Prevenção, rastreamento e diagnóstico do carcinoma do colo uterino Ana Katherine Profª Adjunto-doutora

A INFECÇÃO PELO HPV ESTÁ DISSEMINADA EM TODO O MUNDO CAUSANDO LESÕES BENIGNAS E MALIGNAS

HPV INFECÇÃO LATENTE - PRESENÇA DO DNA-HPV EM EPITÉLIO NORMAL. INFECÇÃO PELO HPV- EXPRESSÃO COMPLETA DO DNA VIRAL-CONDILOMAS TRANSFORMAÇÃO - NEOPLASIA

HPV Trato genital inferior Zona de Transformação do colo uterino Face interna de pequenos lábios Vestíbulo Ânus, região perianal Trato Respiratório Cavidade Oral

HPV E CÂNCER GINECOLÓGICO 10,3% MULHERES BRASILEIRAS SÃO HPV-DNA + Agente envolvido CÂNCER Risco relativo HBsAg HCV Pós vacina/HVB Korea Pós vacina/ HVB Taiwan Cigarro HPV 16 HPV 18 Ca Figado Ca Pulmão Ca Cervical Adeno Ca Colo 20 0,6 0,1 10 100 1000 - 10,3% MULHERES BRASILEIRAS SÃO HPV-DNA +

INFECÇÃO GENITAL PELO HPV MULHERES SEXUALMENTE ATIVAS HPV DNA NIC HPV clínico Ca

HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO HPV 80% 20% ELIMINAÇÃO VIRAL EVOLUÇÃO DA LESÃO Ho et al.1998

ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA DE ALTERAÇÕES INDUZIDAS PELO HPV Expectativa para 2020: 1 milhão de casos de CEC

HPV Vírus com molécula circular de DNA de dupla fita EXISTEM MAIS DE 200 TIPOS DE HPV ONCOGÊNICOS HPV-16 E 18 (70%) CÂNCERES TIPOS NÃO ONCOGÊNICOS HPV-6 E11 ASSOCIADOS A VERRUGAS GENITAIS 4. Ponto Principal Existem vários tipos de HPV. Globalmente, dos ~15-20 tipos oncogênicos, HPV 16 e HPV 18 são responsáveis por mais de 10% dos cânceres cervicais. Antecedentes Papilomavírus como o HPV são vírus circulares de duplo filamento,¹ Mais de 100 tipos de HPV já foram detectados.² com > 80 tipos seqüenciados e classificados. 3 Aproximadamente 30-40 tipos de HPV são anogenitais, dos quais ~15-20 são oncogênicos .2,3 Em uma meta-análise internacional, o HPV 16 e o HPV 18 foram considerados oncogênicos e são responsáveis por mais de 70% de todos os cânceres cervicais. Os cinco tipos mais prevalentes seguintes (31, 33, 45, 52, 58),são responsáveis por mais 17% dos casos.4 Outros tipos oncogênicos de HPV incluem os tipos 35, 39, 51, e 56.4 Os HPV tipo 6 e 11 são não são oncogênicos e estão associados a verrugas genitais.3 Referência 1. Howley PM, Lowy DR. Os papilomavírus e suas replicações. Em: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4ª. ed. Filadélfia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Papilomavírus Humano: Epidemiologia e Saúde Pública. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros. Verrugas Genitais Externas: Diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(supl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, e outros.Classificação epidemiológica dos tipos de papilomavírus associados ao câncer cervical. N Engl J Med. 2003;348:518–527.

