ATENÇÃO FARMACÊUTICA NAS DISLIPIDEMIAS Profa. Dr. Patrícia Pereira Junho 2009

Metabolismo Lipídico

Aspectos Gerais Lipídeos: Ácidos graxos Cadeias saturadas, mono ou poliinsaturadas Triglicerídeos Forma de armazenamento Fosfolipídios Constituintes estruturais de membrana Colesterol Precursor de hormônios esteróides, ácidos biliares, vitamina D, constituinte de membrana

Lipoproteínas: estrutura e função Responsáveis pelo transporte dos lipídeos no Plasma Estrutura básica: núcleo apolar: triglicerídes + ésteres de colesterol Fosfolipídio Colesterol não esterificado Apoproteína superfície polar

Lipoproteínas: estrutura e função Classes: Quilomícrons Maiores e menos densas, ricas em triglicerídeos, de origem intestinal VLDL Densidade muito baixa, origem hepática; LDL Densidade baixa, ricas em colesterol HDL Densidade alta, mais pobre em col. IDL, Lp(a)

Via Metabólica: lipídeos Papel do HDL-C

Aterogênese Depósito de LDL Colesterol no endotélio vascular + Disfunção endotelial causada por fatores de risco; Expressão de moléculas de adesão e entrada de monócitos no espaço intimal; Englobamento de LDL oxidadas: formação de células espumosas; Liberação de mediadores inflamatórios, com amplificação do processo; Formação da placa de ateroma.

Aterogênese As partículas de LDL se depositam entre as células endoteliais e a camada de lâmina elástica do endotélio vascular. Uma parte dos lipídios das LDLs se oxidam atraindo os macrófagos. Estes as fagocitam, originando as células esponjosas.

Os macrófagos captam a LDL oxidada formando as células esponjosas Aterogênese Espécies ativas do oxigênio Vitaminas E, C, A H2O2, etc. LDL - + LDL oxidada Os macrófagos captam a LDL oxidada formando as células esponjosas Macrófago Célula Espumosa

Aterogênese As células endoteliais da parede da artéria são injuriadas, ou mecanicamente ou por citotoxicidade pelas LDLs oxidadas ou pelas células esponjosas, causando exposição da área afetada e agregação plaquetária. Ocorre proliferação e migração das células musculares lisas.

Aterogênese Os tracilgliceróis e colesterol intracelular são liberados e se acumulam. Ocorre a secreção de material fibroso que forma uma capa. As células começam a morrer.

Aterogênese Com o avanço da lesão, o tecido morre. Ocorre calcificação. A ruptura e a hemorragia da placa nos vasos coronários, causam a formação do trombo, que reduzem o calibre dos vasos criando a estenose. A oclusão dos vasos provoca o infarto ou derrame.

Agregação das plaquetas Placa de Ateroma Acumulo de lipídios modificados Ativação das células endoteliais Migração das células inflamatórias Ativação das células inflamatórias Recrutamento das células musculares lisas Proliferação e síntese da matriz Formação da capa fibrosa Ruptura da placa Agregação das plaquetas Trombose

Placa de Ateroma Fatores que desestabilizam a placa Cigarro Álcool Radicais Livres Pressão Arterial elevada

Conseqüências da Aterosclerose Doença Arterial Coronária (DAC) Angina de peito Insuficiência Cardíaca Arritmias Infarto agudo do miocárdio (IAM) Acidente Vascular Cerebral (AVC) Doença Vascular Periférica

Aterosclerose Principal causa de morte em todo o mundo Evolução lenta Vários fatores aceleram sua evolução - fatores de risco Os sintomas aparecem geralmente apenas quando ocorre importante obstrução do vaso Não existe terapêutica curativa A abordagem consiste na identificação e correção dos fatores de risco O tratamento invasivo é feito apenas quando a obstrução é severa, pois ele não impede a progressão da doença

Mortalidade por D.A.C Brasil/ Europa 1984-87 faixa etária 35 a 64 anos óbitos/100.000 habitantes Porto Alegre Hungria ♂ 402,2 ♀ 123,8 ♂ 445,8 ♀ 131,4 Curitiba Holanda ♂ 389,3 ♀ 135,4 ♂ 266,8 ♀ 61,4 São Paulo Itália ♂ 306,2 ♀ 107,7 ♂ 139,3 ♀ 36,4 Giannini SD Aterosclerose e dislipidemia: São Paulo 1998

Mortalidade por D.A.C A mortalidade na primeira metade da década de 90 foi de 30%* O Brasil gastou em 1997 R$100.000.000,00 0,012 do PIB com as internações por DAC ( SUS)** O custo destes atendimentos é 3 vezes maior que a média .** *Chor D. et al. Arq Bras. Cardiol 1995; 64 15-9 **Laurenti R et al Arq Bras Cardiol 2000; 74 483-87

