Emilio Pizzichini NUPAIVA Asthma Research Center Hospital Universitário da UFSC Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL Inflamação: elo comum entre asma e DPOC. Simpósio Doenças Respiratórias A Diferença Está nos Desfechos 23 de Novembro de 2008

Objetivos da Apresentação  Doenças inflamatórias das vias aéreas: tempo para um novo conceito.  O componente inflamatório das vias aéreas como o elo comum na patogênese da asma e da DPOC.

Componentes das Doenças das Vias Aéreas Inflamação Sintomas Limitação variável no fluxo aéreo Hiperresponsividade das Vias Aéreas HARGREAVE, FE and PARAMESWARAN, K. ERJ 2006; 28: Limitação crônica no fluxo aéreo Por quê se preocupar com a inflamação das Vias Aéreas? - Componente central na gênese dos sintomas - Pobre correlação com os sintomas e função das VAs - Difícil de ser reconhecida e avaliada apenas pela clinica - A natureza da bronquite determina a resposta ao tto

Caracteristicas da Bronquite nas Doenças Respiratórias # Resultados expressos como mediana e amplitude do interquartil * Diferença significativa (p < 0,05) em relação a todos os outros grupos Moritz P et al. J Bras Pneumol, Dez 08

Heterogeneidade da bronquite D’SILVA L, et al. AJRCCM 2008; 177: A361 D’SILVA L, et al. RESPIR MED 2007; 101: Valores Normais CCT < 10 6 /g Ne < 64% Eo < 1.1% Asma estável (n = 1026)Asma exacerbada (n = 166) % do tipo de bronquite em relação ao total Contagem celular normal = 28 Contagem celular normal = 15 Br Eos = 36 Br Ne trivial = 16 Br Ne trivial = 16 Br Ne = 21 Br Eos Ne = 13 Br Eos = 35 Br Eos = 36 Br Ne = 14 Br Eos Ne = 16

Definição de asma Asma é uma condição inflamatória crônica das vias aéreas com a contribuição de muitas células e elementos celulares. A inflamação crônica está associada a hiperresponsividade das vias aéreas que leva a episódios recurrentes de sibílos, dispnéia, opressão torácica, e tosse, particularmente a noite ou no inicio da manhã. Estes episódios em geral estão associados a obstrução variável, porém disseminada das vias aéreas que é com freqüência reversível espontaneamente ou com o tratamento. Asma é uma doença inflamatória! Discutir os fundamentos fisiopatológicos que suportam o tratamento antiinflamatório da Asma!

 É uma doença prevenível e tratável caracterizada por limitação ao fluxo ar das vias aéreas a qual não é completamente reversível  A limitação ao fluxo de ar é usualmente progressiva e está associada a um resposta inflamatória anormal dos pulmões à partículas tóxicas inaladas  DPOC tem importantes conseqüências sistêmicas que também respondem à terapêutica  A DPOC engloba duas doenças: a bronquite crônica e o enfisema pulmonar ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: II Consenso Brasileiro sobre DPOC SBPT 2004 DPOC é uma doença inflamatória! Discutir os fundamentos fisiopatológicos que suportam o tratamento antiinflamatório da DPOC! Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

IVA é o componente da bronquite Bronquite Sintomas DPOCAsma Hiperresponsividade das Vias Aéreas das doenças das vias aéreas HARGREAVE, FE and PARAMESWARAN, K. ERJ 2006; 28: 264-7

Y Y Y Mastócitos Cels CD4+ (Th2)Eosinófilo Alérgeno Cels Ep ASMA BroncoconstricçãoHRVA Mo Alv Cels Ep Cels CD8+ (Tc1) Neutrófilo Tabagismo Estr pequenas vias aéreas Destruição alveolar DPOC Reversível Irreversível Limitação ao fluxo aéreo Neutrófilo Eosinófilo Inflamação na Asma e DPOC

Objetivos da Apresentação  Doenças inflamatórias das vias aéreas: tempo para um novo conceito.  O componente inflamatório das vias aéreas como o elo comum na patogênese da asma e da DPOC.

Inflamação aguda Remodelamento das vias aéreas Inflamação crônica Proliferação cel aumento da matrix EC recrutamento cel. dano epitelial alterações estruturais prec. P Howarth Berlin 1999 broncoconstricção edema secreções tosse Inflamação na Asma e DPOC Alvos terapêuticos no tratamento da bronquite da asma K Rabe – Eur Respir J, 2002.

Na asma, eosinófilos acima de >3% PAVORD I, et al. Lancet 1999; 353: Δ Sintomas VAS mm Δ Eos no escarro (vezes) Δ CP 20 dose dobrada Sintomas VAS mm VEF 1 % CP 20 mg/ml PFE amp % média Eos <3%Eos >3% Predizem o benefício do uso de CI

Resposta da Inflamação a intervenções Turner M et al. Can Respir J 1998; 5: Eosinófilos no escarro(%) BasalFinalSeguimento 3 sem RCTBDP aberta 1 sem Salmeterol Placebo BDP * P < 0.05 em relação as outras intervenções Inflamação aguda Infiltrado celular edema Lim Fl Aéreo

JAYARAM L, et al. ERJ 2006; 27: Controle da eosinofilia do escarro Reduz exacerbações eosinofílicas Dias após dose mínima de manutenção Exacerbações (número médio) (26) EE (33) Não-eosinofílicasEosinofílicas RR= 0.28, p= 0.01RR= 1.07, p= 0.82 Estratégia Clínica EC (37) Estratégia do escarro (6) Inflamação aguda Recrutam. celular Alter estruturais exacerbações

