Prof. Dr. Carlos Alberto Lazarini ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Prof. Dr. Carlos Alberto Lazarini Farmacologia - Famema

Histórico Séc. XVIII - Infusão de plantas (Salix alba vulgaris) como antipirético 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina 1844: Cahours isolou ác. salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen) 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese 1899: registro ASPIRIN A= acetil spir= flor spirea in= novos medicamentos

1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott sintetizou a fórmula do AAS; 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS; 1900: BAYER produz 4,2 toneladas; 1919: marca passa domínio público; 1994: consumo de 50 mil toneladas.

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico) Liberação e ativação de mediadores Endógenos - cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT peptídeos: angiotensina, substância P e BK, acidose tecidual produção de íons K+ e H+ Ativação do sistema do complemento Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares Reação inflamatória aguda alterações morfofisiológicas vasculares, infiltrado celular Amstrong, 1952, 1953 Keeke e Amstrong, 1964 Guzman et al.., 1962 Lin e Guzman, 1968 Rocha e Silva, 1964 Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972 Vane, 1971 Lewis e Whittle, 1977 Ferreira e Vane, 1979 Higgs et al.,1980 Di Rosa et al., 1971 Higgs et al., 1980 Higgs e Flower, 1981 Mobarok e Morley, 1980 Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs* Resolução Cronificação *PGI2,PGE1, PGE2

Sistema de termorregulação FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO Sistema de termorregulação Temperatura corporal Fluxo sangüíneo Glândulas sudoríparas Ventilação pulmonar Receptores cutâneos para frio e calor Efetuadores Centros Termorreguladores hipotalâmicos (mediação e modulação: PGs, catecolaminas, cininas, acetilcolina) Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC Pirogênios endógenos Leucócitos e outras células Pirogênios exógenos Microorganismos Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre) Cooper et al., 1967 Jackson, 1967 (pirogênio endógeno) Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo) Vane, 1971 (aspirina inibe PGs) Milton, 1982 (febre PGs abortivo)

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓRIOS Mecanismo de ação Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação, e febre (PGs).

Isomerase Ácido aracdônico Fosfolipídios Fosfolipase A2 cicloxigenases lipoxigenases cicloxigenases AINES Prostaglandina endoperoxidade Ácido I2-hidroxiperoxi eicosatetraenóico PGG Prostaciclina sintetase PGH Ácido I2-hidroxieicosatetraenóico Tromboxano Isomerase Prostaciclina PGI2 leucotrienos TxA2 PG E2 PG D2 PG F2alfa PGF1alfa TxB2

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Mecanismo da ação antiinflamatória Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971); inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977); diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980).

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Mecanismo da ação analgésica Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979); exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968).

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Mecanismo da ação antitérmica Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971).

As ciclooxigenases COX-1 enzima essencial constitutiva encontrada na maioria das células e tecidos produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas

As ciclooxigenases COX-2 formação induzida no processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre

As principais diferenças entre as enzimas Cox1 Cox2 1.Continuamente estimulada no organismo; 2.Constitutiva –sua concentração se mantem estável; 3.Gera as prostaglandinas usadas na manutenção dos processos básicos do organismo; 4.Prostaglandinas estimulam funções tais como, produção de muco na parede do estômago, regulação do ácido gástrico e excreção de água pelos rins. 1.Induzida (normalmente não está presente nas células); 2.Geradas somente em células especiais do pulmão (EXa549); 3.Usadas na sinalização da dor e da inflamação; 4.Produzem prostaglandinas para a resposta inflamatória; 5.Estimulada somente como parte da resposta imune; 6.Produção é estimulada pelas citocinas inflamatórias e pelos fatores de crescimento

As prostaglandinas FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS estimulação da agregação plaquetária (TXA2) inibição da agregação plaquetária (PGI) relaxamento vascular (PGE2, PGI) contração vascular (PGF, TXA) contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA) relaxamento bronquico (PGE) proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)

As prostaglandinas FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2) indução da contração uterina (PGE, PGF2) produção de febre (PGE2) hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor sensibilização das terminações nociceptivas periféricas

As prostaglandinas APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS estimulação uterina: aborto entre 12a e 20a semana trato gastrintestinal: anti-ulceroso agregação plaquetária: substituto da heparina

Classificação dos AINES ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Classificação dos AINES aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib indometacina etodolaco refecoxib piroxicam nimesulida diclofenaco salicilato ibuprofeno nabumetona Inibidores seletivos da COX-1 Inibidores não da COX-2 altamente seletivos

SALICILATOS FARMACOCINÉTICA absorção VO (estômago e intestino delgado) níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas fatores que influenciam a absorção: composição, velocidade de desintegração e dissolução, alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico distribuição: livres e ligados a proteína plasmática (albumina) BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor

glicuronídeos ác. Saliciúrico SALICILATOS Metabolização esterases mucosa GI (hidrólise) conjugação com glicina e ácido glicurônico Excreção renal influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos Aspirina ác. Salicílico glicuronídeos ác. Saliciúrico (15% urina) (75 % urina) (10% salicilato livre)