Câncer do colo do útero/NIC 2/NIC 3 Espectro das Alterações no Epitélio Escamoso do Colo do Útero Causadas pela Infecção pelo HPV Colo uterino normal Infecção pelo HPV/ NICa 1 Câncer do colo do útero/NIC 2/NIC 3 Novas partículas virais infecciosas Liberação perinuclear (coilocitose) Partículas virais infecciosas Epissomo DNA viral integrado Ponto Principal A integração do HPV ao DNA da célula hospedeira infectada é comumente associada aos tipos de HPV oncogênicos de alto risco1 e está associada à atividade das proteínas E6 e E7.2 Fundamentos Em lesões benignas da pele associadas ao HPV, o vírus mantém seu genoma como epissomo em um número baixo de cópias (10-200 cópias/células) nas células basais do epitélio separadas do DNA da célula hospedeira. Para manter o seu DNA viral como um epissomo, as proteínas virais E1 e E2 se manifestam. Uma falha na manifestação da E1 leva à integração do genoma do HPV ao cromossomo da célula hospedeira.3 A integração do HPV ao DNA da célula hospedeira infectada é comumente associada a tipos de HPV oncogênicos de alto risco1 e é considerada um passo importante para a progressão do tumor.2 Em lesões malignas da pele associadas ao HPV, a integração do DNA do HPV ao cromossomo da célula hospedeira geralmente ocorre por meio de uma ruptura do genoma viral em torno da região E1/E2. O rompimento mediado pela integração do E2 pode iniciar um processo de manifestação descontrolado da E6 e da E7, resultando na transformação celular.2 A proteína E6 associa-se à proteína supressora de tumores p53 e promove a destruição proteolítica da proteína, o que leva à transformação maligna e à perda da capacidade de crescimento regulado da célula. A proteína E7 associa-se à proteína retinoblastoma (pRb), que inativa a função restritiva do ciclo celular dessa proteína.2 Referências bibliográficas: 1. Gallo G, Bibbo M, Bagella L et al. Study of viral integration of HPV-16 in young patients with LSIL. J Clin Pathol 2003;56:532–536. 2. Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Molecular biology of papillomaviruses. In: Papillomavirus Infections in Human Pathology. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons, Inc.; 2000:11–51. 3. Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J Clin Virol 2005;32(suppl):S7–S15. a NIC= neoplasia intra-epitelial cervical Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med 2003;349:1555–1564.

HPV CÂNCER CERVICAL INFECÇÃO PELO HPV 6, 11 6, 11 6, 11 6, 11 5% 100% 16, 18 16, 18 6, 11 6, 11 5% HPV CÂNCER CERVICAL 100% 6, 11 6, 11 16, 18 16, 18 6, 11

INFECÇÃO GENITAL PELO PAPILOMA VIRUS HUMANO Mulheres sexualmente ativas HPV DNA NIC HPV clínico Ca

Co-infecção com outras FATORES ASSOCIADOS ESTABELECIDOS E POTENCIAIS ENVOLVIDOS NA CARCINOGÊNESE DO HPV1 Co-infecção com outras doenças sexualmente transmissíveis Alta paridade Anticoncepcionais HPV Dieta Tabagismo Hormônios endógenos Ponto Principal Muito embora a infecção pelo HPV seja necessária para o desenvolvimento do câncer do colo do útero, a progressão para o câncer é provavelmente influenciada por uma combinação de hospedeiro, meio ambiente e fatores virológicos. Fundamentos A infecção pelo HPV somente pode não ser o suficiente para causar o câncer do colo do útero. Outros co-fatores exógenos e endógenos podem existir para influenciar a progressão de infecção cervical para câncer do colo do útero. ¹ Com base em estudos importantes sobre lesões intra-epiteliais escamosas de alto risco (HSIL) e câncer do colo do útero entre mulheres HPV positivas, pode-se concluir que alta paridade, o fumo e, de forma menos consistente, o uso de contraceptivo oral por longo período são co-fatores que podem modular o risco de progressão da infecção ou lesão intra-epitelial escamosa (LSIL) para HSIL e câncer do colo do útero. A co-infecção com o HIV também é um conhecido co-fator para a progressão do HPV.¹ Além disso, a co-infecção com outras infecções sexualmente transmissíveis que não o HIV, dieta, trauma cervical, hormônios endógenos e fatores genéticos também foram identificados com possíveis co-fatores da progressão do HPV.¹ Referência bibliográfica: 1. Castellsagué X, Muñoz N. Cofactors in human papillomavirus carcinogenesis role of parity, oral contraceptives and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:20–28. HIV Fatores genéticos Câncer do Colo do Útero 1. Adaptado de Castellsagué X, Muñoz N. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:20–28.

FATORES DE RISCO MAIORES TIPO DO HPV (16,18,31,33,45....) IMUNODEFICIÊNCIA

VIRUS DE ALTO RISCO ONCOGÊNICO INFECÇÃO PELO HPV EVOLUÇÃO MALIGNA VIRUS DE ALTO RISCO ONCOGÊNICO ALTA CARGA VIRAL PERSITÊNCIA IMUNIDADE FUMO ETC. SISTEMA IMUNE

AIDS Pôxa! você tem medo mesmo deste tal de HPV!

