Curso de Novos – Púrpura Trombocitopênica Imune Biotherapeutics Curso de Novos – Púrpura Trombocitopênica Imune

PTI – Púrpura Trombocitopênica Imune INTRODUÇÃO Distúrbio hemorrágico adquirido mais frequente na criança Doença auto-limitada Completa resolução em semanas ou meses com ou sem tratamento 30% das PTI agudas evoluem com trombocitopenia persistente Faixa etaria: Mais comum: 18 meses até 6 anos Pode ocorrer em lactentes com 2 a 3 meses e adolescentes Antes dos 2 meses: Ac antiplaquetas adquiridos passivamente da mãe com PTI Se sensibilizado por antígeno plaquetário da criança (trombocitopenia aloimune neonatal) PTI clássica não é vista em neonatos.

Incidência anual: 1 casos por 20.000 crianças/ano 1 casos por 50.000 adultos/ano Predomínio de incidência no sexo feminino durante a adolescência Raramente devido exposição a drogas

Bom estado geral, previamente saudável QUADRO CLÍNICO Bom estado geral, previamente saudável Subitamente apresenta equimoses e petéquias Às vezes acompanhada de epistaxes e sangramento em mucosa oral Ao exame fisico: Sem linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, ou outro sinal sistêmico No hemograma contagem da série branca e vermelha normal para a idade.

Alguns vírus são associados com PTI ANAMNESE História de infecção viral recente ou imunização com vacina de vírus vivo Alguns vírus são associados com PTI Rubéola, varicela, caxumba, citomegalovirus, Epstein-Bar e hepatites. Maioria dos casos: infecção não específica Idade de pico de incidência é de 5 anos Resolução em 6 meses em cerca de 80% dos casos

FISIOPATOGENIA Diferenças clínicas e epidemiológicas entre PTI aguda e crônica sugerem mecanismos fisiopatológicos diferentes PTI aguda: Destruição de plaquetas deriva de anticorpos gerados durante resposta imune à infecção viral ou bacteriana que fariam reação cruzada com antígenos plaquetários. PTI crônica: Consequência de defeito na regulação imune, resultando na geração de anticorpos plaqueta específico, como nas doenças auto-imune.

Defeitos imunes 3 categorias: PTI- patogênese Defeitos imunes 3 categorias: Defeitos da tolerância central (sistema imune precoce) Bloqueios na diferenciação com anormalidades de linfócitos T e B Defeitos na tolerância periférica resultantes da estimulação imune

Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI) Crônica Duração > 6 meses1 Mais comum em adultos do que em crianças2 Idade Mediana - 56 anos3 Mulheres 2x > homens2 Remissão espontânea – 2% Chronic PTI is when symptoms persist for >6 months Chronic PTI most commonly occurs in adults, and women are ~2 times more likely to be affected than men Up to 20% of acute PTI cases in children evolve into chronic PTI 1. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336. 2. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 3. Sandler SG and Tutuncuoglu SO. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:2515-2527. 8

PTI - Diagnóstico Diagnóstico Clínico PTI Clássica Esfregaço de sangue periférico revela trombocitopenia, plaquetas de dimensão normal ou grande, glóbulos vermelhos e leucócitos glóbulos brancos com morfologia normal 1 hemograma completo tipicamente normal 2 Anticorpos antiplaquetas geralmente positivo 2 Aspirado de medula óssea Aumento do número de megacariócitos 3 A complete blood count (CBC) and a peripheral blood smear examination are the most important laboratory tests used to diagnose PTI1 A normal platelet count is 100,000/mL3 Bone marrow aspirates are usually considered in patients with atypical findings, those over age 60, and those who have responded poorly to treatment1 References: 1. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996;88:3-40. 2. Karpatkin S. Autoimmune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. Lancet. 1997;349:1531-1536. 1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 2. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 3. Karpatkin S. Lancet. 1997;349:1531-1536. 9

Diagnóstico Diferencial Trombocitopenia induzida por drogas 1 Infecção*2 Infiltração metastática da medula óssea2 Síndrome hemolítico-urêmica2 Púrpura trombocitopênica trombótica2 Pré-eclâmpsia†3 HELLP (hemólise, elevação das enzimas hepáticas, baixa contagem de plaquetas), síndrome†3 Anemia aplástica2 Linfoma1 Leucemia1 Thrombocytopenia can occur in association with a number of other factors/diseases; these should be considered in the diagnosis of PTI Medications, including heparin, quinidine, and sulfonamides, may cause thrombocytopenia1 In children, PTI is a common complication of viral infections such as Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, HIV (human immunodeficiency virus), rubella, and hepatitis2 *Mais comum em crianças †Associadas à gravidez References: 1. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996;88:3-40. 2. Shad AT, Gonzalez CE, Sandler SG. Treatment of immune thrombocytopenic purpura in children: current concepts. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336. 1. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 2. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 10

Tratamento de Emergência Objetivo: cessação imediata do sangramento IVIG Anti-D Corticosteróide Intravenoso (IV) Terapia combinada Transfusão de plaquetas Trombopoietinas Intervenções Auxiliares2 Interromper agentes anti -plaquetários Controle da pressão arterial Terapia antifibrinolítica Transfusões Immediate intervention is required for patients with evidence of severe, life-threatening bleeding1 The immediate goal is bleeding cessation using both platelet-directed and ancillary measures2 Measures to acutely raise the platelet count include infusion of anti-D, IVIG, IV corticosteroids, combination therapy, platelet transfusion and thrombopoietins1 Ancillary measures considered in children include antifibrinolytic agents (eg, aminocaproic acid), recombinant factor VIIa (expensive), and immediate withdrawal of drugs that impair platelet function2 1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 2. Cines DB and Bussel JB. Blood. 2005;106:2244-2251. References: 1. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996;88:3-40. 2. Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (PTI). Blood. 2005;106:2244-2251. 11

