Particularidades da Herança Monogênica Monitora Cristina Montagner Setembro 2006

Distúrbios Genéticos Distúrbios Cromossômicos Excesso ou deficiência de genes contidos em cromossomos inteiros ou em porções cromossômicas. Distúrbios Multifatoriais Variação no gene que produz ou predispõe a um defeito, em geral em conjunto com fatores ambientais. Distúrbios Monogênicos Genes mutantes.

Distúrbios Monogênicos Causados por genes mutantes. Em 1 ou 2 cromossomos do par. Em geral, exibem padrões óbvios e característicos de heredograma e herança. Raros, mas responsáveis por uma proporção significativa de doenças e mortes na infância. Afetam 2% da população.

Distúrbios Genéticos com padrões clássicos de Herança Mendeliana Dominante Recessivo Autossômico Autossômico Dominante Autossômico Recessivo Ligado ao X Dominante ligado ao X Recessivo ligado ao X

Herança Dominante e Recessiva Fenótipo é expresso do mesmo modo em homozigotos e em heterozigotos. Recessivo Fenótipo é expresso apenas em homozigotos.

Herança Dominante e Recessiva Nos heterozigotos, com um alelo normal e outro mutante, a metade da quantidade normal do produto gênico do alelo normal é suficiente para efetuar uma determinada função?

 SIM Alelo normal é dominante! Alelo mutante é recessivo! Em heterozigose, o fenótipo é normal! Distúrbio é recessivo! NORMAL MUTADO

 NÃO Alelo normal é recessivo! Alelo mutante é dominante! Em heterozigose, o fenótipo é alterado! Distúrbio é dominante! NORMAL MUTADO

Doenças monogênicas que apresentam particularidades

Anemia Falciforme Hemoglobinopatia Principais características: - início na infância - anemia - infarto - esplenomegalia - dactilite - infecções repetidas

Anemia Falciforme Patogenia: Hemoglobina  4 subunidades (2 alfa e 2 beta) Mudança de um único nucleotídeo que gera a substituição do Glutamato pela Valina no 6º aminoácido da beta-Globina

Anemia Falciforme Patogenia: Hemoglobina S 2 2 6(val) HbA DNA GTC CAC CTG ACT CCT GAG AGA AAG... cadeia  val his leu tre pro glu glu lis ... HbS DNA GTC CAC CTG ACT CCT GTG GAG AAG... cadeia  val his leu tre pro val glu lis ...

Anemia Falciforme Patogenia: Como conseqüência diminui a solubilidade da hemoglobina desoxigenada e faz com que ela forme uma estrutura em forma de polímeros que distorce a forma normal do eritrócito (células falciformes) Oclusão vascular

Genética da Anemia Falciforme Homozigotos  Hb S / Hb S Anemia Falciforme Heterozigotos  Hb S / Hb A Traço falcêmico: clinicamente normais, mas suas hemácias se afoiçam quando submetidas à baixa pressão de O2 Confere resistência à malária Homozigotos  Hb A / Hb A Normal

Genética da Anemia Falciforme Alelo Normal × Alelo Mutado Nível da síntese da hemoglobina são co-dominantes Nível clínico anemia se comporta como um distúrbio recessivo Nível do funcionamento fisiológico: normal é incompletamente dominante mutado é incompletamente recessivo

Osteogênese Imperfeita Distúrbio do colágeno tipo I Predisposição à fratura e à deformidade esquelética Variações clínicas: da forma letal perinatal até um aumento na freqüência das fraturas 4 fenótipos principais ( I ao IV)

Osteogênese Imperfeita Deformidades ósseas

Osteogênese Imperfeita Deformidades ósseas

Genética da Osteogênese Imperfeita Molécula de pró-colágeno tipo I normal é formada por 2 cadeias de pró&1 e 1 de pró&2 Mais de 200 mutações que afetam a síntese e a estrutura Maioria das mutações é de ação dominante EFEITO NEGATIVO DOMINANTE uma proteína anormal afeta o funcionamento da proteína normal

