Centro de Reabilitação Pulmonar Disciplina de Pneumologia

Apresentação em tema: "Centro de Reabilitação Pulmonar Disciplina de Pneumologia"— Transcrição da apresentação:

1 Centro de Reabilitação Pulmonar Disciplina de Pneumologia
Deficiência de alfa-1 antitripsina e outros fatores genéticos como causa da DPOC Oliver Nascimento Centro de Reabilitação Pulmonar Disciplina de Pneumologia Unifesp / LESF

2 Geneticamente protegidos Geneticamente suscetíveis
Modelo de declínio da função pulmonar Variação individual e suscetibilidade ao tabagismo Geneticamente protegidos Geneticamente suscetíveis Nunca fumou ou não suscetível ao cigarro 100 75 Fumou regularmente e suscetível a seus efeitos Parou aos 45 VEF1 (% do valor aos 25 anos) 50 Incapacitação Parou aos 65 25 Morte † † Idade (anos) Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1: 1645

3 Partículas e gases nocivos Inflamação Estresse oxidativo Proteinases
Fatores individuais Genética Inflamação Estresse oxidativo Proteinases Elastase Neutrofílica Catepsinas Metaloproteinases Patologia da DPOC GOLD Brasil.

4 Modelos de evolução de portadores em DPOC
Estádio Risco Leve Moderado Grave 20 70 idade A idade 20 70 B Dentre os portadores de DPOC há comportamentos evolutivos diferentes Estádio Risco Leve Moderado Grave 20 70 idade C Idade 20 70 D GOLD Brasil.

5 Tabagismo Fumaças/vapores ocupacionais
Infecções respiratórias infância Tabagismo Genes com ação no equilíbrio entre protease/antiprotease Suscetibilidade genética Genes com ações pró e anti-inflamatórias Inflamação das vias aéreas e remodelamento  Recolhimento elástico Genes de metabolização xenobiótica Genes antioxidantes  Fluxo aéreo e hiperinsuflação

6 Genes associados com DPOC
Sistema protease – antiprotease Alfa-1 antitripsina Alfa-1 antiquimiotripsina Alfa-2 macroglobulina Matriz metaloproteinase (MMP) Enzimas metabolizadoras xenobióticas e antioxidantes Hidrolase epoxido microssomal Glutationa S-transferase Citocromo P450 (CYP1A1) Hemeoxigenase 1 Superóxido dismutase extracelular Mediadores inflamatórios Proteína ligadora de Vitamina D TNF alfa Complexo Il-1 Depuração mucociliar Regulador transmembrana de fibrose cística (CFTR) Hiperresponsividade das vias aéreas Receptor Beta adrenérgico

7 A genética não se associa somente com o declínio do VEF1 na DPOC...

8 Genes e predomínio do local do enfisema
Pacientes do NETT (muito graves) Localização do enfisema apresentou associação com certas alterações genéticas Polimorfismos em enzimas xenobióticas GSTP1 EPHX1 enfisema de predomínio em regiões apicais Am J Respir Crit Care Med Articles in Press. Published on March 15, 2007

9 Genes associados com determinantes do exercício
Capacidade máxima de exercício Hidrolase epoxido microssomal (EPHX1) Latent transforming growth, factor- binding protein-4 (LTBP4) Teste de caminhada de 6 minutos LTBP4 Proteína surfactante β (SFTPβ) Dispnéia TGFB1 Hersh CP. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 977 – 984

10 Deficiência de Alfa-1 antitripsina

11 A -1 antititripsina Produzida e secretada pelos hepatócitos e em menor proporção pelas células epiteliais pulmonares e fagócitos Produção de ≈ 34 mg/Kg/dia Valores normais: 80 – 220 mg/dL Luisetti M. Thorax 2004;59:164–169

12 A deficiência de -1 antititripsina
Redução do nível plasmático da -1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores Doença genética autossômica recessiva Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi) Mais de 100 alelos já foram identificados Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36 DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

13 Produção de -1 antitripsina
Alelos: M, S, Z Ausência: nulo Herança genética (Genótipo) RNA m Produção de -1 antitripsina Normal Intermediária Baixa

14 No hepatócito...

15 Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina
Alelos herdados Fenótipo Nível sérico Valor (mg/dL) Risco de DPOC em tabagistas PiMM M Normal Geral PiZZ Z Muito baixo 20-45 80-100% PiZnulo 100% PiMZ MZ Intermediário 90-110 PiMnulo PiSZ SZ Baixo 75-120 20-50% DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

16 Alfa-1 antitripsina e elastase
Asn95 Asp88 Ser173 His41 Asn144 Asn46 ILe356 Pro357 Met358 Ser359 ILe360 Pro361 Asn247 The Normal Role of Alpha1-Antitrypsin: Protection of Lung Tissue by Inactivation of Neutrophil Elastase Alpha1-antitrypsin (AAT) is a glycoprotein synthesized in the liver by hepatocytes and mononuclear phagocytes. It inhibits a number of proteolytic enzymes, including neutrophil elastase, a protease that can destroy alveolar walls.5,19 Approximately 90% of the body’s total antiprotease capacity comes from AAT. AAT inhibits neutrophil elastase by combining the AAT inhibitory site with the active proteolytic site of the protease. The active site of AAT contains a critical methionine residue at position 358 (Met 358). Oxidation of this methionine by cigarette smoke, neutrophils, macrophages, or other oxidants may interfere with the inhibition of neutrophil elastases. References: 5. Brantly M, Nukiwa T, Crystal R. Molecular basis of alpha1-antitrypsin deficiency. Am J Med. 1988;84(suppl 6A):13-31. 19. Janoff A. Elastases and emphysema: current assessment of the protease-antiprotease hypothesis. Am Rev Respir Dis ;132: Asn83 Elastase neutrofílica Crystal RG. Chest 1989; 95;

