Tecnologia de Medicina Molecular em Oncologia PET-Mamografia Carlos Cardoso LIP/FE-UCP Encontro Ciência a 7 de Julho, Centro de Congressos de Lisboa João Varela LIP/IST

Tecnologia de Imagiologia Mamária (TIM) O cancro da mama (CM) é uma das principais causas de morte da mulher nos países ocidentais (informação disponível) e o tipo de cancro mais comum na mulher. Técnicas usadas na prática clínica actual do CM (estadiamento mais favorável dos CM detectados no rastreio), possibilitam: Mais opções de tratamento menos invasivo. Maior probabilidade de cura. Técnicas de raios X Ultrasonografia Ressonância magnética Cintimamografia SPECT (Single Photon Emission Computorized Tomography) PET (Positron Emission Tomography) TIM são aplicadas segundo Protocolos Clínicos. Têm Potencialidades e Limitações (actos cirúrgicos evitáveis: biopsias e dissecações axilares).

Limitações da TIM no Rastreio e Diagnóstico do Cancro da Mama Mamografia (Grande aceitação clínica, baixo custo e efeito muito positivo no rastreio massificado de mulheres assintomáticas). Não detecta muitos CM na sua fase inicial e apresenta baixa especificidade. Fraca distinção entre quistos e lesões sólidas. Limitada na detecção do DCIS. Muitos exames inconclusivos na mama radiodensa (mais de 30% dos CM densa não são detectados nos primeiros estádios). Outras modalidades de imagem no rastreio e diagnóstico CM.

Limitações da TIM no Rastreio e Diagnóstico do Cancro da Mama Ecografia (investigação de 1º nível em mulheres jovens de mama densa) Limitada na detecção de: Lesões tumorais pré-clínicas; Microcalcificações (principal forma de apresentação do DCIS). Ressonância magnética (Recomendada, com a mamografia, no rastreio de mulheres (> 30 anos) de alto risco). Limitada na detecção de: Microcalcificações. DCIS de baixo grau. Técnicas de MN (IF) (baixa sensibilidade nas pequenas lesões (< 1 cm) não se usam na detecção do tumor primário, o mais importante para reduzir a mortalidade). Cintimamografia SPECT FDG PET - exame de corpo inteiro.

Tecnologia PET FDG (FluoroDeoxyGlucose) PET (Recomendada quando a dimensão da lesão sugere elevada probabilidade de metástases). Limitações: Baixa sensibilidade na detecção do DCIS. Elevada taxa de falsos negativos no CLI. Cadeia tecnológica PET Disponibilidade de radiofármacos (RF) (decaimento de um emissor de positrões). Diversidade de RF (conhecimento da natureza dos diferentes tipos de CM). Factores de custo do exame PET. Resposta PET às limitações TIM na prática clínica : PET Mamografia (dedicada à mama) PEM ( PEM (Positron Emission Mammography) Cardoso, 2006

Tecnologia PEM Objectivos do desenvolvimento da tecnologia PEM : Detectar o CM num estádio mais inicial, incluindo o carcinoma in situ, pré-invasivo e possível percursor de carcinomas invasivos (maior sensibilidade). Diferenciar melhor doenças benignas de malignas, pesquisando a natureza dos tipos de CM (maior especificidade). Avaliar com maior precisão os nódulos linfáticos axilares. Participar na definição de estratégias terapêuticas personalizadas e na gestão da patologia da mama. Os diferentes protótipos PEM procuram : Aumentar simultaneamente a sensibilidade de detecção e resolução espacial. Estabelecer compromissos favoráveis entre a dose de radiofármaco a injectar, o tempo de aquisição de dados e a qualidade da imagem.

Avaliação da Tecnologia PEM Protótipos desenvolvidos por: maxPET – Crump Institute for Biological Imaging da Universidade da Califórnia. PEM Flex - Naviscan PET System, Califórnia, USA, sucedânea da PEM Technologies Inc., que construiu um dispositivo médico de aplicação clínica no mercado dos USA. Protótipo LBNL - Lawrence Berqueley National Laboratory. ClearPEM - Consórcio PET, com coordenação científica do LIP, no âmbito da rede Crystal Clear Collaboration do CERN. Avaliação comparativa dos protótipos PEM baseia-se nos resultados das medições das características físicas, no desempenho em ensaios clínicos e na capacidade de integrar plataformas de imagem multimudal.

