Prevenção das alterações do Metabolismo Mineral na DRC Melani Custódio Universidade Federal de Uberlândia Laboratório de Doenças Ósseo Metabólicas da USP

17% de mortalidade em 5 anos 17% de mortalidade em 5 anos Arch Intern Med. 2004;164:659-663 1996-2001: 27.998 pacientes com FG= 90 - 15 mL/min Os estudos de prevenção começaram a ter grande importância quando análises populacionais de sobrevida, como esta realizada em 28.000 pacientes em vários estágios da DRC, mostrou altos índices de mortalidade com uma correlaçào positiva com a perda da função renal. 17% de mortalidade em 5 anos (4.882 pacientes, sendo 50% de causa CV) Principais causas: D. Coronariana Diabete Melito Insuficiência Cardíaca Anemia 17% de mortalidade em 5 anos (4.882 pacientes, sendo 50% de causa CV) Principais causas: D. Coronariana Diabete Melito Insuficiência Cardíaca Anemia

Calcificação Vascular Alterações do metabolismo mineral Fatores de risco específicos da uremia D.Cardiovascular Infecção crônica Homocisteinemia Inflamação Calcificação Vascular Sobrecarga volume Anemia Estresse oxidativo Alterações do metabolismo mineral Desnutrição D. óssea 3

Função Renal e Metabolismo de Ca, P, Calcitriol, PTH e FGF23 -alto remanejamento Complicações Ósseas -baixo remanejamento  PTH  PTH  PTH  Ca++ Complicações Cardiovasculares  1,25 D  Pi DRC  FGF23  P

Alterações do Metabolismo Mineral e D. Óssea FGF 23 PTH VD PTH PTH PTH Adaptado de Aluízio Barbosa

Consequências da Hiperfosfatemia Calcitriol  Resistência ao PTH Ca Resistência Calcitriol Key Point: Hyperphosphatemia increases the risk for vascular calcification and mortality. High serum phosphorus raises the calcium-phosphorus product (Ca  P). Deposition of calcium phosphate occurs as the product exceeds the solubility of the ion pair. This can lead to calcification of soft tissues, including cardiac tissues, where it may lead to myocardial damage, coronary artery disease, and cardiac death. [Levin, 1998; Block, 2000] Phosphorus also plays both a direct and indirect role in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. As kidney disease progresses, hyperphosphatemia, phosphorus-induced hypocalcemia, and calcitriol deficiency (also caused by decreased renal mass) stimulate parathyroid hormone (PTH) secretion and promote proliferation of parathyroid cells. [Slatapolsky, 1994; Almaden, 1996] High serum phosphate also may play a direct role in the genesis of secondary hyperparathyroidism, though the exact mechanism by which this occurs is unknown. Several groups have shown in animal models that phosphorus restriction prevents the development of parathyroid hyperplasia and secondary hyperparathyroidism, and high phosphorus directly stimulates the secretion of PTH. [Block, 2000; Almaden, 1996; Denda, 1996; Slatapolsky, 1996] Levin NW et al. ASN Abstract, 1998. Block GA, Port FK. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management. Am J Kidney Dis. 2000;35:1226-1237. Slatopolsky E, Delmez. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis. 1994;23:229-236. Almaden Y, Canalejo A, Hernandez A, et al. Direct effect of phosphorus on PTH secretion from whole rat parathyroid glands in vitro. J Bone Miner Res. 1996;11:970-976. Denda M, Finch Jl, Slatopolsky E. Phosphorus accelerates the development of parathyroid hyperplasia and secondary hyperparathyroidism in rats with renal failure. Am J Kidney Dis. 1996;28:596-602. Slatopolsky E, Finch J, Denda M, et al. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth. High phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro. J Clin Invest. 1996;97:2534-2540. Secreção de PTH Proliferação células paratireoideanas Calcificação Mortalidade HPT2 6

Hipocalcemia HPT2 Ingestão de Ca++ RNAm PTH Síntese de Calcitriol Hiper fosfatemia Hipocalcemia RNAm PTH HPT2 7

