Bisfosfonatos na adjuvância são agora um padrão na pós-menopausa? Marcelo Rocha S. Cruz Oncologia Clínica

Declaração de Conflito de Interesses De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina no 1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA no 96/2008, eu, Marcelo Rocha Cruz, declaro que:   Pesquisa Clínica: Como investigador, eu participo de estudo(s) clínico(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Roche, Lilly, Bayer Apresentações científicas: Como palestrante convidado, eu participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Merck, Pfizer, Astrazeneca, Roche  Atividades de Consultoria: Como membro de Advisory Boards, eu participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Merck, Pfizer, Bayer Possuo ações da(s) empresa(s): ----

Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? Estudos recentes de fase III Meta-análise dados individuais de pacientes Quimioterapia Princípios Gerais

Mecanismo de Ação dos Bisfosfonatos X Roodman GD. Mechanisms of bone metastases. N Engl J Med 2004; 350:1655. www.uptodate.com

Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? Estudos recentes de fase III Meta-análise dados individuais de pacientes Quimioterapia Princípios Gerais

Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico: Fatores Relacionados Aumento da sobrevida das pacientes QT pode induzir a menopausa precoce e amenorréia Menopausa ocorre em média 10 anos antes em mulheres submetidas a QT Risco maior em mulheres com > 40 anos Hormonioterapia (IAs, supressão ovariana) aumentam a perda óssea Mulheres na menopausa que iniciam o tratamento com DMO baixa têm maior chance de evoluir para osteoporose

Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico Em 2010 Mais de 13 RCTs N> 7000 Estudos com seguimento > 5 anos

Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico ABCSG-12 Gnant M et al Lancet Oncol 2008 ZO-FAST Coleman R et al Ann Oncol 2013

Recomendações para prevenção de perda óssea induzida por inibidores de aromatase Hadji, P. et al. Ann. Oncol. 22, 2546–2555 (2011) Coleman R et al Ann Oncol 2014

Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? Estudos recentes de fase III Meta-análise dados individuais de pacientes Quimioterapia Princípios Gerais

Bisfosfonatos e ação tumoral Atividade Antitumoral in vitro dos bisfosfonatos Inibe angiogênese Inibe adesão celular Inibe migração e invasão Induz apoptose Mundy G Nat Cancer Rev 2002 Bosch-Barrera J et al Clin Transl Oncol 2011;13:148e55. Ottewell PD et al Int J Cancer 2010;126:522e32. Holen I, Coleman RE. Breast Cancer Res 2010;12:214e26. Stresing V et al Bone 2011;48:259e66. Rogers TL et al.J Transl Med 2011;9:177.

A teoria do “santuário ósseo” Gnant, M SABCS 2013 plenary lecture

Sobrevida global Proporção de pcts com BMO + para DTC BMO = Biópsia de Medula Óssea ; DTC: Disseminated Tumor Cells

Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? Estudos recentes de fase III Meta-análise dados individuais de pacientes Quimioterapia Princípios Gerais

Bisfosfonatos e ação tumoral Coleman RE Cancer Treat Rev 2001

O tipo de bisfosfonato faz diferença? SWOG-S0307: Estudo em andamento RCT fase III – pacientes com ca de mama estadio I-III comparando 3 braços: 1) Ác. Zoledronico semestral por 3 anos 2) Clodronato 1600 mg VO/dia por 3 anos 3) Ibandronato 150 mg VO/mês por 3 anos

Incidência de eventos relacionados ao esqueleto foi maior no grupo que recebeu Ibandronato Conclusion: Our results suggest that zoledronic acid is preferable to ibandronic acid in preventing skeletal-related events caused by bone metastases. Lancet Oncol 2014

Tópicos Perda óssea induzida pelo tratamento Bisfosfonatos e ação tumoral O tipo de bisfosfonato faz diferença? Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer de mama inicial? Estudos recentes de fase III Meta-análise dados individuais de pacientes Quimioterapia Princípios Gerais

Primeira Publicação 2009 Segunda publicação 2011

ABCSG-12: Zoledronato aumentou a SLD

ABCSG-12 Benefício do ácido zoledrônico: Redução ca de mama contra-lateral Recorrência locorregional Recorrência à distância não óssea Sem aumento dos casos de osteonecrose de mandíbula (0 casos)

Sem ganho em DFS ou OS Não foi realizada análise de subgrupo baseado no status de menopausa

Apresentado em San Antonio 2010

“Our results are strikingly different from those observed in ABCSG-12, and we need to understand why. I don’t believe one is right and one is wrong. I think we need to understand the biology as to why we’re seeing these different outcomes,” said Dr. Coleman. “Our hypothesis would be that adjuvant bisphosphonate efficacy is dependent on a low estrogen or inhibited concentration within the bone microenvironment,” he continued. http://www.cancer.gov/clinicaltrials/results/summary/2010/zoledronic-acid-breast1210

[TITLE]

[TITLE]

SABCS 2013

SABCS 2013

SABCS 2013

SEM DIFERENÇA NA POPULAÇÃO GERAL SABCS 2013

SABCS 2013

SEM DIFERENÇA NA POPULAÇÃO GERAL

REDUÇÃO DE 17% NO RISCO DE MORTE EM MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA

Qual o tamanho do benefício do ZA na terapia adjuvante? Comparado com %Diferença absoluta SLD em 5 anos HR (955 IC) p Antraciclina CMF 6 0.69 <.001 TAC FAC 7 0.72 .001 Anastrozol Tamoxifeno 2.4 0.87 .01 Trastuzumabe Sem Trastuz 6.4 0.76 ZA Sem ZA 4.5 0.71 .011 ZA = Ácido Zoledrônico Gnant M SABCS 2013

Take-home message O uso de Bisfosfonatos adjuvantes não deve ser indicado para todas as pacientes: Sem benefício na pré-menopausa Porém o benefício para mulheres na pós-menopausa deve ser considerado: 34% Redução no risco de recorrência óssea 17% redução no risco de morte Sem aumento da incidência de osteonecrose de mandíbula ou outros efeitos colaterais

Questões Importantes Qual o mecanismo por traz do ambiente “hipoestrogênico”? Por quanto tempo? ABCSG-12 e NSABP-B34: 3 anos Qual bisfosfonato? A. Zoledronico e Clodronato: benefício similar Mais estudos com ácido zoledrônico

Denosumabe

OBRIGADO! marcelo.cruz.md@gmail.com