SALICILATOS analgesia - dores leves a moderadas antitérmico INDICAÇÕES CLÍNICAS analgesia - dores leves a moderadas cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos antitérmico antiinflamatório antiagregante plaquetário queratolítico

SALICILATOS TOXICIDADE TGI, mais freqüentes com tratamento prolongado e elevadas doses intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia) ulceração da mucosa com sangramento exacerbação na presença de etanol

SALICILATOS TOXICIDADE mecanismo proposto: acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos diminuição síntese PG da microvasculatura isquemia localizada anóxia celular diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção

SALICILATOS TOXICIDADE nefrotoxicidade hepatotoxicidade ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol 21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados do indol, paracetamol diminuição da função renal hepatotoxicidade aumento níveis de transaminase dose-dependente

SALICILATOS TOXICIDADE desequilíbrio ácido-básico doses terapêuticas: aumento consumo de O2 e produção de CO2 aumento compensatório da respiração [35 mg/100 mL ] : estímulo do centro respiratório hiperventilaçãop e alcalose respiratória [elevadas] : excreção compensatória de Bicarbonato de Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porém resultando alcalose respiratória com diminuição capacidade tampão do sistema.

SALICILATOS TOXICIDADE desequilíbrio ácido-básico [acima de 50 mg/100 mL ] : depressão centros respiratórios e hipoventilação + produção de CO2 alcalose respiratória pCO2 aumentada [Bic] diminuída pH sangue diminuído acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por interferência no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos ácidos: acidose metabólica

SALICILATOS CONTRA-INDICAÇÕES pelos efeitos anticoagulantes terapia anticoagulante alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K) cirurgias pelos efeitos sobre aparelho GI úlcera péptica gastrite ou sangramento gastrintestinal

SALICILATOS CONTRA-INDICAÇÕES gravidez fechamento prematuro do ductus arteriosus gestação prolongada trabalho de parto prolongado risco sangramento materno febre em crianças - etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia)

DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica CONTRA-INDICAÇÕES GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial SUBSTÂNCIAS fenilbutazona Butazolidina® oxifenilbutazona Tandrex ® dipirona Novalgina ® apazona feprazona Zepelan ®

DERIVADOS PARAMINOFENOL FARMACOCINÉTICA menor grau ligação proteína Plasmática metabólito intermediário tóxico EFEITOS FARMACOLÓGICOS não altera tempo sangramento menor potência antiinflamatória EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES doses terapêuticas, baixa incidência CONTRA-INDICAÇÕES hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal SUBSTÂNCIAS Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ® Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®

DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO EFEITOS FARMACOLÓGICOS inibição COX superior indometacina e propiônicos EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases SUBSTÂNCIAS Diclofenaco Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ®

EFEITOS FARMACOLÓGICOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES DERIVADOS DO INDOL EFEITOS FARMACOLÓGICOS inibição COX superior indometacina e propiônicos EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica, sangramento GI SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses) neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico CONTRA-INDICAÇÃO doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson insuficiência hepática e renal SUBSTÂNCIAS Indometacina Indocid® Sulindaco Clinoril®

DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO EFEITOS FARMACOLÓGICOS inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI (5 a 10%) : trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas prolongamento tempo sangramento CONTRA-INDICAÇÃO hipersensibilidade cruzada, doença GI insuficiência hepática e renal SUBSTÂNCIAS Ibuprofeno Artril®, Motrim® Naproxeno Naprosyn® Fenoprofeno Algipron® Cetoprofeno Profenid® flurbiprofeno

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES DERIVADOS DO OXICAN EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia CONTRA-INDICAÇÃO doença GI, alteração na coagulação SUBSTÂNCIAS Piroxicam Feldene® Tenoxicam Tilatil® Meloxicam

FENAMATOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES CONTRA-INDICAÇÃO GI: dispepsia, desconforto gástrico anemia hemolítica CONTRA-INDICAÇÃO doença GI, alteração na função renal SUBSTÂNCIAS ácido mefenâmico Ponstan® Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc. Ácido etofenâmico Bayro-gel ® Ácido meclofenâmico Ácido tolfenâmico

DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA EFEITOS FARMACOLÓGICOS inibidor PGs fraco mecanismo central analgésico noradrenérgico analgésico somente EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES - efeitos GI, pele e SNC SUBSTÂNCIAS: Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®

PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS dispepsia e úlcera péptica diarréia e hemorragia gastrointestinal disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água) inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento alteração dos testes de função renal e icterícia interação com outras drogas

ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE - inibição da Fosfodiesterase ↑AMPc → supressão da resposta inflamatória ROLIPRAN POSSÍVEIS MECANISMO ENVOLVIDOS: Inibição liberação mediadores inflamatórios supressão migração de leucócitos inibição expressão células de adesão indução produção IL-10 (atividade inibitória) estimulação síntese e liberação esteróides e catecolaminas indução de apoptose

Obrigado