Orientadora: Dra Aline Thomaz Editorial: Dr Antonio Barreto Filho Fabiane Gomes Corrêa Orientadora: Dra Aline Thomaz Editorial: Dr Antonio Barreto Filho NEJM – Agosto/2014

INTRODUÇÃO Influenza nos EUA: 36 mil mortes/ano 226 mil hospitalizações/ano Vacinação: mais efetiva intervenção para prevenir influenza e suas complicações em idosos (> 65 anos)

Benefício de Vacina de Alta Dose INTRODUÇÃO Vacinação em idosos: - Menor resposta de anticorpos - Resposta protetora menor Benefício de Vacina de Alta Dose (IIV3 – HD)

MÉTODOS Fase de estudo clínico IIIb OBJETIVO: * Estudos Pré-Clínicos: animais * Estudos Clínicos : **Fase I - testa o medicamento pela primeira vez – 10 a 30 pessoas (segurança) **Fase II - fase é maior com 70 – 100 pessoas - avaliar a eficácia e segurança **Fase III – comparação com o tratamento padrão existente (controle X intervenção) **Fase IV – medicamento comercializado. Confirmação dos resultados obtidos na fase anterior, aplicáveis em uma grande parte da população doente. Efeitos colaterais a longo prazo. OBJETIVO: Comparação eficácia entre as vacinas IIV3-HD (high dose) x IIV3-SD (standard dose)

MÉTODOS Vacinas: x IIV3-HD (high dose)  60mcg de hemaglutinina Cepas: A/California/7/2009 (H1N1), A/Victoria/210/2009 (H3N2), B/Brisbane/60/2008 – 1 estação + : A/California/7/2009 (H1N1), A/Victoria/361/2011 (H3N2), B/Texas/6/2011 – 2 estações IIV3-HD (high dose)  60mcg de hemaglutinina x IIV3-SD (standard dose)  15 mcg de hemaglutinina

MÉTODOS População: Idosos > 65 anos Sem doenças agudas moderadas/graves 126 centros EUA e Canadá 2011-2013 Financiamento: Sanofi Pasteur

MÉTODOS DIAGNÓSTICO: Contato telefônico quinzenal e depois mensal Contato com centro de estudo quando sintomas de influenza Sintomas de “Influenza-like”: dor de garganta, tosse, secreção purulenta, rouquidão, dificuldade para respirar e T> 37,2°C, calafrio, fadiga, mialgia e dor de cabeça. Sintomas de Doença Respiratória: espirro, congestão nasal ou rinorréia, dor de garganta, tosse, secreção purulenta, rouquidão, dificuldade para respirar Sintomas de Influenza CDC-Modificado: tosse ou dor de garganta, T>37,2°C

MÉTODOS DIAGNÓSTICO: Coleta de swab nasofaríngeo: cultura e/ou PCR positivos Monitorização de complicações por 30 dias *Pneumonia, alterações cardiorespiratórias, hospitalização ou avaliação em PS, uso de medicações (antitérmico, analgésico, AINEs, antibiótico e antivirais) Coleta de anticorpos 28 dias após vacinação ** Títulos >1:40

ANÁLISE ESTATÍSTICA Desfecho primário: presença dos sintomas do protocolo influenza-like a partir de 14 dias de vacinação Poder da amostra (80%) : 30.000 participantes SD: eficácia relativa de 30%, incidência de influenza 2,4% Meta HD: limite inferior eficácia relativa > 9,1% e chance de influenza <10% do limite superior da SD Método de análise: “Intention-to-treat” “Per-protocol”

RESULTADOS Total 31.989 participantes: 14.500 no primeiro ano 17.489 no segundo ano (7645 reinscritos do primeiro ano) 15.991 alocados no grupo IIV3-HD 15.998 alocados no grupo IIV3-SD 31.983 -> “Intention-to-teat” (15.990 HD/ 15.993 SD) 31.803 -> “Per-protocol” (15.892 HD/ 15991 SD)

Caracterísiticas sócio-demográficos e clínicas dos grupos que receberam vacina com Alta dose e Dose padrão RESULTADOS