Paratormônio

HPT2 Nefrología (2008) Supl. 3, 67-78

D. alto remanejamento ocorre mais nos estágios finais da DRC HIGH PREVALENCE OF LOW-TURNOVER BONE DISEASE IN PRE-DIALYSIS CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS IN THE PRESENCE OF NORMAL TO HIGH LEVELS OF PARATHORMONE Aluizio B Carvalho1, Andrea Higa1, Vanda Jorgetti2, Cristiane Tomiyama1, Fellype C Barreto1, Fabiana R Hernandes1, Sérgio A Draibe1, Maria Eugênia F Canziani1. Universidade Federal de São Paulo1, Universidade de São Paulo2 - Brazil D. Baixo remanejamento é mais prevalente na pré diálise, apesar de níveis normal ou elevado do PTH D. alto remanejamento ocorre mais nos estágios finais da DRC Diminuição dos níveis de P e PTH estão associados com DBR

HPT2 Suplementação Vitamina D Fitoplancton 25(OH) vit D Paratireóides Colicalciferol (VD3) Ergocalciferol (VD2) Macrófagos Monócito Sistema Imune Ciclo Celular Paratireóides Secreção Insulina Regulação SRAA 25(OH) vit D Paratireóides 1α(OH)ase 1,25(OH)2 VD (calcitriol) FGF23 HPT2 Cálcio Fósforo DRC calcitriol

Am J Kidney Dis, 2005, 45:1026-1033

VD, FGF23 e PTH na DRC AJKD (2001) 38:1-17

Alterações do Metabolismo Mineral e D. Miocárdica FGF 23 PTH VD PTH PTH PTH Adaptado de Aluízio Barbosa

DCV 50% Mortalidade na DRC Morte súbita e ICC (33 - 35%) Infarto do Miocárdio (6 - 9%) Acidente vascular cerebral (6 - 10%) Morte súbita e ICC (33 - 35%) Estágio 5- alto risco Eventos CV > significativamente desde fases precoces

Causas que levam a morte súbita Seminars in Dialysis—Vol 21, No 4 (July–August) 2008 Incidência 1a HD= 93/1000 pacientes ano +2a = 164/1000 +5a = 286/1000 Causas que levam a morte súbita DC IAM ICC Anemia HVE Alteração SNA Ca / P PTH Além dos riscos de uma populaçào geral, os urêmicos tem outros adicionais Morte Súbita Alteração eletrólitos Sobre- Carga Volume I Inflamação Uremia

Hipertrofia de VE - Aumento do cardiomiócito - Fibrose intersticial Processo de Hipertrofia - Aumento do cardiomiócito - Fibrose intersticial - Doença microvascular Risco de morte súbita, ICC, AVC, agrava D. coronariana 70-80% dos pacientes com DRC tem HVE 17

Hipertrofia Cardiomiócitos Hipertrofia de VE Faixa de Fibrose Hipertrofia Cardiomiócitos Céls. Inflamatórias Gross ML and Ritz E. Seminars in Dialysis, 2008.

HVE é importante indicador de mortalidade Causas tradicionais HA Ativação neuro- humoral Expansão de volume Anemia Causas urêmicas Estresse oxidativo HPT2 Deficiência de VD Calcificação média Consequências Alteração na contração sistólica e diastólica Instabilidade elétrica Alterações metabólicas (resistência insulínica) Reduzida tolerância a isquemia 19

PREVALÊNCIA E IMPACTO PROGNÓSTICO DA DISFUNÇÃO DIASTÓLICA NA DRC EM HEMODIÁLISE Barberato SH, Bucharles SGE, Sousa AM, Costantini CO, Constantini CRF, Pecoits-Filho R Arq. Bras. Cardiol, 2009.

Barberato SH et al. Arq. Bras. Cardiol, 2009.

Barberato SH et al. Arq. Bras. Cardiol, 2009.

