Toxicidade pulmonar no tratamento oncologico Teresa Yae Takagaki Pneumologia do HCFMUSP - Incor ICESP

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Lesão pulmonar em paciente oncologico Hemorragia alveolar Recidiva da doença droga congestão Imunossupressão infecção Bacteria Fungos Virus Tuberculose Pneumocistis .Linfangite .Infiltração leucemica .Embolia tumoral

45% de acerto Cleverly et al,Clin Radiolol 2002, 57:292-299

Quimioterapia Esquemas com multiplas drogas Novas drogas Interação com radioterapia Interação com anestesia Medicações estimulantes de medula Agentes imunomoduladores Andrew H,et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53-64

QT com descrição de lesão pulmonar antibiotico alquilantes antimetabolito nitrosamina podofilina outros bleomicina bussulfan MTX BCNU etoposideo procarbazina CTX 6-mercapt paclitaxel zinostatina Mitomicina c clorambucil azatioprina CCNU docetaxel vinblastina melfalan Ara-c gefitinibe doxorubicina gencitabina metilCCNU imatinibe interferon flurdarabina irinotecan interleucina Ac trans-retinoico TNF alfa Andrew H,et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53-64

Bleomicina Ca de testiculo, sarcoma, linfoma Dispneia progressiva Tempo de inicio -------------------------1 a 6 m Dose cumulativa dependente ----------- >450U Lesões- BOOP, COP, PH, FIP--------------- 20% Obito -----------------------------------------±1% Fator agravante : >70 anos, DPOC, insuf renal Fração inspirada de O2---------------- anestesia Monitorização-------------------------------DLCO Vahid B, et al. Chest 2008, 133:528-38.

Pneumonite intersticial

Mecanismo da bleomicina Oxidação de deoxiribose de timidilato e outros nucleotideos Hidrolase –desativa bleomicina Baixos niveis de hidrolase no pulmão e pele Citocinas e radicais livres na lesão pulmonar Ligação no DNA –cofator- ions ferro- O2 superoxido Ativação de fibroblastos por ativação de fibronectina- produzida pelas celulas endoteliais lesadas ou citocinas (TNF, PDGF, TGFb) ↑ sintese de colageno, hialuronan Andrew H,et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53-64

Gencitabina Dispnéia grau IV-----------------------3% Broncoconstrição---------------------0,6% Tempo de inicio-----------3 a 12 semanas Potencializa-paclitaxel, docetaxel ifosfamida, GSCF, RDT Lesões--------------------------hemorragia alveolar dano alveolar difuso ‘ edema pulmonar Vahid B, et al. Chest 2008, 133:528-38.

Methotrexate Primeiro ano Infiltrado intersticial, alveolar, derrame pleural Febre e eosinofilia LBA CD4 ↑ Radicais livres ( oxido nitrico e citocinas- IL1β,TNFα, TGFβ) Vahid B, et al. Chest 2008, 133:528-38.

Taxanos Paclitaxel Docetaxel Oxaliplatina cremofor ↑ casos 1% - pneumonite intersticial LABA- eosinofilo Hemograma – eosinofilia Risco ↑ - gencitabina e RDT cremofor Docetaxel 3% em monoterapia Lesão em celulas endotelias ↑permeabilidade capilar NSIP Oxaliplatina ↑ casos 3 a 6 m de tratamento Vahid B et al, Chest 2008, 133:528

Exames TC de torax Ecocardiograma BNP PFP com difusão Mapeamento com galio Lavado broncoalveolar Biopsia pulmonar PET scan

Marcadores sericos KL6 (Krebs von den Lunge-6 ) marcador de doença intersticial pulmonar -não↑ em pneumonia, asma , bronquiectasia, EP, COP, enfisema,aspergilose -53,3% - ↑ em pneumonite por drogas SP-A e SP-D marcador de fibrose Lesão induzida por gefitinibe ADAM8 (desintegrina e metalloproteinase 8) -↑ em EP Inomata S, et al. Anticancer Drugs, 2004.15: 461-467

Novas drogas Rituximabe---------------Ac monoclonal- prot CD20 linfoma não Hodgkin tipo B, AR, vasculite tempo de inicio------------------------2 m lesões: ativação de complemento efeito proinflamatorio de citocinas Temsorilimus- (everolimus)-inibidor de rapamicina 50% assintomático com infiltrado pulmonar Sulkowska K et al.Ann Transpl 2012, 17: 144-8 Matsuno O. Respir Research 2012, 13:39.

Inibidores de EGFR- Gefitinibe Japão-1-2% EUA-0,3% Erlotinibe fatal em 1/3 fator de risco- fibrose previa, fumo, qt, rdt, infecção Erlotinibe Incid 0,8% 4 a 6 dias pos inicio LAB-neutrof reparo de cel epitelial lesada pela droga- ativação de pneumocito mediada pelo EGFR Matsuno O. Respir Research 2012, 13:39.

Droga – hemorragia alveolar Bevacizumabi----5% Anti-VEGF Causa ? CEC, cavitação, tu central

Tratamento Retirada da droga Corticoterapia o mais precoce possivel Reexposição?

Conclusão Quimioterapico induz lesão pulmonar Mecanismo desconhecido na maioria dos casos Diagnóstico de exclusão Suspeitar de lesão por droga- muda prognóstico Monitorização por PFP ou TC Pesquisa para achar marcadores de lesão

Toxicidade pulmonar a droga www.pneumotox.com The Drug-Induced Respiratory Disease Website