Avaliação da Tecnologia PEM - Avaliação da Tecnologia PEM - maxPEM Concebido para gestão de pacientes com cancro em mama fibro-glandular densa e o objectivo de : Detectar metástases nos nódulos linfáticos axilares sem cirurgia. Monitorizar a resposta à quimioterapia. Duas placas detectoras planas de distância variável, que podem rodar. Cada placa tem 25 módulos detectores, cada um com 9x9 conjuntos de cristais LSO acoplados a fotomultiplicadores. FOV de 15x15 cm2. Crump Institute of Biological Imaging Resolução espacial de 2,3 mm FWHM no CFOV. Resolução temporal de coincidência de 8,2 ns FWHM. Utilizaram-se cristais de 3x3x20 mm3 num protótipo maxPEM integrando um sistema de tomografia computorizada PEM/CT.

Avaliação da Tecnologia PEM – Avaliação da Tecnologia PEM – PEM Flex Desenvolvido para integrar uma plataforma de mamografia e biopsia. Translação das cabeças detectoras na versão de aplicação clínica. 20 blocos detectores por cabeça, com cristais LSO de 2x2x10 mm3. Fotomultiplicadores acoplados aos cristais. Campo de imagem PEM numa área idêntica ao FOV da mamografia com boa cobertura da mama e axila. Permite a compressão moderada da mama. FOV de 16x24 cm2. Naviscan Resolução espacial de 1,5 mm FWHM no CFOV. Resolução temporal de 9 ns FWHM. Resolução de energia de 14% para 511 KeV.

Avaliação da Tecnologia PEM – Avaliação da Tecnologia PEM – PEM LBNL Protótipo de geometria quadrangular (cobertura angular uniforme). Módulos detectores com conjuntos de cristais LSO de 3x3x30 mm3. Fotomultiplicadores e fotodíodos acoplados a cada extremidade dos cristais. FOV de 8,2x6,0x5,0 cm3. Profundidade de interacção dos fotões nos cristais (DOI) estimada através dos sinais medidos nos fotomultiplicadores e nos fotodíodos. “Packing fraction” difícil de solucionar (intervalos entre os módulos detectores e embalagem dos componentes). Huber et al., Resolução espacial de 1,9 mm FWHM no CFOV. Resolução temporal de 6 ns FWHM. Resolução DOI de 5 mm FWHM

Avaliação da Tecnologia PEM - Avaliação da Tecnologia PEM - ClearPEM Protótipo com duas cabeças detectoras planas. Gantry robótica controla a sua rotação e separação, permitindo a imagem da mama e da região da axila. Total de cristais LYSO:Ce de 2x2x20 mm3 e FOV de 16x18 cm2. Fotodiodos APDs de 32 pixels acoplados aos cristais, cujas 384 matrizes são lidas por ASICs com 192 canais. Dupla leitura do sinal nos APD de cada cristal permite determinar a coordenada DOI. Concebido para: Obter imagens de elevada resolução e eficiência de detecção, em exames clínicos de curta duração, onde 95% da radioactividade injectada poderá estar fora do FOV; e Detectores sujeitos a uma frequência de fotões simples até 2 MHz. ClearPEM, IPO-Porto 2009

Avaliação da Tecnologia PEM - Avaliação da Tecnologia PEM - ClearPEM Resolução DOI de 2 mm FWHM. Resolução espacial de 1,4 mm FWHM no CFOV. Resolução temporal de coincidência a 511 KeV de 5,2 ns FWHM, para uma janela de energia de KeV. Boa uniformidade na recolha de luz, com a maioria dos canais activos (99,7%), apesar do seu elevado número. Resolução de energia média a 511 KeV de 15,9%, após calibração, com fraca dispersão do ganho absoluto (8,8%). O software implementa: Calibração (energia, tempo e DOI). Normalização. Algoritmos de reconstrução de imagem (2D e 3D). ClearPEM, IPO-Porto 2009

Avaliação da Tecnologia PEM Potencial de aplicação da PEM tem sido avaliado em estudos clínicos (EC). PEM Flex. Dispositivo médico nos EUA (FDA). Protótipo mais submetido a EC. Exames FDG PEM. Realizados nos EC com objectivos diferentes e condições diversas (actividade de 2-13 mCi, aquisição de 5-10 minutos e espera de minutos). Exemplo. EC, 28 doentes: detectadas 39 CM. Sensibilidade: PEM Flex de 92,3%, PET de 39% e RM de 89,7%. (Resultados comparados com análise patológica, AP). EC, 77 doentes com CM provado com biopsia ou achados mamográficos suspeitos. Sensibilidade de 91% para o DCIS que compara com 56% da Im Conv. (detectou 10/11 DCIS). O DCIS (difícil detectar) representa cerca de um terço dos CM não palpáveis. A descrição do DCIS poderá ser uma potencial aplicação da PEM, bem como a confirmação de benignidade e extensão das microcalcificações, normalmente, feita por mastectomia.

