AINHs Antiinflamatórios Não Hormonais

AINHs Descoberta da aspirina em 1899 Atualmente existem mais de 50 tipos com características farmacocinéticas e farmacodinâmicas individuais e eficácia clínica distinta  Todos os AINHs tem propriedades antiinflamatórias, antipirética e analgésica, com diferenças específicas Amplamente prescritos e utilizados sem prescrição Tratamento de síndromes dolorosas agudas e crônicas Tratamento da dor aguda e crônica é multimodal

Fisiopatologia da dor e da inflamação AINHs Fisiopatologia da dor e da inflamação Fases da resposta inflamatória  Fase aguda  vasodilatação local transitória e aumento da permeabilidade capilar  Fase retardada e subaguda  infiltração de leucócitos e células fagocitárias  Fase proliferativa crônica  degeneração tissular e fibrose

INFLAMAÇÂO Os mecanismos da dor lenta são mais complexos. Envolvem: Mobilização de células Cascata de reações bioquímicas A membrana do neurônio nociceptivo fica com limiar mais baixo por causa das substâncias inflamatórias (PG, bradicininas, etc). INFLAMAÇÂO Calor Dor (hiperalgesia) Rubor Tumor Perda de função processo reativo do tecido diante de um agente agressor.

AINHs Mecanismo de Ação Inibição da biossíntese de prostaglandinas na periferia e no Sistema Nervoso Central, através do bloqueio das cicloxigenases COX1 COX2

Cascata do Ácido Araquidônico Fosfolípides 15 - HPETE 5 - HPETE PGG2 Lipoxina A Fosfolipase A2 Ácido araquidônico PGH2 Peroxidase Lipoxina B Leucotrieno A4 (LTA4) LTC4 LTD4 LTE4 Leucotrieno B4 (LTB4) Tromboxane (TxA2) Prostaciclina (PGI2) Prostaglandina PGE2 PGD2 PGF2 Cicloxigenases 5-Lipoxigenase 15-LO

Fisiopatologia das COXs Ácido Araquidônico Citoproteção GI Atividade plaquetária Função renal COX-1 Constitutiva Induzida PGs ? AINHs COX-2 Induzida Constitutiva Inflamação Dor Febre Função renal PGs

AINHs Farmacocinética São divididos em diferentes classes químicas  variedade farmacocinética São bem absorvidos A biodisponibilidade da maioria não é alterada pela presença de alimentos O metabolismo (maioria) ocorre através das enzimas Citocromo P450 (CYP3A/CYP2C) do fígado Principal via de eliminação  sistema renal

AINHs Farmacocinética Quase todos sofrem graus variáveis de circulação êntero-hepática Grande ligação às proteínas plasmática (98%), principalmente a albumina Após administração repetida podem ser encontrados no líquido sinovial

Antiinflamatórios Não Hormonais Classificação Química (I) Indometacina Etodolac Diclofenaco Ácidos Carboxílicos Ácido Salicílico e ésteres Acético Propiônico Fenâmico Aspirina Fenilacético Carbo e Heterocíclico Cetoprofeno Naproxeno Ibuprofeno

Antiinflamatórios Não Hormonais Classificação Química (II) Ácidos Enólicos Pirazolonas Oxicams Meloxicam Piroxicam Fenilbutazona Não Acídicos Nabumetona Nimesulida Coxibs Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Etoricoxib Parecoxib Lumiracoxib

Principais efeitos farmacológicos AINHs Principais efeitos farmacológicos  Antiinflamatório  Antipirético  Analgésico  Antiagragante plaquetário * Diferem entre si quanto a estes efeitos

Efeitos Adversos Tipicamente Associados aos AINHs Gastrintestinal Dispepsia/dor Úlceras Sangramentos, perfuração Hepático Alterações enzimáticas Plaquetas Diminuição de agregação Aumento do sangramento Renal Diminuição da filtração glomerular

Efeitos colaterais AINHs TGI * diminuídos com fármacos seletivos para COX2 - dor abdominal - náuseas - anorexia - erosão/úlceras gástricas - anemia - hemorragia - perfuração - diarréia

Efeitos colaterais AINHs Renal - Retenção de água e sal - edema - piora da função renal em pacientes cardíacos, renais e cirróticos - menor eficácia dos medicamentos hipertensivos - menor eficácia dos diuréticos - redução da excreção de uratos - hiperpotassemia Útero - prolongamento da gestação - inibição da parturição

AINHs Efeitos colaterais SNC - cefaléia - vertigem - tontura - confusão Plaquetas - Inibição da ativação plaquetária - propensão a equimoses - maior risco de hemorragia

Efeitos Colaterais AINHs Gestação - Fechamento precoce do canal arterial - Embriotóxico Crianças - Síndrome de Reye Reações cutâneas de hipersensibilidade Asma, rinite Reação anafilática Urticária Agranulocitose, anemia aplásica

