INTOXICAÇÕES POR MEDICAMENTOS Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

EPIDEMIOLOGIA - Responsável por: . 27% das intoxicações no Brasil. . 31% das intoxicações no CCI (Centro de Controle de Intoxicações). . 47% das intoxicações em crianças. - Distribuição: . Benzodiazepínicos (13%). . Anticonvulsivantes (7%). . Antidepressivos tricíclicos (6%).

BENZODIAZEPÍNICOS INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, relaxantes musculares, coadjuvante anestésico, etc MECANISMO DE AÇÃO: Sítio de ação principal: sistema nervoso central Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido  - aminobutírico (GABA), aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro Uso continuado: tolerância e dependência GABA + + + + + + + + + + + + - - - Cl- BZD - - - - - - - - - - - Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BENZODIAZEPÍNICOS: TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO Bem absorvidos no tubo gastrintestinal Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h DISTRIBUIÇÃO A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas (Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura BIOTRANSFORMAÇÃO Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e inativos. Conjugação glicurônica - subprodutos inativos. EXCREÇÃO Principalmente pela via urinária, como subprodutos conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados) Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BENZODIAZEPÍNICOS: EFEITOS CLÍNICOS INTOXICAÇÃO AGUDA Sonolência, letargia, sedação, ataxia, confusão mental, dificuldade de fala, hipotonia, hiporreflexia e amnésia. Ritmo e freqüência cardíaca; diâmetro e reflexo pupilar permanecem normais na ausência de hipóxia. Raramente há coma profundo e depressão grave de funções vitais: hipotensão, hipotermia e depressão respiratória. Excitabilidade paradoxal: alguns pacientes podem apresentar reações caracterizadas por agitação, ansiedade, nervosismo, hostilidade, agressão. Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO Assistência respiratória e manutenção dos sinais vitais Descontaminação em casos de ingestão: não induzir vômitos (efeitos iniciam em 30 minutos); paciente consciente administrar carvão ativado e catárticos; paciente inconsciente: lavagem gástrica com prévia intubação nasotraqueal. Tratamento de suporte: hipotensão: fluidos endovenosos, vasopressores se necessário; manter equilíbrio hidroeletrolítico; hiperexcitabilidade paradoxal: não usar barbitúricos – exacerba o quadro ou prolonga a depressão; abstinência: doses decrescentes de diazepínico de curta duração. Antídoto: FLUMAZENIL - reverte sedação dos benzodiazepínicos com melhora dos efeitos respiratórios (Inibição competitiva com o complexo benzodiazepínico-GABA nos receptores do sistema nervoso central) * NÃO substitui a assistência respiratória. Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

Barbitúricos: Fenobarbital DOSE HIPNÓTICA: Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia) Crianças: 5 a 8 mg/kg DOSE LETAL ESTIMADA: Fenobarbital: 5 a 10 g DOSE TÓXICA: Adultos: 18 – 36 mg/kg Crianças: 10 mg/kg Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA ABSORÇÃO Principalmente no intestino delgado DISTRIBUIÇÃO Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídico Ligação protéica variável: 5 a 88% Níveis na circulação fetal ~ plasma materno BIOTRANSFORMAÇÃO Hepática – sistema enzimático microssomal  metabólitos inativos (25% do fenobarbital são eliminados “in natura“) Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. EXCREÇÃO Principalmente renal

BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA SISTEMA NERVOSO CENTRAL Potencializam os efeitos do GABA nos canais de cloro. Altas doses: ação GABA-mimética. SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO Depressão seletiva ganglionar, diminuem a excitação nicotínica produzida pelos ésteres da colina, levando à hipotensão. SISTEMA RESPIRATÓRIO Deprimem o impulso respiratório e os mecanismos responsáveis pelo ritmo da respiração, mas afetam pouco os reflexos protetores. SISTEMA CARDIOVASCULAR Doses hipnóticas afetam pouco a função cardíaca e a pressão arterial. Doses altas: diminuem a contração do miocárdio e deprimem a musculatura dos vasos. Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. SISTEMA DIGESTIVO Diminuem o tônus da musculatura trato gastrintestinal, retardando o seu esvaziamento.