RESULTADOS - DIAGNÓSTICO IIV3-SD – DOSE PADRÃO 23,9% sintomas do protocolo influenza-like (79,3% confirmado por swab) 5,2% sintomas CDC-modificado (73,7% confirmado por swab) 51,7% sintomas de doença respiratória (66,8% confirmado por swab) IIV3-HD – VACINA COM ALTA DOSE 23,4% sintomas do protocolo influenza-like (80% confirmado por swab) 4,7% sintomas CDC-modificado (73,6% confirmado por swab) 51,1% sintomas de doença respiratória (67,2% confirmado por swab)

RESULTADOS - EFICÁCIA 529 - critério de desfecho primário - 228 (1,4%) IIV3-HD - 301 (1,9%) IIV3-SD Eficácia relativa HD x SD : 24,2% Limite inferior eficácia relativa: 9,7% (IC 95%)

RESULTADOS

RESULTADOS EFETIVIDADE Menores taxas de ocorrências adversas no grupo IIIV3-HD * Pneumonia, complicação cardiorrespiratória, hospitalização, visita médica extra e uso de medicação. SEGURANÇA 8,3% IIV3-HD e 9,0% IIV3-SD tiveram efeitos adversos: 0,92 (IC 95%, 0,85-0,99) * 3 eventos adversos graves no grupo HD: paralisia de IV nervo craniano, choque hipovolêmico por diarréia, encefalomielite aguda disseminada 83 óbitos grupo IIV3-HD e 84 óbitos no grupo IIV3-SD

- Os títulos de anticorpos foram MAIORES no grupo HD que no grupo SD Imunogenicidade

DISCUSSÃO Estudo prévios - eficácia moderada de vacinação para influenza em idosos; Maior eficácia tanto em sintomas quanto na análise laboratorial associada a vacinação com alta dose de antígeno; A eficácia de 24,2% corresponde a redução de ¼ dos casos de influenza quando comparamos as vacinas HD e SD. Eficácia absoluta: IIV3-SD: 50% x IIV3-HD: 62%

DISCUSSÃO IIV3-HD tem eficácia em idosos semelhante a IIV3-SD em adultos jovens. A eficácia da IIV3-HD foi mantida mesmo considerando as variações de virulência e cepas entre as diferentes estações. Aplicação do resultado em saúde pública (efetividade): Prevenção de hospitalização, pneumonia, eventos cardiorrespiratórios, uso de medicação e visitas médicas extras

LIMITAÇÕES Imprecisão dos critérios diagnósticos de influenza Poucos cepas avaliadas no diagnóstico foram semelhantes aos da vacina Exclusão de pacientes com condições clínicas graves

QUESTÕES Muitos pacientes relataram efeitos colaterais logo após a vacina. Diversos países já suspenderam a vacinação em massa devido aos efeitos colaterais apresentados. A Finlândia também investiga o aumento de narcolepsia associado ao uso da vacina H1N1. Os resultados obtidos nos ensaios clínicos até o momento nos trazem segurança para recomendarmos a vacina de alta dose em escala populacional para os idosos no Brasil?

QUESTÕES O próprio estudo afirma como limitação a exclusão de pacientes idosos em condições clínicas graves. Isso limitaria o uso de vacina High-Dose, já que esse seria o grupo de maior risco para complicações associadas a influenza? Quais são as principais complicações associados a vacinação que devemos monitorizar na prática clínica?

QUESTÕES A Eficácia relativa HD x SD foi 24,2% (1,4% x 1,9%). Diante desse resultado o que parece é que temos duas vacinas “iguais”. Será que não se trata apenas de majorar custos ao invés de aumentar a eficácia da proteção de forma efetiva? Valeria a pena colocar nossos pacientes sob risco adicional já que na etapa III-IV do estudo os resultados não se mostraram de fato diferentes dos existentes até o momento? Na tabela 1 vemos que a parcela da população vacinada para influenza no ano anterior foi ao redor de 73%. Pensando em saúde pública o que teria mais impacto: ampliar a capacidade de vacinação com a vacina simples ou implementar a vacina de alta dose?