Avaliação da Tecnologia PEM Planeamento da lumpectomia (excisão do nódulo) problemático devido à limitada precisão da mamografia na mama densa (existem muitos CM residuais em doentes após lumpectomia, obrigando, muitas vezes, a 2ª operação cirúrgica). EC, 19 doentes realizaram cirurgia da mama; preditas correctamente pela PEM, com margens P, 75% e, com margens N, 100%. A PEM pode, potencialmente, contribuir para diminuir o número de 2ª cirurgias necessárias ao ressesso residual da doença pela identificação de alterações metabólicas anormais no tecido. EC adicionais. Guiar biopsias de forma mais precisa com base na boa resolução espacial da PEM. EC, 73 biopsias apenas 36 provaram benignidade (49%) com Im. Conv. Associando a PEM resultou um VPP de 95% (caracterização anatómica e metabólica). PEM Flex detectou todos os casos de ausência de doença multifocal num EC, 44 mulheres com CM confirmado por biopsia. (especificidade de 100%) (Resultados comparados com AP).

Avaliação da Tecnologia PEM Imagem ClearPEM, IPO-Porto 2009 Estudos de imagem do ClearPEM (fontes uniformes de Ge68), reconstruídas em 3D com OSEM, levaram a uma resolução de 1,6 mm FWHM (1,3 mm FWHM, com desconvolução). Correcção da variação de sensibilidade. Optimização da capacidade DOI melhora a nitidez de imagem não comprometendo a resolução global de energia e tempo. Ensaios pré-clínicos no IPO do Porto (11 doentes, sem CM, indicados para PET/CT). Primeiras imagens reconstruidas com dados clínicos. Resultados mostram elevado potencial do ClearPEM a ser confirmado nos EC com doentes com indicação positiva de CM pela mamografia. Instalação no ICNAS: novos RF podem potenciar a aplicação da ClearPEM na pesquisa da natureza dos tumores, factor importante para a sobrevivência dos doentes.

Conclusões A avaliação do desempenho da PEM em EC indica: Progresso na direcção da detecção precoce do CM e de valor diagnostico acrescentado (DCIS e natureza das microcalcificações). Maior sensibilidade diagnóstica. Potencial para evitar actos cirúrgicos invasivos. Maior especificidade diagnóstica. Possível exploração na detecção de CM primários, em mulheres assintomáticas de risco elevado, (resolução da PEM (1,5 mm), semelhante ao diâmetro do ducto mamário). National Cancer Institute, USA, financia estudos clínicos de avaliação comparativa do desempenho da PEM e da RM. A avaliação do potencial da PEM carece de mais EC.

Conclusões ClearPEM desenvolveu soluções tecnológicas de referência: Detector com a maior densidade de canais electrónicos de leitura de sinal dos cristais, até hoje implementada, numa configuração de duplo canal. Placa de Frontend, de baixo ruído, uma das mais inovadoras disponíveis para detectores PET baseados em APDs. Grande contributo para o desenvolvimento de câmaras PET compactas. Capacidade inovadora de determinação da DOI dos fotões nos cristais eliminando o efeito de paralaxe. Integração em plataformas de imagem multimodal (ClearPEM-Sonic que adiciona à tecnologia ClearPEM uma sonda de ultrasonografia e investigação PEM-MRI). Resultados comparam bem com todos os outros protótipos: resolução de espacial 1,4 mm FWHM, DOI 2 mm FWHM, temporal 5,2 ns FWHM e energia 15,9%.

Conclusões Comparação das imagens de uma doente. (A) Mamografia mostra região heterogénea densa com nódulos no local da lesão palpável.(B) Ressonância magnética com contraste interpretada como possibilidade de um foco DCIS de 9 mm. (C) PEM identificou dois nódulos. Mamografia Ressonância Magnética PEM Schilling et al., 2008.

Agradecimentos