Asma Criança e Adulto Dra. Jussara Fiterman

Objetivos da apresentação 1.Abordagem dos fenótipos da asma 2.Exposição dos recentes dados dos maiores estudos de coorte em asma 3.Descrição de fatores de risco para asma criança/adulto 4.Implicações

Wenzel S, Lancet 2006, 368:804 Asthma: defining of the persistent phenotypes Asma Coleção de diferentes fenótipos e não uma doença única podem variar com o ambiente

Wenzel S, Lancet 2006, 368:804 Categorias da asma por fenótipo Clinico/fisiológico Gravidade Tendência exacerbação Redução de função Resistência ao tratamento Idade de início Gatilhos Aspirina ou AINE Alérgenos ambientais Ocupacional Ciclos menstruais Exercício Inflamatório Eosinofílico Neutrofílico Pauci-granulocítico

Wenzel S, Lancet 2006, 368:804 Clínico/Fisiológico Maior Gravidade menos atopia menor função pulmonar história de pneumonias Marcadores de gravidade TGFß IL-11 TNF  IL-8

Wenzel S, Lancet 2006, 368:804 Tendência à Exacerbação redução do VEF1 raça negra início precoce resposta a aspirina ou AINE menstruações Pouca dispnéia / má percepção da obstrução Sub-fenótipo de asma grave retardo no diagnóstico inflamação eosinofílica

Wenzel S, Lancet 2006, 368:804 Limitação Crônica ao Fluxo Aéreo associado à tendência de exarcerbação associado à asma de difícil controle associado a polimorfismos ADAM33, IL-4 ( quase fatal)

Wenzel S, Lancet 2006, 368:804 Resistência ao Tratamento Defeito de resposta ao corticóide maior gravidade anormalidades na via de desacetilação da histona menor ligação ao receptor GC

Wenzel S, Lancet 2006, 368:804 Gatilho/ Asma Alérgica início precoce >sensibilidade à alergia >resposta clínica aos gatilhos história familiar

Wenzel S, Lancet 2006, 368:804 Outros Gatilhos ocupacional ciclos menstruais exercício aspirina

Fenótipos Inflamatórios asma eosinofílica Wenzel S, Lancet 2006, 368:804 + sintomas, pior controle, + exacerbações asma neutrofílica asma grave, fatal asma paucigranulocítica ?

Factors Influencing Gender Differences in the Diagnosis and Treatment of Asthma in Chikdhood Wright AL, Pediatr Pulmonol 2006;41:318 Como o comportamento de médicos e pais, assim como as diferenças em apresentação, podem influenciar as diferenças no diagnóstico e tratamento dos sintomas de asma do nascimento até a adolescência ?

Estudo prospectivo, longituginal, RN questionários e marcadores de alergia Objetivo: Estudar fatores de risco para doença respiratória na criança Questionários aos pais: 2,3,6,8,11,13 e 16 anos Questionário ao paciente: 18 anos Alguma vez sibilou ? E no último ano ? Alguma vez sibilou ? E no último ano ? Wright AL, Pediatr Pulmonol 2006;41:318

Prevalência de sibilos (A) e sibilos freqüentes (B) em cada idade e por sexo. édia de início mais cedo nos meninos do que nas meninas. Os que tinham mais freqüentes crises também eram meninos Prevalência de sibilos (A) e sibilos freqüentes (B) em cada idade e por sexo. *P<0.05, †P<0.01, ‡P< M édia de início mais cedo nos meninos do que nas meninas. Os que tinham mais freqüentes crises também eram meninos

Meninas consultam menos quando os sintomas são leves e o diagnóstico é menos feito Prevalência de tosse sem resfriado (A) e tosse freqüente sem resfriado (B) em cada idade por sexo. *P<0.05, † P<0.01, ‡ P< Meninas consultam menos quando os sintomas são leves e o diagnóstico é menos feito Wright AL, Pediatr Pulmonol 2006;41:318

