INTRODUÇÃO AO ESTUDO DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS ANTIMICROBIANOS Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II INTRODUÇÃO AO ESTUDO DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS ANTIMICROBIANOS Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012

RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA HOSPEDEIRO EFEITOS ADVERSOS DOENÇAS REAÇÕES IMUNOLÓGICAS BIOTRANS- FORMAÇÃO AGENTE INVASOR FÁRMACOS AÇÃO CIDA OU STÁTICA RESISTÊNCIA

Comportamento dos microrganismos frente aos fármacos ATIBIÓTICOS 1 dia antibiótico BACTERICIDA BACTERIOSTÁTICO RESISTÊNCIA cepa insensível cepa sensível com mutante resistente seleção

Por que são necessários novos antimicrobianos? Escassez de novos fármacos Mais microrganismos resistentes Queda no interesse em pesquisa (poucos alvos, tratamentos agudos...) Aumento das exigências regulatórias Staphylococcus resistentes a penicilina Staphylococcus resistentes a meticilina Penicilina Meticilina

Locais de ação dos diferentes antibacterianos Trimetoprima o a

EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA O fármaco deve atingir apenas o agente invasor (microrganismos, neoplasias), sem promover danos à células normais do hospedeiro Necessidade de conhecimento aprofundado de diversos aspectos do ciclo de vida de bactérias, fungos, vírus, protozoários, células tumorais etc.

ANTIBACTERIANOS SULFONAMÍDICOS Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBACTERIANOS SULFONAMÍDICOS (OU SULFAS) Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2011

SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTÓRICO 1908 – Gelmo: síntese da primeira sulfa (sulfanilamida); Resultado não publicado na época 1909 – Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possível agente antibacteriano; 1930s – Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra infecções estafilocócicas em ratos (in vivo), porém, inativo in vitro; 1936 – Tréfouël e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era ativa in vitro; Descoberta de que o corante (pró-fármaco) sofria uma redução in vivo para se transformar no metabólito ativo = sulfanilamida 1938 – PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA Prontosil rubrum sulfanilamida PROTÓTIPO DA CLASSE azorredutase

protótipo da classe das sulfonamidas ANTIBACTERIANOS sulfanilamida protótipo da classe das sulfonamidas sulfadiazina sulfamerazina ftalilsulfacetamida sulfametoxazol sulfadimetoxina sulfametoxipiridazina

BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO FÓLICO BACTERIANO

Mecanismo de ação Inibidor enzimático* competitivo do PABA citoplasma PABA sulfanilamida ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO TIMIDINA DNA RNA SÍNTESE PROTÉICA DNA Inibidor enzimático* competitivo do PABA cápsula parede celular Bloqueio da síntese de folato e, conseqüentemente, do DNA, bloqueando todas as funções vitais da célula que são dependentes do DNA. EFEITO BACTERIOSTÁTICO membrana citoplasmática ribossomos cílios flagelo *as sulfonamidas são melhor classificadas como antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam um metabólito essencial ao organismo vivo.

A INIBIÇÃO ENZIMÁTICA COMPETITIVA Similaridade estrutural BLOQUEIO DA LIGAÇÃO AO SUBSTRATO competição pelo sítio ativo concentração-dependente Similaridade estrutural SUBSTRATO / INIBIDOR

fármaco que antagoniza um metabólito essencial ANTIBACTERIANOS PABA sulfanilamida ANTIMETABÓLITO  fármaco que antagoniza um metabólito essencial 6,7 6,9 6,69 6,88 2,3 2,4 2,22 2,49 BELL E ROBLIN KOROLKOVAS DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS (Å)

Relações estrutura-atividade anel benzênico com substituintes orientados em p-  essencial para AB N4  básico 4 1 ácido N1 biodisponibilidade pKa atividade efeitos adversos semelhança com o PABA latenciação

Sítio catalítico da diidropteroato sintase sulfanilamida INTERAÇÕES DE SULFAS E PABA COM ENZIMA DIIDROPTEROATO SINTASE Sítio catalítico da diidropteroato sintase PABA

Toxicidade renal das sulfas antibacterianas acetilase sulfatiazol METABÓLITO menor hidrossolubilidade pKa = 7,1 sulfatiazol FORMA IONIZADA hidrossolúvel pH urinário O próton sulfonamídico do sulfatiazol não é muito ácido (pKa elevado) ↓ No pH urinário, permanece mais sob a forma não ionizada (insolúvel no meio aquoso da urina) Formação de cristais sulfatiazol FORMA MOLECULAR baixa hidrossolubilidade sulfadiazina FORMA MOLECULAR baixa hidrossolubilidade pH urinário sulfadiazina FORMA IONIZADA hidrossolúvel pKa = 6,5 sulfadiazina METABÓLITO menor hidrossolubilidade acetilase Substituição por outro anel, mais retirador de elétrons torna o próton sulfonamídico do sulfatiazol mais ácido (diminuição do pKa) ↓ No pH urinário, permanece mais sob a forma ionizada (hidrossolúvel) eliminação pela urina

Sulfas intestinais sulfaguanidina ftalilsulfacetamida succinilsulfatiazol ftalilsulfatiazol ftalilsulfacetamida salazosulfapiridina  pouco absorvidas por via oral  formas latentes com transportadores hidrofílicos  agem na luz intestinal ativadas por amidases bacterianas

DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS ANTIBACTERIANOS Ajuste da relação hidro-lipofilia para redução da absorção gastrintestinal ação na luz intestinal sulfatiazol succinilsulfatiazol

ação para o lúmen intestinal DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS Forma ionizada: redução da absorção pelas membranas Direcionamento da ação para o lúmen intestinal