BARBITÚRICOS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sonolência – ataxia confusão mental – linguagem incompreensível alterações visuais subjetivas INTOXICAÇÃO LEVE Sono profundo ou torpor pouca manifestação espontânea INTOXICAÇÃO MODERADA Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. INTOXICAÇÃO GRAVE COMA Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas freqüentemente se alteram: miose  midríase reflexo à luz preservado ou pupilas fixas

BARBITÚRICOS: TRATAMENTO GERAL BARBITÚRICOS: TRATAMENTO ESPECÍFICO Suporte para condições vitais e respiratórias COMA  HIPOTENSÃO - CHOQUE  Infusão de aminas vasoativas se necessário HIPOTERMIA - HIPERTERMIA  Medidas físicas DESCONTAMINAÇÃO GI  Lavagem gástrica carvão ativado catárticos BARBITÚRICOS: TRATAMENTO ESPECÍFICO Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. ALCALINIZAÇÃO DE URINA (bicarbonato de sódio) Indicada para fármacos com baixa ligação protéica (até 50%), baixo pKa e reabsorção tubular lenta (fenobarbital: pKa = 7,3 LP = 50% Vd = 1 L/kg)

CARACTERÍSTICAS E USOS Ácido acético anidrido acético PARACETAMOL CARACTERÍSTICAS E USOS N – acetil – p – aminofenol; paracetamol ou acetaminofeno Acetilação Ácido acético anidrido acético P - aminofenol Paracetamol USOS: Analgésico, antipirético, antiinflamatório DOSE TERAPÊUTICA: Adultos: 0,5 – 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 h. Máximo: 4 g/dia Crianças: 10 – 15 mg / kg / dose VO, 4/4 ou 6/6 h

PARACETAMOL: TOXICIDADE USO TERAPÊUTICO: Efeitos nocivos raros DOSES EXCESSIVAS Hepatotóxico e nefrotóxico DOSES TÓXICAS: Adultos: 6 – 7,5 g Dano hepático após consumo diário de 5g Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em crianças até 6 anos) Óbitos: 15 g

PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO Gastrintestinal rápida e quase completa Biodisponibilidade oral: 88% DISTRIBUIÇÃO LP insignificante em doses de até 60 ng/mL Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50% MEIA VIDA T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica 2,9 h na intoxicação sem dano hepático 7,6 h na intoxicação com dano hepático Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h

PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO Fígado Rins Ácido. glicurônico (60%) Sulfato (30%) Cisteína (3%) Bioativação CIT. P 450 (4%) 90 – 100% conjugados em 24 h NAPQI GSH

PARACETAMOL:TOXICODINÂMICA EFEITO TERAPÊUTICO: Inibe a síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central e na periferia através da inibição da ciclo-oxigenase Intensifica a ação do ADH pela inibição da síntese renal de prostaglandinas

PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é hepatotóxico (N-acetil-benzoquinoneimina - NAPQI) NAPQI reage com os grupamentos ─SH da glutationa (GSH), produzindo o ácido mercaptúrico-cisteína Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a capacidade de conjugação com GSH (70%) e o NAPQI reage diretamente com as macromoléculas hepáticas, as proteínas tiólicas (PSH) (ligação covalente) Oxidação de PSH e tióis não protéicos  peroxidação lipídica e distúrbio da homeostase do íon cálcio intracelular (morte celular)

PARACETAMOL: CLÍNICA FASE 1 (30 min a 24 h) Sintomatologia inespecífica Anorexia, náusea, vômitos, palidez e diaforese Mal estar geral FASE 2 (24 a 72 h) Sintomatologia mais evidente e alterações laboratoriais Dor no hipocôndrio direito Elevação de enzimas hepáticas e bilirrubinas Prolongamento do tempo de protrombina (TP) Trombocitopenia Função renal começa a alterar Manifestações cardíacas – morte súbita (?)

PARACETAMOL: CLÍNICA FASE 3 (72 a 96 h) CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESÃO HEPÁTICA Alteração da coagulação sanguínea Icterícia, náusea e vômitos Insuficiência renal Alterações cardíacas Encefalopatia hepática Anúria Coma ÓBITO FASE 4 (4 dias a 2 semanas) DANO REVERSÍVEL  RECUPERAÇÃO COMPLETA

PARACETAMOL - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Nível de PC na 4ª hora pós-ingestão Nomograma de Rumack – Matthew Outras análises necessárias: avaliação hepática, renal e hematológica

NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW

PARACETAMOL NÍVEIS DE PARACETAMOL NO PLASMA (NP) concentrações terapêuticas de 10 – 20 µg/mL em 4 h dano hepático mínimo ou ausente: 120 µg/mL em 4 h ou 30 µg/mL em 12 h concentrações tóxicas/letais: 300 µg/mL em 4 h ou 45 µg/mL em 15 h Se a relação nível de paracetamol / tempo indicar hepatotoxicidade: MANTER O PACIENTE INTERNADO

PARACETAMOL - TRATAMENTO DIMINUIR A EXPOSIÇÃO AO PC esvaziamento gástrico lavagem gástrica carvão ativado PROTEGER O HEPATOCITO DA LESÃO PELO NAPQI: administração de N-acetilcisteína REMOÇÃO EXTRACORPÓREA DO PC hemodiálise

PARACETAMOL: ANTÍDOTO N-ACETILCISTEÍNA - FLUIMUCIL® MECANISMO DE AÇÃO Precursor de GSH: aumenta a síntese de GSH hepática Doador de grupo sulfidrila: substituto de GSH ADMINISTRAÇÃO Níveis de paracetamol acima da linha de toxicidade Maior benefício se iniciado até 8 h da exposição Casos graves: administrar o antídoto mesmo depois de 24 h de evolução

SALICILATOS USOS Propriedades analgésicas, antitérmicas, antiinflamatórias Inibe a agregação plaquetária MECANISMOS DE AÇÃO Inativação irreversível da enzima cicloxigenase Inibição de prostaglandinas e tromboxanos Pg estimulam fibras nociceptoras e diminuem o limiar para dor, além de atuar junto a outras substâncias relacionadas a dor Inibe a formação de TxA2  efeito anti-agregante

SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto Fatores limitantes: pH, alimentos e problemas gástricos PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única) MEIA-VIDA AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como salicilato)

SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO Todos os tecidos e líquidos Associação com lipoproteínas: 50 a 90% Concentração até 100 g/mL – LP 90% Concentração acima 400 g/mL – LP 50% Hipoalbuminemia –  do fármaco livre e possível intoxicação BIOTRANSFORMAÇÃO Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas e de outros tecidos por enzimas do retículo endoplasmático hepático e mitocôndrias Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação: Com glicina  ácido salicilúrico (75%) Com ácido glicurônico  salicilfenólico (10%) e acilglicurônico (5%)

SALICILATOS - TOXICOCINÉTICA EXCREÇÃO Dependente do pH e dose absorvida urina alcalina (pH 8,0  80% de salicilato livre urina ácida (pH 4,0  10% de salicilato livre  dose  maior excreção de fármaco livre Dependente de associação com fármacos que se ligam à albumina

SALICILATOS - TOXICODINÂMICA ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIO Hiperventilação (hiperpnéia e taquipnéia)  alcalose respiratória Como mecanismo compensatório,  excreção renal de bicarbonato Altas doses  acidose respiratória AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO Produção de corpos cetônicos, ácido beta-hidroxibutírico, ácido acetoacético e acetona Produção de ácido láctico e pirúvico Estímulo da excreção renal de bicarbonato Acidose metabólica ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA  tempo de protrombina e de sangramento  a adesividade e o número de plaquetas Hipofibrinogenemia

SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA >

SALICILATOS - EFEITOS CLÍNICOS INTOXICAÇÃO AGUDA Crianças de menos de 3 anos são especialmente suscetíveis aos salicilatos e a ingestão moderada requer hospitalização INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo) Apresentação clínica inespecífica: Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou gastrenterite Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda

SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE Gasometria arterial e pH urinário Glicemia Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-) Hemograma completo com dosagem de plaquetas Coagulograma completo

NOMOGRAMA DE DONE Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.

SALICILATOS - TRATAMENTO MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO Lavagem gástrica e/ou carvão ativado até 1 h da ingestão Ingestão maciça: carvão ativado em doses repetidas TRATAMENTO DE SUPORTE Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória Tratar coma, convulsões e hipertermia Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio IV, mantendo o pH sangüíneo em 7,45 Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema pulmonar Lesões gástricas  bloqueadores H2 ANTÍDOTOS: não há antídoto específico

SALICILATOS - REMOÇÃO EXTRACORPÓREA Alcalinização urinária: tratamento obrigatório! Hemodiálise  é efetiva inclusive na correção de distúrbios do equilíbrio acido - básico e de fluidos Carvão ativado em doses repetidas  reduz a meia-vida plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida quanto a hemodiálise