Citologia Colposcopia Biópsia Biologia Molecular DIAGNÓSTICO Citologia Colposcopia Biópsia Biologia Molecular - PCR - Captura híbrida HPV

Citologia

Citologia

TÉCNICAS DE CITOLOGIA Convencional Meio líquido

GENITOSCOPIA COLPOSCOPIA VULVOSCOPIA ANUSCOPIA PENISCOPIA

GENITOSCOPIA

COLPOSCOPIA EFICIENTE PARA IDENTIFICAR LESÕES ECTOCERVICAIS E VAGINAIS ORIENTAR: BIÓPSIAS E PROCEDIMENTOS TERAPÊUTICOS NÃO VISIBILIZA FUNDO DE CRIPTAS E ENDOCÉRVICE

ALTERAÇÕES OU COLPOSCÓPICAS Epitélio acetorreagente ou acetobranco Leucoplasia Mosaico Pontilhado Vasos atípicos Epiteliais Vasculares

EPITÉLIO ACETOBRANCO SCHILLER POSITIVO

LEUCOPLASIA

MOSAICO

PONTILHADO

VASOS ATÍPICOS - CÂNCER INVASIVO

COLPOSCOPIA-HISTOPATOLOGIA

Biopsia CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA HPV NIC I NIC II NIC III LSIL HSIL

LESÕES INTRAEPITELIAIS CERVICAIS Comprometimento epitelial Normal VÍRUS NIC III NIC I NIC II HIPERPLASIA REPLICAÇÃO CÉLULAS BASAIS

LESÕES INTRAEPITELIAIS CERVICAIS LIE - BAIXO GRAU ALTERAÇÕES INDUZIDAS PELO HPV NIC I/ DISPLASIA LEVE LIE - ALTO GRAU NIC II / DISPLASIA MODERADA NIC III/ DISPLASIA ACENTUADA (CA IN SITU)

MULHERES AMADURECEM MAIS CEDO

LESÕES INTRAEPITELIAIS DE BAIXO GRAU HPV E NIC I

Conduta nas LIE de Baixo Grau TRATAMENTO TÉCNICAS DESTRUTIVAS LOCAIS - QUÍMICO - CIRÚRGICO TRATAMENTO SISTÊMICO

LESÕES INTRAEPITELIAIS DE ALTO GRAU (NICII – NICIII E CA IN SITU)

Conduta nas LIE Alto Grau TRATAMENTO CIRÚRGICO EXCISIONAL CONE COM BISTURI A FRIO CONIZAÇÃO À LASER HISTERECTOMIA CAF/ LEEP

CIRÚRGIA DE ALTA FREQUÊNCIA

CIRÚRGIA DE ALTA FREQUÊNCIA

CIRURGIA DE ALTA FREQUÊNCIA

TESTES BIO-MOLECULARES DNA-HPV CAPTURA HÍBRIDA PCR HIBRIDIZAÇÃO IN SITU

PRINCIPAIS INDICAÇÕES 1. ASC-US ASC-US 5 a 17% ALTO GRAU ASC-H 24 a 94% ALTO GRAU LIEBG 30 a 35% ALTO GRAU 2. SCREENING 3. CONTROLE DE TRATAMENTO

SOLIDARIEDADE MASCULINA

A VACINAÇÃO PROFILÁTICA PODE SER UM MEIO EFICAZ DE REDUZIR A INCIDÊNCIA DO CÂNCER CERVICAL, ATRAVÉS DA GERAÇÃO DE UMA RESPOSTA IMUNE ESPECÍFICA E DURADOURA CONTRA HPV

