dor ocorre após 1hora e persiste por cerca de 12 horas - Possui também efeito ansiolítico - Alternativa à morfina

Tramadol - Considerado opióide fraco - Estruturalmente relacionado à morfina e codeína - Potência analgésica é 1/6 a 1/10 da morfina - Indicado para: dor pós-operatória, - Trauma, cólica biliar ou renal - Início tratamento dor crônica (neuropática)

Opióides no tratamento da dor:vias de administração VO IV SC PERI IM TD RETAL MORFINA x TRAMADOL METADONA OXICODONA FENTANIL

Naloxona - Antagonista dos receptores µ, κ, δ - Derivado da oximorfona - Alta afinidade pelos receptores µ - Metabolização hepática - Uso endovenoso - Reverte analgesia e depressão respiratória - Duração de ação curta ( 30 – 45 min)

Naloxona Efeitos Adversos - Náuseas e vômitos - Estimulação cardiovascular - Taquicardia - Ativação simpática - Arritmias - Hipertensão e edema pulmonar

obrigada