Genética da Osteogênese Imperfeita Duas classes de mutações: - Diminuição de Colágeno Tipo I pro&1M pro&1 pro&1M pro&1 pro&1M pro&1M pro&2 pro&2 pro&2 - Colágeno Tipo I estruturalmente defeituoso pro&1 pro&2M

Doença de Huntington Distúrbio neurodegenerativo progressivo Idade de manifestação é variável (da infância até a idade adulta avançada) Principais características: anomalias motoras (coréia e distonia) mudanças de personalidade perda gradual da cognição

Genética da Doença de Huntington Herança Autossômica Dominante Mutação resulta de uma expansão de um trecho de repetições da trinca CAG (o códon que especifica o aminoácido glutamina), na região codificante de um gene para a proteína HUNTINGTINA. Indivíduos normais  9 e 35 repetições Indivíduos afetados  mais de 40 repetições 3% indivíduos: nova expansão 97% indivíduos: herdam alelo mutado

Genética da Doença de Huntington Quando mais de 40 repetições  sempre ocorre a doença. Quanto maior a expansão (pode se expandir na transmissão) mais cedo é o início da doença e mais grave são as manifestações clínicas ANTECIPAÇÃO Indivíduos com repetições na faixa de 40/50 podem não manifestar a doença até um período mais tardio de vida PENETRÂNCIA REDUZIDA (dependente da idade)

Genética da Doença de Huntington Expansão GANHO DE FUNÇÃO “DELETÉRIO” Atrofia grave e difusa do corpo estriado + disfunção neuronal, atrofia cerebral generalizada e mudanças nos níveis dos neuroreceptores

Doença de Huntington CORPO ESTRIADO

Genética da Doença de Huntington Expansão ocorre com maior freqüência durante a GAMETOGÊNESE MASCULINA herança paterna das maiores expansões

Hipercolesterolemia Familiar Distúrbio do colesterol e do metabolismo dos lipídios Principais características: hipercolesterolemia aterosclerose xantomas Idade de início: Homozigotos  infância Heterozigotos  início da vida adulta

Hipercolesterolemia Familiar XANTOMAS

Hipercolesterolemia Familiar ATEROSCLEROSE

Hipercolesterolemia Familiar Mutação no gene que codifica o receptor de LDL (glicoproteína transmembrana expressa no fígado e no córtex da supra-renal, que tem um importante papel na homeostasia do colesterol). acúmulo do LDL e do colesterol plasmáticos diminuição da eficiência da endocitose do LDL (principal proteína de transporte do colesterol plasmático)

Hipercolesterolemia Familiar

Genética da Hipercolesterolemia Familiar Distúrbio Autossômico Dominante DOSAGEM GÊNICA HAPLOINSUFICIÊNCIA  metade do produto gênico normal não é suficiente para produzir fenótipo normal! mais cedo e mais grave nos homozigotos do que nos heterozigotos

Retinoblastoma Tumor maligno raro de origem retiniana. Principais características: Estrabismo Conjuntivite Deterioração visual Leucocoria

Retinoblas- toma

Genética do Retinoblastoma Mutação no gene RB1 (1º gene supressor tumoral identificado). Expresso também em outros tecidos Mutação inicia tumores apenas na retina, por motivos desconhecidos. Há dois tipos de retinoblastoma Hereditário Esporádico

Genética do Retinoblastoma 40% 60% Forma Hereditária Forma Esporádica Mutação linhagem Gene Normal germinativa mutação mutação somática somática mutação somática Tumores múltiplos Tumor único Geralmente Bilateral Geralmente Unilateral Início precoce (1° ano) Início tardio (24 meses) Outros tumores mais tarde

Genética do Retinoblastoma

Genética do Retinoblastoma Retinoblastoma tem padrão de herança autossômico dominante. Sendo assim, por que a perda de função de ambos os alelos é necessária para o desenvolvimento do tumor, sendo um alelo normal suficiente para produzir um fenótipo normal? A predisposição ao câncer é herdada de forma dominante, mas as mutações que levam ao câncer são recessivas em nível celular, pois ambas as cópias dos genes devem estar disfuncionais.