Relação: Colesterol x Mortalidade

Fibrinogênio / PCR(as) Doença Arterial Coronariana Fatores de Risco Coronariano Clássicos Hist. Familiar Idade Dieta gordurosa LDL elevado HDL baixo Hipertensão Aterosclerose Diabetes (RI) TG elevados Fumo Obesidade Novos Fatores e Marcadores de Risco Homocisteína / Lp(a) Fibrinogênio / PCR(as) DAC Fatores Trombogênicos Evento Coronariano

Valores de referência para diagnóstico das Dislipidemias em adultos >20 anos

Dislipidemias Classificação Hipercolesterolemia isolada Laboratorial Elevação isolada do CT, geralmente aumento do LDL-C Hipertrigliceridemia isolada Elevação isolada dos TG, por aumento do VLDL e/ou QM Hiperlipidemia Mista Valores aumentados de CT e TG HDL-C Baixo c/ ou s/ aumento de LDL ou TG Classificação Etiológica Dislipidemias primárias Causas genéticas Dislipidemias Secundárias Apresenta causa secundária

Dislipidemias Secundárias Três grupos: Dislipidemia secundária a doença Dislipidemia secundária a medicamentos Dislipidemia secundária a hábitos de vida inadequados

Dislipidemias Secundárias

Dislipidemias Secundárias

Dislipidemias Secundárias

Determinações Laboratoriais Perfil Lipídico Colesterol Total (CT) Triglicerídeos (TG) HDL-C LDL-C Lipoproteína(a) – Lp(a) Homocisteína (HCY) Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) Fibrinogênio

Determinações Laboratoriais Lipoproteína(a) – Lp(a) Associada à ocorrência de eventos cardiovasculares; Não há provas de que a diminuição dos níveis diminui o risco de aterosclerose Homocisteína (HCY) Aminoácido formado do metabolismo da metionina Elevações associadas à disfunção endotelial, trombose e maior gravidade de aterosclerose Não há evidências de que níveis elevados sejam fator de risco isolado Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) Marcador do processo inflamatório em indivíduos sadios Não se aplica a fumantes, diabéticos, portadores de osteoartrose, mulheres sob TRH, no uso de AINES ou em infecções.

Determinações Laboratoriais Determinações da coleta: Estilo de vida habitual nas últimas três semanas Jejum de 12-24hs, imprescindível para valores de TG e HDL-C Evitar exercício três horas antes da coleta Durante a coleta o paciente deve estar sentado e deve-se evitar a estase venosa Esperar até três semanas em caso de doenças leves, mudanças dietéticas recentes Esperar até três meses em caso de doença grave ou procedimento cirúrgico Suspender medicamentos não imprescindíveis Pacientes sob tratamento não devem suspender a medicação nem a dieta;

Estratificação do Risco A estratificação é feita com base no risco absoluto; O LDL-C é considerado fator causal e independente de aterosclerose e sobre o qual se deve agir a fim de diminuir a morbi-mortalidade; O poder preditor de risco e a meta lipídica adotada para prevenção varia de acordo com os fatores de risco presentes;

Estratificação do Risco Prevenção Primária Modificação dos fatores de risco para retardar ou evitar o aparecimento da doença aterosclerótica Prevenção secundária Terapêutica para reduzir os eventos e diminuir a mortalidade em pacientes com doença aterosclerótica Controle dos fatores de risco Terapêutica para evitar a ruptura da placa

Estratificação do Risco Prevenção Primária (níveis) I - de baixo risco (<10% em 10 anos) II - de médio risco (10-20% em 10 anos) III - de alto risco (>20% em 10 anos) Prevenção secundária Diabéticos Portadores de Aterosclerose

Estratificação do Risco I - Baixo Risco Risco absoluto <10% em 10 anos Indivíduos com 1 FR (exceto DM), além de LDL-C >160 mg/dL Não recomendado uso da tabela de risco Recomendações LDL-C <130mg/dL, tolera-se até 160mg/dL CT<200mg/dL; HDL-C>40mg/dL; TG<150mg/dL

Estratificação do Risco

Estratificação do Risco I - Médio Risco Risco absoluto 10%-20% em 10 anos Indivíduos com 2 FR (exceto DM), além de LDL-C >160 mg/dL Recomendado uso da tabela de risco Recomendações LDL-C <130mg/dL CT<200mg/dL; HDL-C>40mg/dL; TG<150mg/dL