Resultados do Ecocardiograma: Dimensão do VE > DM2 8 pacientes DM2 + 11 DM 1 x controles Resultados do Ecocardiograma: Dimensão do VE > DM2 Enchimento diastólico prejudicado no DM1 e DM2 Função sistólica < DM2 ½ do grupo DM2: critérios positivos para HVE e dilatação de VE Adolescentes com anormalidades de estrutura e função miocárdicas pré clínicas, apesar da curta duração do DM2, e potencial risco cardiovascular

Metabolismo Mineral x Hipertrofia de VE The events in bone tissue are slower. Whereas heart contracts every second, the kidneys filters 180 litreas every day, the remodeling sequence is aproximately 6 months Metabolismo Mineral x Hipertrofia de VE Ca Calcitriol P PTH

O impacto do fósforo e do paratormônio no sistema cardiovascular na uremia Diâmetro dos miócitos Fração de volume de colágeno Aqui fica bem evidente o papel do P, comparando os grupos G3 e G4 e G5 e G6, que receberam a mesma concentraçào de PTH entre si, a hipertrofia dos miócitos é maior nos grupos que receberam dieta rica em P. P P nPTH ePTH P P ePTH Custodio MC e col -2008 (dados não publicados}

Metabolismo Mineral x Hipertrofia de VE The events in bone tissue are slower. Whereas heart contracts every second, the kidneys filters 180 litreas every day, the remodeling sequence is aproximately 6 months Metabolismo Mineral x Hipertrofia de VE Ca Calcitriol P PTH

Hipercalcemia Associada com Ca no cardiomiócito Alteração no metabolismo, estrutura e função do miocárdio Promove arritmia Cels urêmicas, meio 4mM Ca > recuperação NDT (2002) 17: 759-764 HVE

Distúrbio do Metabolismo Mineral The events in bone tissue are slower. Whereas heart contracts every second, the kidneys filters 180 litreas every day, the remodeling sequence is aproximately 6 months Distúrbio do Metabolismo Mineral Doença Óssea + Doença Cardiovascular Ca Calcitriol P PTH

PTH Ativa proteina C kinase Miocárdio Ca intracelular Ativa proteina C kinase Ação no cardiomiócito e fibroblasto intersticial Hipertrofia do Miócito Fibrose Intersticial 30

PTH na função miocárdica PTH na estrutura miocárdica Aumenta AMP cíclico intracel, inibe canais de Ca, Ca intracel e aumenta síntese e liberaçào NO por cel endoteliais Drueke TB, KI , 1999

Parathyroidectomy reduces cardiovascular events and mortality in renal hyperparathyroidism Valeria Costa-Hong, BA,a Vanda Jorgetti, MD, PhD,b Luis Henrique W. Gowdak, MD, PhD,a Rosa Maria A. Moyses, MD, PhD,b Eduardo M. Krieger, MD, PhD,a andJose Jayme G. De Lima, MD, PhD, São Paulo, Brazil Surgery. 2007 Nov;142(5):699-703 118 pacientes com HPT2 42% PTx 58% s/ PTx Eventos CV Todas causas de mortalidade

Metabolismo Mineral x Hipertrofia de VE The events in bone tissue are slower. Whereas heart contracts every second, the kidneys filters 180 litreas every day, the remodeling sequence is aproximately 6 months Metabolismo Mineral x Hipertrofia de VE Ca Calcitriol P PTH

Diminui fibrose e hipertrofia por < atividade renina/angiotensina, reduz proliferação celular, regula Ca intracelular

Relação entre níveis séricos de 25 (OH)D3, achados ecocardiográficos e marcadores inflamatórios em pacientes de hemodiálise sem HPT2 Bucharles SGE, Barberato S, Pecoits-Filho R CSBN, 2008. Parâmetros Ecocardiográficos Espessura relativa parede VE X 25OH N=60 A partir de um tabela 2x2 pode-se ordenar as variáveis em estudo e analisá-las. Ex Inflamados com Déficit VIT D / Inflamados sem Déficit de VIT D e Não Inflamados com e sem Déficit de VIT D. QUI-QUADRADO = PARA SE TESTAR INDEPENDENCIA (OU COFIRMAR DEPENDENCIA) ENTRE DUAS VARIÁVEIS Teste Exato de Fisher = Para comparação entre duas proporções Proporção de pacientes inflamados no grupo com DÉFICIT DE 25OH FOI SUPERIOR À PROPORÇÃO DE INFLAMADOS NO GRUPO COM VIT D NORMAL. 0,49 ± 0,02 x 0,41 ± 0,03 ; p = 0,05