Incidência cumulativa de sibilância: análise de sobrevida. Wright AL, Pediatr Pulmonol 2006;41:318

% de crianças em cada categoria de sibilância que consultou por sibilo/asma e % desses com diagnóstico de asma/sexo. Número total de meninas e meninos em cada categoria. Wright AL, Pediatr Pulmonol 2006;41:318

CONCLUSÕES Há diferenças em gênero Sexo masculino mais sintomas na 1ª década Sexo feminino mais sintomas na 3ª década

CONCLUSÕES Wright AL, Pediatr Pulmonol 2006;41:318 Fatores de risco 1.Prevalência de atopia > em meninos 2.Eczema 3.Asma persistente antes 6 anos associa- se a menor função pulmonar 4.Tratamento no início da vida pode ter impacto na vida adulta

CONCLUSÕES Wright AL, Pediatr Pulmonol 2006;41:318 Sexo feminino demoram mais para consultar, para ter diagnóstico e para ser tratada Aumento da prevalência na 3ª década poderia ser conseqüência da falta de tratamento precoce?

Objetivo: Acessar HRB na infância e determinar seu valor em prever sintomas respiratórios posteriores Hipótese: HRB é o maior determinante do status respiratório e seu nível inicial pode refletir níveis genéticos que continuam influenciando por toda a vida Le Souef P, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13(supl 15): 44 Prediction of asthma in children at 6 and 12 yars of age: PERTH infant asthma follow up study

Razão de chance ajustada da associação entre HRB em 1 mês e 6 anos de idade Desfecho 6 anos OR ajustado(95% CI)p Diagnóstico médico alguma vez0.65 (0.48–0.86)0.003 Diagnóstico médico atual0.52 (0.37–0.75)<0.001 Sibilos com resfriado0.63 (0.46–0.81)0.003 Sibilos sem resfriado 0.40 (0.24–0.65)<0.001 Tosse Usual0.59 (0.35–0.99) % CI, 95% Intervalo de Confiança; OR, razão de chance. Le Souef P, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13(supl 15): 44

CONCLUSÃO O melhor preditor do desfecho respiratório na Infância é a HRB Le Souef P, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13(supl 15): 44

Palmer LJ, AJRCCM 2001, 163:37 Airway Responsiveness in Early Infancy Predicts Asthma Lung Function, and Respiratory Symptoms by school age Métodos: 120 crianças 1 mês – 6 anos Espirometria, HRB, teste cutâneo, IgE (cordão e sangue), eosinófilos sangue

Palmer LJ, AJRCCM 2001, 163:37 Tabela 4 A proporção de asma foi < nos com baixa resposta a histamina 1 mês e 6 anos Não houve associação com eosinófilos, IgE total, teste cutâneo aos 6 anos RESULTADOS

Proporção de asma e média de % previsto do VEF1 em respondedores fortes e fracos em 1 mês e 6 anos 95.2% (13.5%)‡104.9% (13.6%)‡ 50% asma (9/18)25% asma (5/20) Respondedores fortes (6r) † 97.7% (12.1%)‡110.8% (15.8%)‡ 34% asma (8/23)13% asma (3/23) Respondedores fracos (6) † Respondedores fortes(1 mo)*Respondedores fracos(1 mo)* *Dichotomized at median loge PC40 (median = 0.00). † Dichotomized at median loge DRS (median = 2.56). ‡ Values are mean (SD) FEV1 percent predicted. Palmer LJ, AJRCCM 2001, 163:37

CONCLUSÕES HRB precoce é fortemente preditiva de aparecimento de asma ou outros sintomas respiratórios e pode ser marcador de risco para desenvolvimento de asma e de asma persistente

Sears M, N Engl J Med 2003; 349:1414 Coorte Follow up 3 anos 2/2 anos até 15 anos 18, 21 e 26 anos Sears M, N Engl J Med 2003; 349:1414 ( Dunedin Study) A Longitudinal, Population-Based, Cohort Study of Childhood Asthma Followed to Adulthood PFP HRB Atopia (teste cutâneo, IgE) BD

