Câncer de Bexiga Doença não músculo invasiva. Alternativas ao tratamento com BCG Leopoldo Alves Ribeiro Filho ICESP - FMUSP

Câncer de Bexiga História Natural Steinberg et al, Urology, 2002 Superficial (80%) Invasivo (20%) Recidiva 70 – 80% Progressão %

Câncer de Bexiga História Natural T / GrauProgressão % Ta 9 T1 28 G112 G239 G350 Gupta, Scan J Urol, 2008

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Objetivos Sobrevida Recidivas Progressão

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Quimioterapia Mitomicina C, Thiotepa, Doxorubicina, Epirubicina, Gemcitabina, Docetaxel Imunoterapia BCG (Mycobacterium bovis atenuado) Alfa-interferon, IL-2, TNF

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante BCG (Bacillus Calmette-Guerin) –1908 – inicio das pesquisas com BCG para TB –1922 – primeira aplicação da vacina –1972 – BCG intra-vesical – estudos de Morales –1976 – publicação de Morales

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Metánalise – 11 estudos 1421 pacientes BCG X 1328 pacientes – MMC

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Porena, Urol Int, 2008 BCG gemcitabina

Câncer de Bexiga Recidiva após 1 ou 2 x cursos de BCG intravesical Nadler et al J. Urol. 1994; 152: % de Pacientes Tempo para recidiva (anos) Após 1 curso Após 2 cursos after first course of BCG after second course of BCG

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Lesão única Baixo grau BCG Quimio instilação única Quimio x BCG Lesões múltiplas recidivas Baixo grau T1G3 / CIS Alto grau

Câncer de Bexiga Falha do BCG - Conceito International Bladder Cancer Group BCG refratário EAU Progressão para T2, persistência G3, CIS BCG resistente BCG relapso BCG intolerante progressão Recidiva com melhora Não levam em consideração a indicação ou o esquema prévio de BCG Babjuk, 2011 O’Donnell, 2006

Câncer de Bexiga Falha do BCG T1G3 Resposta ao BCG intra-vesical completa incompleta Risco de progressão 20% 50%

Câncer de Bexiga Falha do BCG Recidiva submucosa na bexiga 40% evoluem com tumores de trato alto em 15 anos 39% de recidiva na próstata em 15 anos Herr et al., J Urol 1999 Dalbagni et al., Eur Urol 2010

Câncer de Bexiga Risco aumentado de falha do BCG sexo feminino e idosos multifocalidade CIS (particulamente na uretra prostática) invasão linfovascular Recidiva na cistocopia de controle de 3 meses Profundidade de invasão da lâmina própria Fernandez-Gomez, 2008

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical na falha do BCG Falha BCG 2 a Indução com BCG 50 % de resposta 35%(>2anos) < 20% de sucesso 3 a Indução com BCG Catalona, 1987 O’Donnell, 2006 Podemos repetir uma 2 a indução com BCG

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Fármaco-cinética do urotélio –não-absortivo –capacidade de difusão relativamente baixa –concentração tecidual da droga inversamente proporcional à espessura da parede. Fatores relacionados à eficácia –Urina residual– diurese –Dose– tempo de contato –pH urinário

Câncer de Bexiga Racional para o tratamento sequencial Urotélio normal Tumor primário O tumor urotelial é um mosaico – várias clones coexistem

Câncer de Bexiga gemcitabina –ASCO 2002: Gemcitabina intravesical –18 pacientes (inclusive refratários BCG que recusaram cistectomia) –50 % respostas completas –AUA 2014: Gemcitabina intravesical na falha do BCG (n=41) –2g / 1x por semana por 6 semanas –50% - livres de recidivas em 1 ano e 30% em 5 anos Fiorito, AUA, 2014 MP56-18 Dalbagni, JCO, 2002

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Possibilidades de otimização da aplicação –permeabilidade passiva - atual –agentes que alteram a permeabilidade –métodos físicos –métodos químicos

Câncer de Bexiga Iontoforese (EMDA) Stasi, Laancet, 2011 Eletrodo Solução De Mitomicina C (electromotive drug administration)

Câncer de Bexiga Iontoforese (EMDA) Stasi, Lancet, 2011 Difusão Passiva Pouca penetração tecidual

Câncer de Bexiga Iontoforese (EMDA) Stasi, Lancet, 2011 Iontoforese Aumento considerável da penetração tecidual 7x

Câncer de Bexiga Iontoforese (EMDA) Stasi, Lancet, 2011 EMDA por 30min pré-RTU – melhor reposta EMDA pré – RTUB (38%) MMM C passiva pós – RTUB (59%) Apenas RTUB (64%) Tempo em meses Intervalo livre de recidivas

Câncer de Bexiga hipertermia (Synergo) Witjes, Worl J Urol, 2009 Aquecimento da bexiga a 42º C radiofrequência Boa sinergia com epirubicina, E09, mitomicina, porém menor com gemcitabina N = 51 pts com CIS resposta completa : 45 seguimento: 22 m recidiva: 49% cistectomia: 5

Câncer de Bexiga hipertermia (Synergo) Arends, Eur Urol, 2016 Hipertermia – altera a permeabilidade das membranas celulares, desnatura proteinas citoplasmáticas e fragmenta o DNA

Câncer de Bexiga hipertermia (Synergo) Arends, Eur Urol, 2016 BCG X Quimio hipertermia BCG (64%) Hipertemia +MMC (78%) Prospectivo randomizado – 2002 – pacientes – seguidos por 2 anos

Câncer de Bexiga Photodynamic therapy (PDT ) Waidelich, J Urol, 2001

Câncer de Bexiga imunoterapia Auon, Immunotherapy, 2015

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante microesferas BCG recombinante nanopartículas lipossomos vetores virais anticorpos

Câncer de Bexiga Instilação de Micro RNA – 146 intravesical Inamoto, Oncotarget, 2015 Racional : baixos níveis de micro RNA – 146 em tumor de bexiga Queda de 76% no volume tumoral Ganho de sobrevida de > 30%

Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Sun # abstract 1136, AUA 2013 Urine beta defensin – 1 ( hBD-1) inibidor tumoral secretado pelo urotélio novo gene supressor tumoral ( 2003) proteção contra bactéria, fungos e vírus obtida da urina de humanos ativa contra células de tumor de bexiga em cultura

Câncer de Bexiga aziridinylquinona Vacina subcutânea com peptídeos + BCG –M phase phosphoprotein 1 (MPHOSPH1) and DEP domain containing 1 (DEPDC1) -133 pts. RFS rates em 2 anos % Obara, AUA 2014

Câncer de Bexiga Falha do BCG tempo Cistectomia Imediata Cistectomia Precoce Cistectomia Tardia Cistectomia ATRASADA! diagnósticoBCG Tumor músculo- invasivo QTIV Resgate Até quando insistir nas terapias intra-vesicais? Harry W. Herr, MSKCC

falha ao BCG – sinal de mau prognóstico Gemcitabina intravesical como alternativa Quimiotermoterapia – superior ao BCG Novas tecnologias promissoras Cistectomia ainda como padrão ouro Câncer de Bexiga Fatores epigenéticos Conclusões