Estratificação do Risco

Estratificação do Risco

Estratificação do Risco

Escore de Risco de Framingham

Escore de Risco de Framingham

Terapêutica Mudança no Estilo de Vida Medicamentos

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Terapia Nutricional Dieta para Hipercolesterolemia Dieta para Hipertrigliceridemia Exercício Físico Tabagismo

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Colesterol Alimentar Influencia diretamente os níveis de colesterol Encontrado apenas em alimentos de origem animal Possui menor efeito sobre a colesterolemia, se comparado à gordura saturada Para reduzir, restringir: Consumo de vísceras (fígado, miolos, miúdos) Leite integral e seus derivados Biscoitos amanteigados, croissants, folhados Sorvetes cremosos, embutidos, frios, pele de aves, Frutos do mar, gema de ovo (225mg/unidade).

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Ácidos Graxos Saturados Elevam a colesterolemia por reduzirem receptores celulares B-E, inibindo a remoção do LDL-C pelo fígado Permite, ainda, maior entrada de colesterol nas partículas LDL Principal causa alimentar de elevação do colesterol plasmático Para reduzir, restringir: Gordura animal (Carnes gordurosas, leites e derivados) Polpa de coco, óleo de dendê e coco no preparo de alimentos

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Ácidos Graxos Insaturados Ômega-6 (linoléico e araquidônico); ômega-9 (oléico) e ômega-3 (-linoléico, eicosapentaenóico-EPA, docohexaenóico-DHA) Substituição dos ácidos graxos saturados por ácidos graxos poliinsaturados reduz o CT e o LDL-C: Menor produção e maior remoção de LDL Diminuição da proporção de colesterol no LDL-C Possuem o inconveniente de baixarem o HDL-C e induzir maior oxidação lipídica Ômega-3 diminui o TG por diminuir a secreção hepática do VLDL; Fontes: Óleos vegetais, oliva, canola, azeitona, abacate, castanhas, nozes, amêndoas, peixes de água fria

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Ácidos graxos trans Sintetizados durante a hidrogenação dos óleos vegetais na produção das margarinas Pela semelhança estrutural com ácidos saturados, provoca elevação da colesterolemia com aumento do LDL-C e redução do HDL-C Quanto mais dura a margarina, maior concentração de gordura trans Outras fontes: óleos e gorduras hidrogenadas, shortenings (gorduras industriais presentes em sorvetes, chocolates, pães recheados, molhos para salada, maionese, cremes para sobremesa e óleos para fritura industrial)

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Fibras Carboidratos complexos, não absorvidos pelo intestino, com ação reguladora da função gastro-intestinal Podem ser solúveis ou insolúveis (em água) As fibras solúveis reduzem o tempo de transito intestinal e ajudam na remoção do colesterol, a saber: Pectina (frutas), gomas (aveia, cevada, feijão, grão de bico, lentilha, ervilhas). As insolúveis não atuam sobre a colesterolemia mas produzem saciedade (trigo, grãos, hortaliças). Recomendação: 20 a 30 g/dia, sendo 25% (6g) de fibra solúvel

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Antioxidantes Flavonóides, vitaminas C e E e carotenóides; Recomendação: Não há evidências de que vitaminas antioxidantes previnam manifestações clínicas da aterosclerose, portanto essas não são recomendadas Uma alimentação rica em frutas e vegetais certamente fornecerá doses apropriadas dessas substâncias o que contribuirá para a manutenção da saúde

Mudança do Estilo de Vida (MEV)

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Álcool Não se recomenda o consumo de álcool para prevenção da aterosclerose

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Dieta para Hipertrigliceridemia Pacientes com níveis muito elevados de TG e quilomicronemia devem reduzir a ingestão de gordura total da dieta Na Hipertrigliceridemia secundária ao diabetes ou obesidade recomenda-se redução da ingesta calórica, restrição de carboidratos e compensação do diabetes Recomenda-se restrição total de álcool

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Exercício Físico Recomendação: sessões de em média 40min de atividade física aeróbica, 3 a 6 vezes por semana Atividades de aquecimento, alongamento e desaquecimento Incluir componente que aprimore força e flexibilidade

Mudança do Estilo de Vida (MEV) Tabagismo Fator de risco independente para aterosclerose Recomenda-se abordagem cognitivo-comportamental: Detecção de situações de risco de recaídas Desenvolvimento de estratégias de enfrentamento Farmacoterapia pode ser um apoio Adesivos de nicotina, goma de mascar; Bupropriona Nortriptilina

Tratamento Farmacológico Estatinas Fibratos Resinas de Troca Iônica Ezetimiba Ácido nicotínico Ômega-3 Orlistat

Tratamento Farmacológico Vastatinas Medicamentos de escolha para se reduzir o LDL-C em adultos. Deve-se usar a dose necessária ao alcance da meta terapêutica, respeitando-se a ocorrência de efeitos indesejáveis Fibratos Indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endógena quando houver falha das MEV ou quando esta for muito elevada (>500mg/dL).