Padrões de sibilância Sears M, N Engl J Med 2003; 349:1414

Média (±SE) VEF1 1 : CVF medidos aos 9, 11, 13, 15, 18, 21,e 26 anos sexo masculino ( A) e feminino ( B) de acordo com o padrão de sibilância. Sears M, N Engl J Med 2003; 349:1414

CONCLUSÕES Fatores de risco independentes para asma persistente na idade adulta Alergia Tabagismo HRB Sexo feminino Fatores de risco independentes para recaída Alergia HRB Sexo feminino PFP

Taylor DR, Chest 2005; 127:845 Asthma Remission – Can relapse in early adulthood be predicted at 18 years of age ? Objetivo: Verificar a relevância de asma prévia, atopia, PFP, HRB, tabagismo para predizer recaída Dunedin Study método igual ao anterior

RESULTADOS Taylor DR, Chest 2005; 127: Atopia 2. VEF1/CVF Fatores prognósticos para recaída aos 18 anos 3. HRB aos 21 anos > nos que recaíram 3. HRB aos 21 anos > nos que recaíram

Comparação dos pacientes que recaíram e dos que não recaíram aos 26 anos VariablesNo Relapse (n 44)Relapse (n 24)p Value† Lung function FEV1 % predicted at age 18 yr 99.9±10.6 (n=42)100.1±12.8 (n=23)0.945 FEV1 % predicted at age 21 yr 99.3±10.4 (n=42)100.1±13.3 (n=23)0.79 FEV1 % predicted at age 26 yr101.4±11.0 (n=44) 97.1±18.7 (n=22)0.25 FEV1/FVC ratio at age 18 yr 87.3±7.0 (n=42) 84.8±7.8 (n=23)0.179 FEV1/FVC ratio at age 21 yr 84.0±6.3 (n=42) 82.5±7.9 (n=23)0.38 FEV1/FVC ratio at age 26 yr 81.6±5.5 (n=44) 78.9±9.5 (n=22)0.144 Atopic status HDM wheal 2 mm at age 13 yr11/36 (30.6)10/18 (55.6)0.076 HDM wheal 2 mm at age 21 yr25/38 (65.8)16/20 (80.0)0.26 Cat allergen wheal 2 mm at age 13 yr 8/36 (22.2) 3/18 (16.7)0.63 Cat allergen wheal 2 mm at age 21 yr10/38 (26.3)10/20 (50.0)0.071 AHR PC20 8 mg/mL at any age 9 to 15 yr11/44 (25.0)17/22 (77.3)0.018 PC20 8 mg/mL or bronchodilator 10% at age 9 to 15 yr12/44 (27.3)12/22 (54.6)0.030 PC20 8 mg/mL or bronchodilator 10% at age 15 yr 3/41 (7.3) 3/22 (13.6)0.42 Bronchodilator 10% at age 18 yr 1/41 (2.4) 3/23 (13.0)0.093 PC20 8 mg/mL or bronchodilator 10% at age 21 yr 1/37 (2.7) 6/23 (26.1) *Data are presented as No./total patients (%) or mean SD. †No relapse vs relapse. Taylor DR, Chest 2005; 127:845

CONCLUSÕES Qual a chance de recaída de adulto jovem assintomático, com história de asma ? 1/3 ( mas a asma será leve) Fatores de risco para labilidade Tabagismo Atopia PFP HRB ( principalmente no início da vida) Taylor DR, Chest 2005; 127:845

Phelan PD, JACI 2002;109:189 The Melbourne Asthma Study: O estudo reflete a história natural da asma da infância à vida adulta, pouco influenciada por terapêutica ótima Grupos controle sibilantes leves ( < 5 episódios com IRA) bronquite sibilante ( > 5 episódios com IRA) asma (sibilos não associados a IRA) asma grave (sintomas antes 3 anos, persistente aos 10, deformidade torácica, queda VEF1/CVF 50% ou combinação)