Imunidade vs. Efeito do Tratamento Macrophages and Epithelial Cells Allergens Activated TH2 Cells Eosinophilic Asthma Neutrophilic Asthma Particulates, Pollutants, Virus, Endotoxin, Bacteria Imunidade Adquirida Imunidade Inata TLR IgE Ativação de células inflamatórias Hiperresponsividade ICS X X LABA

Sinergismo entre CEI e ß 2 -Agonistas Receptores Glicocorticóides Receptor ß 2 Glucocorticoid effect on ß 2 -agonist receptor Glucocorticoid effect on ß 2 -agonist receptor Glicocorticóides Efeito anti-inflamatory ß 2 -agonist effect on glucocorticoid receptor ß 2 -agonist effect on glucocorticoid receptor ß 2 -Agonistas Broncodilatatação  Receptores corticóides  Nuclear cell response  Anti-inflamatory effect  Receptores corticóides  Nuclear cell response  Anti-inflamatory effect  β 2 receptor expression  β 2 receptor attachment  Tolerance (downr) β 2 receptor)  β 2 receptor expression  β 2 receptor attachment  Tolerance (downr) β 2 receptor) P.J Barnes, Eur Respir J; 29: , 2007 Como poderiamos traduzir estas mudanças na inflamometria em algo mensurável para os pacientes? Desfechos centrados no paciente! Qualidade de Vida

I. Conclusões: ASMA  A asma é uma doença inflamatória.  O processo inflamatório na asma é heterogêneo.  O uso de corticosteróides isolados ou em associação são a opção preferida para controlar o componente de bronquite da asma.  O controle deste componente reduz a ocorrência de exacerbações e melhora a qualidade de vida dos asmáticos.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica Inflamação na DPOC

% de eosinofilia no escarro % de participantes Pizzichini 1998 Brightling 2000 Leigh DPOC estáveis 40% dos DPOC

LEIGH R, et al. ERJ 2006; 27: Na DPOC, eosinófilos no escarro >3% Preve o benefício com corticóide inalatório Δ Escore Dispnéia PlaceboBudesonidaPrednisona ** # ** # Δ VEF 1 pós bd (L) eos ≥3% eos <3% *#*# *#*# 0.15

Efeito do controle da inflamação eosinofílica vs. exacerbações graves de DPOC Siva et, et al. Eur Respir J *p=0.037 Tradicional n = 20 Escarro n = 8* Admissões (número) Tempo (meses) Em pacientes com DPOC moderado-grave e estáveis almejando a inflamação eosinofílica é capaz de discriminar respondedores aos CI! Menos exacerbações graves Menos admissões hospitalares Mesma dose de esteróides

Rápido declíneo no VEF 1 está associado ao aumento dos percentuais de neutrófilos no escarro Stanescu et al. Thorax 1996 > 30< Neutrófilos (%) Declíneo do VEF 1 (ml/ano) * * p < 0.01

Impacto dos CEI nos neutrófilos 4 entre 8 estudos 1 entre 8 estudos 3 entre 8 estudos Aumento nos neutrófilos Neutrófilos inalterados Redução nos neutrófilos Em pacientes com DPOC moderado-grave e estáveis a associação de CEI e LABAé capaz de interferir na respota inata e diminuir a inflamação neutrofílica!

II. Conclusões: DPOC  A DPOC é uma doença inflamatória.  O processo inflamatório heterogêneo afeta os pulmões e todo o organismo.  O uso de corticosteróides isolados ou em associação são a opção preferida para controlar a bronquite da DPOC.  O controle deste componente reduz a ocorrência de exacerbações e melhora a qualidade de vida dos pacientes com DPOC.

Florianópolis na Primavera de 2009 I Simpósio LUSOBRASILEIRO de Doenças das Vias Aéres – 9 a 12 de outubro 2009

Resposta da Inflamação a intervenções Pizzichini MMM et al. Eur Respir J 2002; 20; 93s Dia Eosinófilos no escarro, % Placebo MTK, 10 FTC, 250 ** * ** Inflamação aguda Infiltrado celular edema Lim Fl Aéreo

Programa aulas de 25 min

Delineamento do Estudo Barnes N et al. Am J Respir Crit Care Med Final da fase duplo-cega = Escarro = Biópsia Run-InFTC/Salm 50/500μg 2 xs/dia Randomização Screening Semana: Placebo 2 xs/dia * * Qquer uso prévio de ICS/OCS retirado por 4 sem. DPOC

PlaceboBudesonida  Escore Global do CRQ Prednisona *#*# * Eosinofílicos Não-eosinofílicos Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8. Δ do Escore Global do CRQ (unidades)

DPOC: Descontinuar FT vs Exacerbações Van der Valk P et al. AJRCCM 2002; 166: COPE Study

Efeito do tiotropium em marcadores inflamatórios do escarro Powrie DJ et al. E Respir J 2007; 30: 472-8

Macrophages and Epithelial Cells Allergens Activated TH2 Cells Eosinophilic Asthma Neutrophilic Asthma Particulates, Pollutants, Virus, Endotoxin, Bacteria Acquired Immunity Innate Immunity TLR IgE Inflammatory cell activation hyperresponsiveness ICS X X LABA

Efeito da combinação Salm/Flut no percentual de neutrófilos do escarro, % Barnes N et al. Am J Respir Crit Care Med Placebo (n = 60) FTC/Salm (n = 51) ∆ Neutrófilos no Escarro, (%) Basal Sem 13 Sem 8 Basal Sem 13 Sem 8 p = 0.04* * Ajustada para multiplicidade (p = 0.01 não ajust)