Tratamento Farmacológico Vastatinas – Mecanismo de Ação

Tratamento Farmacológico  lovastatina e sinvastatina são pró-fármacos lactônicos inativos sendo hidrolisados no trato gastrintestinal aos derivados beta-hidroxila ativos  pravastatina possui um anel de lactona aberto e ativo

Tratamento Farmacológico  atorvastatina, fluvastatina e a rosuvastatina são congêneres que contém flúor e são ativos quando administrados

Tratamento Farmacológico Estatinas

Tratamento Farmacológico Fibratos Aumentam a atividade da lipase lipoprotéica, diminuindo os níveis de TG e VLDL, ao aumentar sua eliminação

Tratamento Farmacológico Fibratos

Tratamento Farmacológico Fibratos

Tratamento Farmacológico Resinas de troca iônica Capturam o colesterol na luz intestinal diminuindo sua absorção e interrompendo a circulação entero-hepática Não reduzem a absorção dos triglicerídeos podendo, inclusive aumenta-la, sobretudo em pacientes com hipertrigliceridemia Reduzem o LDL-C de forma dose-dependente Colestiramina (Questran Light®) Colestipol

Tratamento Farmacológico

Tratamento Farmacológico Resinas de troca iônica

Tratamento Farmacológico Resinas de troca iônica

Tratamento Farmacológico Ácido Nicotínico Reduz nos hepatócitos a mobilização celular de ácidos graxos, reduzindo a síntese e acoplamento dos TG às apo B-100; Aumenta a degradação celular hepática de VLDL e LDL, reduzindo a concentração plasmática de VLDL-C e LDL-C Diminui o LDL-C de 5-25%, aumenta o HDL em 15-35% e diminui os TG em 20-50%. Dose: 2 a 6 g/dia conforme o efeito ou tolerância;

Tratamento Farmacológico Ácido Nicotínico Efeitos adversos: Rubor facial, hiperglicemia, hiperuricemia e alterações no trânsito intestinal Interações: potencializa a hipotensão ortostática causada por antihipertensivos, diminui a efetividade de hipoglicemiantes Alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação com esses fármacos em portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista;

Tratamento Farmacológico Ômega-3 Diminuem a produção de VLDL no fígado Tem atividade antitrombótica e, por isso, interage com anticoagulantes aumentando o risco de hemorragias; Dose mínima de 4g/dia Podem ser usados como adjuvantes aos fibratos nas hipertrigliceridemias ou como alternativa em pacientes intolerantes; Composição: Cada cáps.: ácido eicosapentaenóico (EPA) 180mg, ácido docosaexaenóico (DHA) 120mg, tocoferol 2mg por 1.000mg.

Tratamento Farmacológico Orlistat Inibidor das lipases intestinais. Atua ligando-se covalentemente aos sítios catalíticos das lipases gástrica e pancreática. Diminui a absorção de triglicerídeos ingeridos em 30% Dose recomendada de 360 mg/dia Não se conhece definitivamente o papel do seu uso na prevenção da aterosclerose

Tratamento Farmacológico Ácido Acetil Salicílico Nas doses de >100mg/dia deve ser prescrito para indivíduos que se encontrem sob alto risco de eventos cardiovasculares (prevenção secundária, diabéticos ou risco absoluto >20% em 10 anos) Inibidores da ECA Devem ser prescritos para indivíduos em prevenção secundária, principalmente os que apresentam disfunção ventricular esquerda ou para diabéticos que apresentem algum FR associado ou nefropatia Beta-bloqueadores Diminuem o risco de reinfarto e mortalidade em indivíduos que sofreram infarte. Devem ser prescritos para indivíduos que sofreram IAM.

Dislipidemias em grupos especiais Idosos (>70 anos) Atenção especial às dislipidemias secundárias Estatinas mostram alta eficácia nessa faixa etária Prevenção primária, dados ainda não disponíveis

Dislipidemias em grupos especiais Mulheres pós-menopausa Não há indicação de TRH com objetivo de prevenir eventos clínicos relacionados à aterosclerose Em mulheres sob TRH por indicação ginecológica não indicação cardiológica de suspensão do uso As estatinas são o tratamento de escolha em mulheres sob risco

Profa. Dr. Patrícia Pereira Universidade Luterana do Brasil OBRIGADA! Profa. Dr. Patrícia Pereira Universidade Luterana do Brasil patipere@yahoo.com.br