Phelan PD, JACI 2002;109:189 Métodos entrevistas entrevistas teste cutâneo teste cutâneo PFP PFP HRB HRB Classificação a partir dos 21 anos sem asma recente/sem sibilos por 3 anos sem asma recente/sem sibilos por 3 anos asma/sibilo infreqüente e sem sibilo nos últimos 3 meses asma/sibilo infreqüente e sem sibilo nos últimos 3 meses asma/sibilo freqüente nos últimos 3 meses ( < 1 X semana) asma/sibilo freqüente nos últimos 3 meses ( < 1 X semana) asma/sibilo persistente nos últimos 3 meses ( > 1 X semana) asma/sibilo persistente nos últimos 3 meses ( > 1 X semana)

Histogram showing pattern of asthma at age 42 years in subjects from original recruitment groups. MWB, Mild wheezy bronchitis; WB, wheezy bronchitis; A, asthma; SA, severe asthma; NRA, no recent asthma; IA, infrequent episodic asthma; FA, frequent episodic asthma; PA, persistent asthma.

FEV 1 percent predicted at ages 7, 10, 14, 21, 28, 35, and 42 years in subjects in their recruitment groups. C, Control; MWB, mild wheezy bronchitis; WB, wheezy bronchitis; A, asthma; SA, severe asthma.

Phelan PD, JACI 2002;109:189 Achados e Implicações 1. Todos os grupos mais alérgicos que o controle 2. Crianças com sintomas + freqüentes + persistentes na adolescência 3. Alergia > risco de asma grave na vida adulta Importância do Estudo Não tratar os poucos sintomáticos Tratar precocemente os com asma persistente para evitar perda de função pulmonar

Burgess JÁ, J of Asthma, 2006; 43:727 Who remembers whether they had asthma as children ? Entrevistas aos pais de crianças com 7 anos ( Seu filho alguma vez teve asma ou sibilância?) ( Seu filho alguma vez teve asma ou sibilância?) Entrevistas aos pacientes entre 30 e 32 anos (Você teve alguma vez asma ou sibilância? Em que idade começou?)

Tabelas 1, 2, 3,4

Comparison between the participant’s asthma status by age 7 reported by the parent in 1968 and the perceived age at onset of asthma reported by the adult participants in , Total Asthma No asthma Total> <7Never Asthma status in 1968 reported by parents Age (yrs) at onset of asthma reported by participants when 32 years of age Burgess JÁ, J of Asthma, 2006; 43:727

Agreement between participants in and parents in 1968 as to participant’s asthma status at age 7 in 1968 Parent’s statement in 1968 Participant’s recall in of age of onset of asthma TotalAsthma - noAsthma - yes 1,216 1, (97%) (66%) 741 No asthma (3%)254 (34%)Asthma before 7 - “yes”” Burgess JÁ, J of Asthma, 2006; 43:727

Univariate predictors of disagreement Burgess JÁ, J of Asthma, 2006; 43:727

Independent predictors of disagreement (1.25 to 8.98)Hay fever (1.41 to 1.81)Current asthma (1.12 to 6.40)Allergy to food or medicines No asthma by age 7 < (1.33 to 2.72)Female gender < (0.37 to 0.75)Hay fever < (0.21 to 0.44)Current asthma (0.15 to 0.06)Severe eczema Asthma by age 7 p valueOR (95% of CI)Variable Burgess JÁ, J of Asthma, 2006; 43:727

CONCLUSÕES 1. Há discordância por erro de classificação 2. Os estudos devem ser repensados para avaliar fatores de risco

Morgan JW. AJCCM 2005; 172:1253 Outcome of Asthma and wheezing in the first 6 years of life ( coorte Tucson) ( coorte Tucson) Grupos nunca sibilaram transitório início tardio persistente