Inibidores Seletivos de COX-2 AINHs Inibidores Seletivos de COX-2 Eficácia: similar a dos AINHs tradicionais Segurança/tolerância: superior a dos AINHs tradicionais Maior segurança gastrintestinal demonstrada em estudos clínicos especial significado na prática clínica (grupos de alto-risco) Sem ações plaquetárias relevantes Efeitos renais semelhantes aos dos demais AINHs Edema Hipertensão arterial

Interações Medicamentosas AINHs Interações Medicamentosas AINHs X AAS Potencialização do risco de eventos gastrintestinais Inibidores da ECA Diminuição da ação dos diuréticos Risco aumentado de hiperpotassemia * idosos, diabéticos, hipertensos, doença cardíaca isquêmica  risco de bradicardia pronunciada Corticóides Risco aumentado de ulcerações gastrintestinais Deslocamento de fármacos das PTNs plasmáticas Varfarina, sulfoniluréia, metotrexato

AINHs Segurança Renal Cuidado com pacientes com retenção hídrica, hipertensão arterial ou insuficiência cardíaca Todos estão associados com baixa e variável incidência de hipertensão e de edema A maioria dos eventos renais são de pouco significado clínico A interrupção do tratamento por hipertensão e/ou edema é pequena A maioria dos casos pode ser resolvida com a continuação do tratamento Diminuição da taxa de filtração glomerular é rara e, freqüentemente, reversível com a suspensão do tratamento

AINHs Considerações A escolha do AINHs é em parte empírica.  Considerar fatores relacionados ao paciente e a dor/inflamação Deve-se realizar um “ensaio terapêutico” por aproximadamente 1 a 2 semanas, com a menor dose terapêutica, e fazer uma avaliação, se a resposta for positiva continua-se o tratamento.  A dose deve ser ajustada para maximizar a eficácia e minimizar os efeitos colaterais Deve-se sempre interrogar o paciente sobre hipersensibilidade, alterações gástricas, uso de medicamentos, etc, antes do início do tratamento

AINHs Considerações Inibidores seletivos de COX2 conferem maior risco de ataque cardíaco e AVE. Pacientes sob risco de eventos cardiovasculares ou propensos a trombose não devem utilizá-los Não existem estudos que demonstrem a segurança dos inibidores seletivos de COX2 para pacientes menores de 18 anos (ANVISA)  Deve-se levar em consideração o custo dos AINHs, uma vez que seu uso é crônico

Papel Fisiológico das Cicloxigenases (COXs) na Hemostasia Tromboxane TxA2 Plaqueta Promove a ativação plaquetária Trombose Hemostasia COX 1 Prostaciclina PGI2 Célula Endotelial COX 2 Inibe a agregação plaquetária COX 1

Guidelines de Utilização dos Inibidores Seletivos de COX-2 (Instituto Nacional de Excelência Médica (NICE) Reino Unido, Julho 2001) A comparação indireta dos efeitos do meloxicam, rofecoxib*, celecoxib e etodolac, em relação a outros AINHs, baseada na evidência dos ERC**, não demonstra diferenças entre eles, quer na eficácia, quer nos efeitos adversos * Rofecoxib foi retirado do mercado **ERC – Ensaios Randomizados Controlados

Guidelines de Utilização dos Inibidores Seletivos de COX-2 (NICE - Reino Unido, Julho 2001) Há evidências que sugerem que estes 4 inibidores mais seletivos de COX-2 (meloxicam, rofecoxib, celecoxib e etodolac) têm maior incidência de efeitos indesejáveis gastrintestinais quando comparados com placebo. No entanto, a magnitude destas ações é menor do que as que ocorrem com os AINHs tradicionais

Guidelines de Utilização dos Inibidores Seletivos de COX-2 (NICE - Reino Unido, Julho 2001) Devem ser utilizados de preferência, em relação aos tradicionais, em certos pacientes que necessitam tratamentos prolongados em doses máximas, ou naqueles com idades superiores a 65 anos, desde que monitorizados adequadamente para riscos de complicações cardiovasculares e renais Nestes casos a fármaco-economia dos custos/benefícios deve ser mandatória

AINHs Não seletivos Ácido Acetilsalicílico (Aspirina) Salicilato de metila (Calminex, gelol) Acetominofeno (Paracetamol/Tylenol) Metamizol-dipirona (Anador, Neosaldina) Derivados do ácido acético Indometacina (Indocin), Etodolaco (Lodine)

AINHs Não seletivos Derivados do ácido propiônico ibuprofeno (Artril), naproxeno (Flanax) fenoprofeno (Nalfon), cetoprofeno (profenid) Ácidos enólicos Piroxicam (feldene) Meloxicam (meloxil) Diclofenaco dissódico (Cataflan) potássico (Voltaren) dietilamônio (Biofenac)

AINHs Seletivos para COX2 Meloxicam ? Celecoxib (Celebra) Etoricoxib (Arcoxia) Rofecoxib (Viox) * retirado do mercado Valdecoxib (Bextra)