Renato Passini Jr. Departamento de Tocoginecologia FCM/UNICAMP PREMATURIDADE Renato Passini Jr. Departamento de Tocoginecologia FCM/UNICAMP

MORTALIDADE PERINATAL E PREMATURIDADE Total de partos 90% 10% Termo Pré-Termo Mortalidade Perinatal 20% 80% Prematuros Termo Barros, Velez Medel, Obst Gynecol 107(5):1035, 2006 2

MORBIDADE EM PREMATUROS Síndrome da membrana hialina Hemorragia intra e periventricular Leucomalácia periventricular Enterocolite necrosante Persistência do canal arterial Broncodisplasia, retinopatia Infecções, sepse

PARTOS PREMATUROS (EUA) 35% de aumento desde 1981 Martin et al. National Vital Statistics Reports, 2006; 55:1-104

UM FENÔMENO NACIONAL O NÚMERO DE PREMATUROS E A PROPORÇÃO DELES EM RELAÇÃO AO TOTAL DE NASCIMENTOS Época: 17/07/2008 5

EUA: 250 PRÉ-TERMOS NASCEM A CADA 10 MINUTOS Perinatal Resourch Center, 2008 BRASIL: 548/dia; 23/hora Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos – SINASC/2006 6

DISTRIBUIÇÃO PERCENTUAL DE PARTOS PREMATUROS SEGUNDO A IDADE GESTACIONAL DE NASCIMENTO (EUA, 2002) 40,1 21,6 12,7 25,6 36 35 34 < 34 33 – 7,3% 32 – 4,7% < 32 – 13,6% Davidoff MJ et al, Semin Perinatol 2006, 30:8-15 7

COMPARAÇÃO DA TAXA DE MORTALIDADE INFANTIL (TMI) ENTRE RN DE TERMO E RNPT (34 A 36,6 SEMANAS) (EUA, 1995-2002) TMI foi sempre > 3 vezes superior nos RNPT tardios do que nos RNT Tomashek et al, J Pediatr 2007; 151: 450-6

ETAPAS DE PREVENÇÃO Primária (identificação de pacientes de risco): componente pré-concepcional, suplementos nutricionais (Ca++, vit C, E), parar de fumar, cuidado pré-natal, doença periodontal, rastreamento de fatores de risco Secundária (tratamento de mulheres de risco): antecedentes obstétricos, infecções, tabagismo, insuficiência cervical, anomalias uterinas, gestação múltipla Terciária (atendimento à gestante e ao RN): regionalização do nascimento, corticosteróides, tocolíticos Iams JD, Romero R, Culhane JF, Goldenberg RL. Primary, secondary, and tertiary interventions to reduce the morbidity and mortality of preterm birth. Lancet. 2008 Jan 12;371(9607):164-75

RUPTURA PREMATURA PRÉ-TERMO DE MEMBRANAS PARTO PREMATURO TERAPÊUTICO PARTO PREMATURO TRABALHO DE PARTO PREMATURO ESPONTÂNEO

Nicholas Eastman (1947): “Apenas quando os fatores causais da prematuridade forem entendidos, poderá ser feita uma tentativa adequada de prevenção e tratamento”

FISIOPATOLOGIA DO TRABALHO DE PARTO PREMATURO ~ 40% Inflamação e infecção: sistêmica ou localizada (interface cório-decidual) ~ 30% ~ 20% Ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, materno e/ou fetal, decorrente do estresse PARTO PREMATURO Hemorragia decidual Anomalias e distensão anormal uterina Lockwood, Kuczinsky, Paediatr Perinat Epidemiol 2001; 15 (suppl 2): 78 ~ 10%

AVALIAÇÃO CERVICAL COM US Comprimento cervical < 25 mm Comprimento residual Afunilamento do OI > 10 mm Herniação de membranas > 6 mm

COMPRIMENTO CERVICAL, IIC E CIRCLAGEM Comprimento cervical curto aumenta o risco de parto prematuro e infecção Somente uma minoria de pacientes com colo curto apresentam IIC Somente pacientes com IIC se beneficiam com a circlagem

FIBRONECTINA FETAL Expressão Normal da Fibronectina segundo a Idade Gestacional Intervalo livre Fibronectina Fetal (ng/mL) Idade Gestacional (semanas) Adaptado de Garite e cols., Contemp Obstet Gynecol, 1996 Glicoproteína produzida em mais de 20 formas moleculares diferentes, por várias células, inclusive de membranas Importante na manutenção da adesão placentária à decídua

PARTO PREMATURO COMO IDENTIFICAR QUEM É DE RISCO? FATORES DE RISCO FIBRONECTINA FETAL COMPRIMENTO CERVICAL SINTOMAS DE TPP

DOENÇA PERIODONTAL E PREMATURIDADE Risco de parto prematuro associado com severidade e progressão de doença periodontal Mecanismos prováveis: bacteremia ou resposta inflamatória ECR não demonstraram efeito benéfico do tratamento da doença periodontal na redução do parto prematuro Iams, Romero, Culhane, Goldenberg. Primary, secondary, and tertiary interventions to reduce the morbidity and mortality of preterm birth. Lancet. 2008; 371(9607):164