Imunoglobulina humana Intravenosa em PTI vs. corticosteróides Vantagens IVIG Elevação das plaquetas dentro de 24 horas de tratamento. < risco de cronicidade A alta dosem de IVIg foi comparada com os corticosteroides sistêmicos em estudos multicêntricos randomizados e descobriu-se que oferece uma vantagem clinicamente relevante Episódio agudo- 0,8 a 1 g/ kg de peso no 1º dia e pode ser repetido uma vez no dia 3º ou 0,4 g/ kg de peso (2 a 5 dias). Pré-IVIG Pós-IVIG

IVIG em PTI Mecanismo de Ação Bloqueia destruição das plaquetas cobertas por Ac pelos macrófagos/monócitos Bloqueia receptores Fcg II/III Satura os receptores FcRn aumentando a degradação de auto/aloanticorpos Induz apoptose de células B in vitro Inibe ativação do Complemento e inflamação mediada pelo complemento Inibe a maturação de Células dendríticas Alteração de citoquinas aumentam: IL-10, TGF-B, inibe Il-2, Il-6, IL-1 Neutraliza Ac anti-HLA Ação em células T- modificando a resposta imune

Corticosteróides Mecanismo de ação Eficácia Suprime o sistema imune Reduz a destruição de plaquetas recobertas com anticorpos na medula óssea e periférica1 Inibe a produção de anticorpos1 Eficácia Aumenta o número de plaquetas em adultos2 e crianças3 Complicações: ulcera peptica, hiperglicemia, insonia, retenção hídrica, alteração humor,hipertensão,aumento risco infecção The increase in platelet count achieved with corticosteroid treatment is generally not sustained, therefore patients will require additional treatment Reference: Sandler SG, Tutuncuoglu SO. Immune thrombocytopenic purpura – current management practices. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:2515-2527. 1. Stasi R and Provan D. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Sandler SG and Tutuncuoglu SO. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:2515-2527. 3. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336. 14

Imunoglobulina anti D Anti-soro policlonal contra o antígeno Rh (D) dos eritrócitos Anticorpos aderidos a eritrócitos Rh(D) + levam a decréscimo na destruição de plaquetas, com pouco ou nenhum efeito no sistema imune Efetividade dependente de baço funcionante em pacientes Rh(D) + Anti D 50 mcg/kg/dose única 25 mdg/kg/dia por 2 dias

Imunoglobulina anti D Mecanismo de ação Anti-D liga-se ao antigeno D dos leucócitos1 Anti-D–revestido dos leucócitos compete com plaquetas recobertas com anticorpos para remoção pelos macrófagos1 Eficácia comparável ao IVIG e aos corticosteróides 2,3 IV anti-Rho (D) immunoglobulin is also known as IV anti-D and IV RhIg; for this presentation, it will be referred to as anti-D Anti-D is effective in nonsplenectomized patients1 Anti-D binds to the Rho D-antigen of RBCs and subsequently binds to the Fc receptors on macrophages, competing for the Fc receptors with antibody-coated platelets1 RBCs are more numerous than platelets; therefore, the result of anti-D treatment is lysis and increased clearance of RBCs in lieu of autoantibody-coated platelets2 The efficacy of anti-D is comparable to that of corticosteroids and IVIG At a dose of 50 mcg/kg, anti-D acutely raises the platelet count in adults and children2,3 Anti-D-coated RBC Macrophage Antibody Platelet Fc Receptor Nucleus Granules 1. Stasi R and Provan D. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Newman GC, et al. Br J Haematol. 2001;112:1076-1078. 3. Tarantino MD, et al. J Pediatr. 2006;148:489-494. References: 1. Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. Newman GC, Novoa MV, Fodero EM, Lesser ML, Woloski BM, Bussel JB. A dose of 75 µg/kg/d of i.v. anti-D increases the platelet count more rapidly and for a longer period of time than 50 µg/kg/d in adults with immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2001;112:1076-1078. 3. Tarantino MD, Young G, Bertolone SJ, et al, for the Acute PTI Study Group. A single dose of anti-D immune globulin at 75 µg/kg is as effective as intravenous immune globulin at rapidly raising the platelet count in newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura in children. J Pediatr. 2006;148:489-494. 16

Resumo do Tratamento de Primeira Linha Regime de Dose Terapia Adultos Crianças IVIG1-4 1 g/kg por dia em 4-5 horas x 1-3 dias 0,8 g/kg em 4-5 horas, dose única Anti-D1 50-75* mcg/kg em 3-5 minutos 50-75* mcg/kg em Prednisona, Oral 5 1-2 mg/kg por dia x 14-21 dias Dosing regimens for initial treatment of PTI 1. Cines DB and Bussel JB. Blood. 2005;106:2244-2251. 2. Stasi R and Provan D. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 3. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 4. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336. 5. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 17

Outras modalidades terapêuticas RITUXIMABE Anticorpo monoclonal, anti CD20. Elimina célula B circulante. Normalização 6-12 meses. resposta em adulto – 50%. Efeitos colaterais: raros, relacionados com velocidade de infusão. AZATIOPRINA/6MP Agente imunossupressor citotóxico. Antimetabólico da tiopurina. Pouco usado em criança.

Outras modalidades terapêuticas MICOFENOLATO Agente imunossupressor usado para diminuir rejeição em transplantes de órgão sólido. Experiência limitada com crianças com PTI crônica. VINCRISTINA Doses baixas semanais. Experiência em adulto.