Centro de Reabilitação Pulmonar Disciplina de Pneumologia Diagnóstico e tratamento da Deficiência de Alfa -1 antitripsina no Brasil Oliver Nascimento Centro de Reabilitação Pulmonar Disciplina de Pneumologia Unifesp / LESF

A deficiência de -1 antititripsina Redução do nível plasmático da -1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores Doença genética autossômica codominante Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi) no cromossomo 14 Mais de 100 alelos já foram identificados Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36 DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina Alelos herdados Fenótipo Nível sérico Valor (mg/dL) Risco de DPOC em tabagistas PiMM M Normal 150-350 Geral PiZZ Z Muito baixo 20-45 80-100% PiZnulo 100% PiMZ MZ Intermediário 90-110 PiMnulo PiSZ SZ Baixo 75-120 20-50% DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

Prevalência Não se sabe a real prevalência no Brasil Outros países: Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321 Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25 EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentos Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966 O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010 Entre os portadores de DPOC: PI*ZZ entre 1 e 4,5% PI*MZ até 17,8%

A Deficiência de -1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA Estudo em St. Louis (EUA) 20.000 amostras em banco de sangue Encontrados 7 indivíduos com fenótipo PI*ZZ Extrapolando para a população local: 700 doentes PI*ZZ indivíduos Foi encontrado apenas 28 (4%) com diagnóstico médico Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961

Tempo para o diagnóstico da Deficiência de -1 Antitripsina Pouco reconhecimento dos sintomas 1994: 7,2 anos 2003: 5,6 anos Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994

Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

Deficiência de -1 Antitripsina e sobrevida Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336

Deficiência de -1 Antitripsina Diagnóstico

Importância do diagnóstico precoce Evitar exposições a agentes agressores (tabagismo, ocupacional) Monitoramento da função pulmonar Tratamento precoce Reduz exacerbações Melhora qualidade de vida Aumentar sobrevida Orientação genética

Suspeita clínica para deficiência de A1AT Enfisema em jovens Enfisema com maior distribuição em lobos inferiores Presença de deficiência de A1AT em familiares Doença hepática de causa desconhecida Bronquiectasias sem etiologia evidente Obstrução irreversível de vias aéreas Paniculite necrotizante Vasculite com Antiproteinase-3 positivo (C-ANCA) ATS/ERS Statement for the diagnosis and management of individuals with alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818–900

Candidatos para realização de dosagem de alfa-1 antitripsina Todos os pacientes com DPOC Adultos com bronquiectasias Familiares de indivíduos com deficiência de alfa-1 antitripsina conhecida Pacientes com asma parcialmente reversível ao broncodilatador Dispnéia e tosse crônica em vários membros da mesma família Doença hepática de causa desconhecida Redução do pico de proteína alfa-1 no proteinograma Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Indicações para realização de fenótipo e genótipo Pacientes com níveis de alfa-1 antitripsina abaixo do normal Familiares de pacientes com deficiência de alfa-1 antitripsina Cônjuges de indivíduos portadores de 1 ou 2 alelos Z, antes de terem filhos Genótipo Discrepância entre a presença de baixos níveis de alfa-1 antitripsina e fenótipo teoricamente normal Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Abaixo do valor da normalidade Suspeita clínica ou indicação para realização de dosagem AAT Realizar dosagem AAT Normal Abaixo do valor da normalidade Sem deficiência de AAT (Provavelmente fenótipo MM) Fenótipo Valores de AAT < 35% e fenótipo Valores de AAT > 35% e fenótipo MS SS MZ SZ ZZ Outros Genótipo Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Registro Internacional Alfa-1 Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

A.I.R Países participantes Dinamarca, Holanda, Brasil, Reino Unido, Alemanha, Argentina, Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça, Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos, África do Sul, Canadá. www.separ.es/air.brasil

Quem deve ser registrado Portadores de deficiência de A1AT: PiZZ PiSZ Outras variações raras

Deficiência de Alfa-1 Antitripsina Tratamento

Manejo da Deficiência de -1 antitripsina Diagnóstico precoce Cessação tabagismo Imunizações Broncodilatadores Reconhecimento de exacerbações Tratamento substitutivo com reposição de -1 antitripsina

Posologia proposta para reposição de A1AT 120 mg/kg a cada 14 dias 180 mg/kg a cada 21 dias 60 mg/kg a cada 7 dias* 50 mg/kg a cada 7 dias Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Efeito do tratamento substitutivo semanal Wewers. N Eng J Med 1987; 316: 1055-1062

Efeito do tratamento substitutivo Infecções respiratórias Antes tratamento Durante tratamento N° indivíduos N° infecções/ano Lieberman. Chest 2000; 118: 1480-1485

Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

Efeito do tratamento substitutivo Mortalidade Meses AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59

Reposição de alfa-1 antitripsina Cumprir todos os critérios: Baixa dosagem de alfa-1 antitripsina Fenótipo PiZZ ou variantes raras Enfisema pulmonar comprovado com VEF1 < 80% Ter parado de fumar há mais de 6 meses Descartar deficiência de IgA (dosagem de Ig) Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Conclusões A deficiência de -1 antitripsina é a alteração genética mais comum e mais estudada É pouco diagnosticada e há atraso no diagnóstico Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento): não fumar

Conclusões A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a: Maior mortalidade Maior taxa de declínio da função pulmonar O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina: Reduz taxa de declínio do VEF1 Reduz exacerbações Reduz mortalidade