Prevalence of infrequent and frequent wheeze at ages 8, 11, 13, and 16 yr for the preschool wheeze phenotypes. The preschool wheeze phenotypes were defined as follows: no wheeze from birth to age 6 yr (never wheeze, NW), wheezing LRI before age 3 yr only (transient early wheeze, TEW), wheeze at age 6 yr only (late-onset wheeze, LOW), and wheezing LRI before age 3 yr and wheeze at age 6 yr (persistent wheeze, PW). Group sample sizes at each age are listed below the acronyms. Morgan JW. AJCCM 2005; 172:1253

LONGITUDINAL RANDOM EFFECTS MODELS OF LUNG FUNCTION AT AGES 11 AND 16 yr FOR PRESCHOOL WHEEZE PHENOTYPES, CURRENT WHEEZE, AND SEX* FEF25–75 (ml/s) FEV1 (ml) FEV1:FVC Ratio (%) Coefficient§ (95% CI)p ValueCoefficient§ (95% CI)p ValueCoefficient§ (95% CI)p Value Preschool wheeze phenotype† Never wheeze Ref— Ref— Ref— Transient early wheeze259 (–392 to –127) (–139 to –11) (–3.1 to –0.7)0.002 Late-onset wheeze 99 (–248 to 50)0.223 (–95 to 49) (–2.2 to 0.5)0.2 Persistent wheeze 260 (–419 to –101) (–164 to –9.4) (–3.9 to –1.0)0.001 Current wheeze‡ No wheeze Ref— Ref— Ref— Infrequent 69 (–171 to 34)0.266 (–120 to –12) (–0.9 to 0.9)0.9 Frequent 341 (–492 to –191) (–215 to –58) (–4.1 to –1.5)0.001 Sex Male Ref Ref Ref Female 24 (–79 to 128) (–204 to –103) (1.2 to 3.0)0.001 Morgan JW. AJCCM 2005; 172:1253

CONCLUSÕES Fluxos < nos persistentes Déficit na Função Pulmonar presente aos 6 anos Função Pulmonar e eventos que ocorrem até os 6 anos determinam a expressão da asma e o nível de função na vida adulta.

Scirica CV, JACI 2007; 119:81 Predictors of cord blood IgE levels in children at risk for asthma and atopy OBJETIVO Investigar o nível de IgE do cordão como preditor em crianças com risco de asma MÉTODO mães e/ou pais com história de asma ou alergia coleta IgE cordão, sangue materno

Scirica CV, JACI 2007; 119:81 CONCLUSÕES Em crianças com risco de atopia Correlação IgE cordão e idade materna, sexo do RN, raça, residente de comunidades pobres, IgE materna Sexo masculino, comunidades pobres, IgE materna >115 UI/ml associados a > IgE de cordão

Toelle BG, Eur Resp J 2004; 23:66 Childhood factors that predict asthma in young adulthood OBJETIVO Apresentar algoritmo para predizer, com base nas características da infância se o indivíduo vai manifestar sintomas de asma na vida adulta.

Toelle BG, Eur Resp J 2004; 23:66 MÉTODO Coorte de Belmont Questionário com os pais de crianças entre 8-10 anos (1982) Avaliação 2/2 anos por 10 anos Questionário com pacientes entre anos ( )

Toelle BG, Eur Resp J 2004; 23:66 Questões 1.Alguma vez teve sibilos 2.AIE 3.Tosse noturna 4.Medicação para asma 5.Diagnóstico médico 6.Asma nos últimos 12 meses 7.Sono 8.Limitação de atividade 9.Eczema

Toelle BG, Eur Resp J 2004; 23:66 Avaliações Clínicas 1.Espirometria 2.Broncoprovocação 3.Teste Cutâneo Definições 1.Sintomas de Asma 2.Asma Grave (hospitalização, visita de emergência, limitação de atividade, distúrbio do sono nos últimos 12 meses).

Toelle BG, Eur Resp J 2004; 23:66