CKD GFR ml/min PTH pg/ml Ca mg/dl P 1 ≥ 90 10-65 2 60-89 3 30-59 25(OH)VD Ng/ml 1 ≥ 90 10-65 2 60-89 3 30-59 65-100 2,7-4,6 >30 4 15-29 100-150 8,5-9,5 5 < 15 ou HD 150-300 3,5-5,5

E agora???

Prevenção e Diagnóstico do D. Metabolismo Mineral Dosagens bioquímicas: Ca, P, FA = 3/3 m (cada visita) PTH = 3/3 m 25(OH)D3 = 6/6 m ou 3/3 m Imagens RX? Densitometria? Biópsia óssea “gold standard” Sintomas incoerentes com parametros clínicos Fraturas sem traumas Hipercalcemia ?? Calcificações vasculares?? Ecocardiograma/ outros? Avaliação: HVE Calcificação vascular 38

Prevenção e Tratamento do HPT2 Dieta Restrição: Proteína : 50-60 g Fósforo: 0,8- 1 g/dia Cálcio: 700 mg/dia Medicação: Quelantes de P Vitamina D Calcimimético?? Carbonato ou acetato de Ca = 1.5 g Sevelamer (acidose) ?? 25VD2 (<30 ng/mL) 50.000UI/ sem/ 12 sem manutenção: 50.000UI/ m/ 6m Calcitriol 0,25mcg/ 48h (PTH >150 pg/mL) 39

Prevenção e Tratamento do HPT2 Dieta Restrição: Proteína : 50-60 g Fósforo: 0,8- 1 g/dia Cálcio: 700 mg/dia Medicação: Quelantes de P Vitamina D Calcimimético?? Carbonato ou acetato de Ca = 1.5 g Sevelamer (acidose) ?? 25VD2 (<30 ng/mL) 50.000UI/ sem/ 12 sem manutenção: 50.000UI/ m/ 6m Calcitriol 0,25mcg/ 48h (PTH >150 pg/mL) 40

Prevenção e Tratamento da HVE 1. Manter a euvolemia Diuréticos 2. Controle da Pressão arterial sistêmica IECA/ BRA, monitorização ambulatorial, dieta restrição de gordura 3. Controle do Fósforo quelantes 4. Repor estoques de vitamina D 5. Controlar PTH (70-150 pg/ml) 6. Monitorar HVE com Eco ou RM (12- 36m) 41

IECA (trandolapril) 1- Ativação do SRAA 2-D. vascular sem IECA P=0.0018 Alta prevalência e severidade da HVE no DM IECA (trandolapril) 816 pacientes, sem HVE (ECG) Seguimento de 3 anos Cardioproteção: Efeitos Hemodinâmicos Previne hipertrofia miocárdica (inibe angio II)

Prevenção e Tratamento da IC diastólica Diminuir a pressão de enchimento ventricular diuréticos, nitratos e IECA 2. Manter tempo de enchimento ventricular adequado Diminuir a freqüência cardíaca β bloqueador; antagonista canais de cálcio Manter o ritmo sinusal amiodarona; conversão química ou elétrica 3. Melhorar o relaxamento ventricular β bloqueador; IECA 4. Diminuir proliferação / fibrose miocárdica β bloqueador, IECA e espironolactona (?) 5. Diminuir isquemia nitratos, β bloqueador e antagonista canais de Ca Barberato S e col 43

Sucesso!!!

Parte da família ósseo metabólica Família Ósseo Metabólica e agregados Parte da família ósseo metabólica

Obrigada !!!