PROFILAXIA DO PARTO PREMATURO PROGESTERONA 6 ECR (988 mulheres) Redução: parto < 37 semanas; parto < 34 semanas; peso < 2500g; hemorragia intraventricular Sem diferenças quanto a morte perinatal Resultados ainda iniciais, necessitando maiores estudos para permitir conclusões mais efetivas Grade A evidence suggests that magnesium sulphate was as effective, but no more effective than ritodrine, terbutaline, indomethacin or nifedipine1 and high doses (>48 g) increase perinatal mortality2. However, a recent Cochrane meta-analysis found that magnesium sulphate is not effective at delaying birth or preventing preterm birth and increases infant mortality3 (Grade A). Mittendorf R, Covert R, Boman J, et al. Is tocolytic magnesium sulphate associated with increased total paediatric mortality? Lancet 1997; 350: 1517–1518. Scudiero R, Khoshnood B, Pryde PG, et al. Perinatal death and tocolytic magnesium sulphate. Obstet Gynecol 2000; 96: 178–182. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford: Update Software Ltd. Dodd et al. Administração pré-natal de progesterona para prevenção do parto prematuro (Cochrane Review). Issue 3, 2007. Update Software. Última modificação significativa 0110/05

UTEROLÍTICOS O que devemos conhecer para utilizá-los? FARMACOLOGIA EFICÁCIA/EFETIVIDADE TOLERABILIDADE CUSTO/DISPONIBILIDADE

OBJETIVOS DA UTILIZAÇÃO DE UTEROLÍTICOS Objetivo Primário: retardar o nascimento, sem efeitos adversos importantes, a fim de permitir a administração de corticóides e/ou transferência intra-útero Objetivo Secundário: permitir o crescimento e a maturação fetal com a continuidade da gestação, reduzindo a morbimortalidade neonatal 20

PRINCIPAIS AGENTES UTEROLÍTICOS Beta-agonistas (terbutalina, isoxsuprina, ritodrina) Inibidores da síntese de prostaglandinas (indometacina) Bloqueadores de canal de cálcio (nifedipina) Antagonistas do receptor da ocitocina (atosiban)

PRINCIPAIS AGENTES UTEROLÍTICOS Beta-agonistas (terbutalina, isoxsuprina, ritodrina) Inibidores da síntese de prostaglandinas (indometacina) Bloqueadores de canal de cálcio (nifedipina) Antagonistas do receptor da ocitocina (atosiban)

TERBUTALINA Esquemas de utilização IV: 1 ampola = 0,5 mg Dose inicial: 0,01 mg/min 0,005 mg/min Dose máxima: 0,025mg/min SC: 1 ampola = 0,5 mg 0,25 mg por aplicação 1-3 aplicações num intervalo de 15’ cada uma Manutenção: 1 dose a cada 2-4 horas

PRINCIPAIS AGENTES UTEROLÍTICOS Beta-agonistas (terbutalina, isoxsuprina, ritodrina) Inibidores da síntese de prostaglandinas (indometacina) Bloqueadores de canal de cálcio (nifedipina) Antagonistas do receptor da ocitocina (atosiban)

INDOMETACINA Esquema de utilização IG < 32 semanas Avaliação de líquido amniótico 100 mg VR  25/50mg VO, 6 – 8h, durante 2 – 3 dias Uso > 3 dias nova avaliação de LA ecocardiografia fetal

PRINCIPAIS AGENTES UTEROLÍTICOS Beta-agonistas (terbutalina, isoxsuprina, ritodrina) Inibidores da síntese de prostaglandinas (indometacina) Bloqueadores de canal de cálcio (nifedipina) Antagonistas do receptor da ocitocina (atosiban)

NIFEDIPINA Esquemas de utilização Ataque: 30mg VO, podendo repetir 20mg em 90’ Alternativa: 10mg SL, cada 20’, até 4 doses Manutenção: 10 – 20mg de 6/6 a 8/8h

RELATOS DE EFEITOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES COM O USO DE BLOQUEADORES DE CANAL DE CÁLCIO Autor Complicações Agente Outras medicações Condição clínica Oei et al, 1999 IAM (1 caso) Nifedipina 3 doses 40mg Ritodrina Normal Hodges et al, 2004 Hipóxia (1 caso) Nifedipina 2 doses 20mg Corticosteróides Normal Verhaert, van Acker, 2004 IAM (1 caso) Nifedipina 3 doses 20mg Ritodrina, corticosteróides Normal Vaast et al, 2004 EAP (5 casos) Nicardipina 60-140mg IV Corticosteróides Gemelar, cardiop. diab van Veen et al, 2005 Hipotensão e OF (1 caso) Nifedipina 10mg 2 doses Atosiban, indometacina Normal van Geijn, Lenglet, Bolte. BJOG 2005; 112(Supp 1):79-83

PRINCIPAIS AGENTES UTEROLÍTICOS Beta-agonistas (terbutalina, isoxsuprina, ritodrina) Inibidores da síntese de prostaglandinas (indometacina) Bloqueadores de canal de cálcio (nifedipina) Antagonistas do receptor da ocitocina (atosiban)