17 Elastase neutrofílica
Desequilíbrio protease-antiprotease Elastase neutrofílica Catepsinas Mieloperoxidases 1-Antitripsina SLPI Elafina TIMPs

18 Deficiência de Alfa-1 Antitripsina Epidemiologia

19 Freqüência de alelos do gen Z (x1.000)
Fig 4. PI Z > 20 5 -9 >0 - 4 = 0 No testado 20 5 -9 >0 - 4 = 0 No datos Blanco. Clin Genet 2001; 60: 31-41

20 Prevalência Não se sabe a real prevalência no Brasil Outros países:
Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321 Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25 EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentos Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966 O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010 Entre os portadores de DPOC: PI*ZZ entre 1 e 4,5% PI*MZ até 17,8%

21 A Deficiência de Alfa-1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA
Estudo em St. Louis (EUA) amostras em banco de sangue Encontrados 7 indivíduos com fenótipo PI*ZZ Extrapolando para a população local: 700 doentes PI*ZZ indivíduos Foi encontrado apenas 28 (4%) com diagnóstico médico Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961

22 Tempo para o diagnóstico da Deficiência de Alfa 1 Antitripsina
Pouco reconhecimento dos sintomas 1994: 7,2 anos 2003: 5,6 anos Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994

23 Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

24 Deficiência de Alfa 1 Antitripsina e sobrevida
Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:

25 Deficiência de Alfa-1 Antitripsina Diagnóstico

26 Indicações de realização de dosagem de -1 antitripsina
DPOC em adultos jovens (< 45 anos) DPOC sem fator de risco conhecido Enfisema predominante em regiões inferiores dos pulmões Vasculite com ANCA-C (Ac antineutrofílico citoplasma) positivo Doença hepática sem causa aparente História familiar de DPOC, hepatopatia, paniculite ou bronquiectasias II Consenso Brasileiro sobre DPOC. J Bras Pneumol 2004; 30: S1 – S42

27 Diagnóstico Dosagem de alfa-1 antitripsina sérica
Casos suspeitos Determinação do fenótipo Indivíduos com deficiência comprovada (< 80mg/dL) Familiares de portadores de deficiência de alfa-1 Determinação do genótipo Casos sem explicação (não PiZZ)

28 Deficiência de Alfa-1 Antitripsina Tratamento

29 Reposição de alfa-1 antitripsina
Indicação: Baixos valores de alfa-1 antitripsina Fenótipo PiZZ ou variantes raras Enfisema pulmonar comprovado com VEF1 < 80% Parado de fumar há mais de 6 meses Descartar deficiência de IgA Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42:

30 Efeito do tratamento substitutivo semanal
Wewers. N Eng J Med 1987; 316:

31 Efeito do tratamento substitutivo Infecções respiratórias
Antes tratamento Durante tratamento N° indivíduos N° infecções/ano Lieberman. Chest 2000; 118:

32 Efeito do tratamento substitutivo
Mudanças do VEF1 em pacientes com VEF1 > 65%. Antes e depois do tratamento. Wencker et al. Chest 2001;119:

33 Efeito do tratamento substitutivo Mortalidade
Meses AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59

34 Registro Internacional Alfa-1
Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

35 A.I.R Países participantes
Dinamarca, Holanda, Brasil, Reino Unido, Alemanha, Argentina, Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça, Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos, África do Sul, Canadá.

36 Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
Conhecer as características e a freqüência da deficiência de AAT no Brasil. Estabelecer normas adaptadas ao país sobre o tratamento e seguimento dos pacientes com deficiência de AAT. Oferecer informação aos médicos que tratam estes pacientes. Incrementar o conhecimento e o interesse por esta doença e tentar diminuir o subdiagnóstico ou a demora no reconhecimento da deficiência de AAT. Coletar informações sobre a evolução funcional, a freqüência do tratamento substitutivo e a possível aparição de efeitos adversos com este tratamento.

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40 Conclusões A DPOC apresenta associações com alterações genéticas em diversos sítios relacionados a: Equilíbrio protease/antiprotease Enzimas metabolizadoras xenobióticas e antioxidantes Mediadores inflamatórios Depuração mucociliar Hiperresponsividade das vias aéreas

41 Conclusões A deficiência de -1 antitripsina é a alteração genética mais comum e mais estudada Origina desequilíbrio entre proteases e antiprotease Existe uma elevada taxa de infradiagnóstico e atraso no diagnóstico Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento)

42 Conclusões A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a:
Maior mortalidade Maior taxa de declínio da função pulmonar O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina: Reduz taxa de declínio do VEF1 Reduz exacerbações Reduz mortalidade