MELHOR IDADE PARA VACINAR CASOS DE HPV GENITAL EM MULHERES POR IDADE Adolescentes Maior eficácia Meia idade 7 6 5 4 NOVOS CASOS POR 1000 3 So we knew that the first Phase III studies would be conducted in the general population of women. But women at which age? We needed to conduct the first efficacy studies in the population at highest risk for HPV infection. We reviewed several studies to define the ages at highest risk for HPV infection. An example is shown here - the graph displays the incidence of new genital warts lesions by age in the U.S. as reported to a large private insurer database. The median age of sexual debut in the U.S. is 15, and sure enough, at age 15, rates of genital warts rises quickly. The peak incidence occurs at age 20 to 24. So that is the age range in which we conducted the efficacy studies. Now, as a matter of public health policy (for example, state mandates and national vaccination policies), it would be best if the vaccine is administered just prior to sexual debut. Since 50% of girls will have become sexually-active by age 15, vaccination should occur prior to this. How much before is country-dependent. Consultants seem to like the idea of tying vaccination to menarche, when girls start having their periods – that is at Age 11 or 12. So we evaluated the vaccine’s safety and immunogenicity in boys and girls aged 9 to 15 years old. Finally, women remain at risk for HPV disease throughout their lifetimes. Marriage is occurring later, which means women are changing sexual partners and exposing themselves to HPV well into their 30’s. One third of marriages end in divorce. Divorce means that women once again are at risk. Now, the immune system ages just like other systems, so responses to vaccination decline with age. So, after the primary efficacy studies and studies in adolescents, we designed a study in women aged 25 to 45. The first subject was enrolled 2 weeks ago. 2 1 <10 10-14 15-19 20-24 24-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50+ Insinga RP, Clin Infectious Disease 2003;36:1397-1403

RESULTADOS FINAIS DA VACINA HPV 16 L1 VLP Mêses 7 12 18 30 42 48 1 10 100 1000 2000 3000 Vacinação PLACEBO COM HPV 16 Média Geométrica de títulos (mMU/mL)

VACINA QUADRIVALENTE (HPV 6, 11, 16, 18) L1 VLP VLPs manufaturadas em S. cerevisiae Aluminum Adjuvant 225 mg por dose 0.5 mL de volume injetado em 3 doses 0, 2, 6 (mêses) Tipo Mulheres Homens 6/11 90% de verrugas genitais 25% de NIC 1 Transmissão para mulheres 16/18 70% de NIC 2/3 70% de Câncer cervical 70% de câncer anal, vulvar, e vaginal 70% de NIA 2/3 (Homossexuais) 70% de Cancer anal (Homosexuais)

CONCLUSÕES SEGURANÇA MILHARES DE MULHERES JÁ RECEBERAM A VACINA: NÃO FORAM OBSERVADAS REAÇÕES ADVERSAS GRAVES IMUNOGENICIDADE A VACINA INDUZ ALTOS TÍTULOS DE ANTICORPOS ANTI-HPV: NO PICO DE RESPOSTA, OBSERVAM-SE TÍTULOS ATÉ 145 VEZES MAIS ALTOS DO QUE OS ENCONTRADOS EM MULHERES INFECTADAS NATURALMENTE EFICÁCIA DEMONSTRADA PARA A VACINA DE VLP DE HPV 16 EM MULHERES HPV-16 NEGATIVAS To date, the vaccine has been administered to over 13,000 subjects. In general the vaccine has been well-tolerated. The vaccine induces high-titer anti-HPV responses. The responses at peak are over 100 times higher than those observed following natural infection. Finally, we have conducted two sets of studies that have shown that the HPV 16 vaccine reduces HPV 16 infection. We focused on HPV 16 in these early studies because it is by far the most dangerous HPV type, being responsible for 50% of cervical cancers.

DIFICULDADES NÚMERO DE TIPOS A INCLUIR NAS VACINAS EFICÁCIA A LONGO PRAZO (REFORÇO?) IMPACTO NOS OUTROS TIPOS DE HPV IMPACTO SOCIO-ECONOMICO (ACEITAÇÃO E CUSTO) INFRAESTRUTURA DE ARMAZENAMENTO/ ADMINISTRAÇÃO EXPECTATIVA E RESPOSTA DA SOCIEDADE E GOVERNOS

AÇÕES EDUCATIVAS Divulgar informação sobre HPV Apoiar e desenvolver campanhas de prevenção Estimular mulheres a fazer teste de Papanicolaou Pressionar os governos para promover campanhas Preparar-se para enfrentar o grande número de mulheres (e homens) infectados Transmitir informação precisa e atualizada Acesso adequado e rápido aos melhores tratamentos Apoio psicológico

anakatherine@ufrnet.br ana.katherine@pq.cnpq.br http://www.colposcopia.org.br/ http://www.colposcopy.org.br/noticias.php http://www.genitoscopiapara2008.com.br/novo/titulo.html

A vacinação profilática pode ser um meio eficaz de reduzir a incidência do câncer cervical, através da geração de uma resposta imune específica e duradoura contra HPV