UTILIZAÇÃO DO ATOSIBAN Três fases, durante um período máximo de 48 horas: Injeção inicial (6,75 mg) IV, em bolus (1 min) Perfusão com uma dose elevada (300 microgramas/min) durante três horas (24ml/h) Perfusão com uma dose mais baixa (100 microgramas/min) com uma duração máxima de 45 horas (8ml/h) A dose total administrada durante um ciclo de tratamento completo não deve ultrapassar os 330 mg

CUSTO DOS INIBIDORES DA CONTRATILIDADE UTERINA DROGA APRESENTAÇÃO Caixa com CUSTO Terbutalina Ampola (1ml = 0,5mg) 06 24,05 Comprimido (2,5mg) 20 4,76 Ritodrina Ampola (5ml = 10mg) 10 154,73 Comprimido (10mg) 20 45,31 Isoxsuprina Ampola (2ml = 10mg) 05 54,65 Comprimido (10mg) 20 56,67 Indometacina Supositório (100mg) 10 15,01 Cápsula 25mg 30 13,23 Atosiban Ampola (0,9ml = 7,5mg/ml) 1 211,71 Ampola (5 ml = 7,5mg/ml) 1 658,28 Nifedipina Cápsula (10mg) 60 21,29 Comprimido (20mg) 30 21,90 Progesterona Cápsula (100mg) 30 39,72 Gel (80mg) 7 aplic. 243,96 Fonte: Revista ABC Farma, (02/2008) – preço médio ao consumidor com ICMS de 18%

AGENTES UTEROLÍTICOS Eficácia Efetividade Semelhante Tolerabilidade Muito Diferente Custo Disponibilidade Muito Diferente

UTEROLÍTICOS - EVIDÊNCIAS ACOG Practice Bulletin, 43, 2.003 Respostas baseadas em evidência Nível A: Perguntas A terapia tocolítica prolonga a gravidez? Sim Melhora o resultado perinatal? Dúvidas Existe algum agente que possa, ser definido como primeira escolha, em termos de maior eficácia/efetividade? Não Tocolíticos, hidratação, repouso e sedação em mulheres assintomáticas de risco não demonstraram efetividade O tratamento preventivo é eficaz?

UTEROLÍTICOS - EVIDÊNCIAS ACOG Practice Bulletin, 43, 2.003 Respostas baseadas em evidência Nível A: Perguntas Mulheres com contrações, sem modificação cervical, devem ser tratadas? Não há evidência que justifique E se a gestação for múltipla? Não há evidência que justifique Deve ser feito tratamento de manutenção? Não Deve ser repetida a tocólise em TPP recorrente? Dúvidas

da morbimortalidade perinatal em TPP CORTICOSTERÓIDE Essencial na redução da morbimortalidade perinatal em TPP  produção de surfactante melhora da complacência e volume pulmonar máximo  maturidade estrutural do parênquima  resposta ao uso de surfactante 35

CORTICOSTERÓIDES PARA INDUÇÃO DE MATURIDADE PULMONAR FETAL Esquema de utilização Dose de ataque de betametasona: 12mg, IM, 2 doses, com intervalo de 24 h Dose de ataque de dexametasona: 6mg, IM, 4 doses, cada 12 h NATIONAL INSTITUTE OF CHILD HEALTH & HUMAN DEVELOPMENT MATERNAL-FETAL UNITS NETWORK

COLONIZAÇÃO POR EGB EM GESTANTES COM TRABALHO DE PARTO PREMATURO E/OU RUPTURA PREMATURA DE MEMBRANAS PRÉ-TERMO TPP 25,4% RPPTM 30,6% Nomura, Passini, Oliveira, Braz J Infect Dis 2006; 10(4):247

TRATAMENTO PROFILÁTICO PARA ESTREPTOCOCO DO GRUPO B Penicilina G (5 milhões U, dose inicial, seguida de 2,5 milhões U cada 4h, até o parto ou até resultado de cultura) Ampicilina IV (2g, dose inicial, seguida de 1g cada 4h) Clindamicina ou eritromicina (alergia à penicilina) Cefalosporinas CDC, 2002

AVALIAÇÃO (clínica, US, laboratório) TPP AVALIAÇÃO (clínica, US, laboratório) 1a. escolha: Nifedipina Ataque: 30mg VO, podendo repetir 20mg em 90’ Manutenção: 10 – 20mg de 6/6 a 8/8h 2a. escolha: Indometacina IG < 32 semanas + Avaliação de líquido amniótico 100mg VR  25/50mg VO, 6 – 8h, 2 – 3 dias 3a. escolha: -agonistas INDIVIDUALIZAR TOCÓLISE CORTICOSTERÓIDE Betametasona: (12mg, IM, 2 doses, intervalo de 24 h) Dexametasona: (6mg, IM, 4 doses, cada 12 h) Penicilina cristalina: 5 milhões U, IV, dose inicial; 2,5 milhões U cada 4h, até o parto ou até resultado de cultura PROFILAXIA EGB 39