Analgésicos Opióides e Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES)

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1 Analgésicos Opióides e Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES)
Daniel Damiani Acadêmico de Iniciação Científica HCFMUSP – UNISA. Monitor de Farmacologia 2003.

2 Introdução Fármacos utilizados para o controle da dor.
Divididos em 4 principais categorias: Analgésicos Opióides (Atuação no SNC). Analgésicos Não Esteroidais (AINES) – Atuação central e periférica. Anestésicos Locais (Atuação periférica). Diversos fármacos de ação central: Antidepressivos (Amitriptilina) Fármacos para dores específicas: Carbamazepina (Neuralgia do Trigêmio) Ergotaminas (Enxaqueca)

3 Mecanismo da Dor - Nocicepção
Neurônios nociceptivos ativados por estímulos mecânicos, térmicos e químicos. São ativados quando há probabilidade de lesão tecidual. Neurônios aferentes em sua maioria são fibras C não-mielinizadas – Nociceptores polimodais C. Dor Crônica. Fibras Aδ mielinizadas – Dor Aguda. Aferem para o corno dorsal da medula. Neurotransmissores envolvidos: diversos neuropeptídeos como Substância P e CGRP.

4 Vias Nociceptivas – Mecanismo da Dor
Formação de NO (+) Opióides (Morfina) (-) Atividade Fibras nervosas PMN – fibras lentas do tipo C DOR Estímulo Nocivo Despolarização Neuronal (-) Sódio VOC Anestésicos Locais (-) Potássio Sódio ROC Liberação de Mediadores: BK, 5-HT, PGs, Histamina, Tromboxano, Substância P Repouso Repouso Cloreto Liberação de Neuropeptídeos (-) Encefalinas GABA Produção de NGF (+) Analgésicos Inflamação

5 Lesão Tecidual – Mediadores químicos periféricos da dor e da hiperalgesia
Produz Edema Mastócito Bradicinina Tecido Substância P Potássio Prostaglandinas Histamina Sinal Nocivo Sinal Nocivo Substância P Vaso Medula Espinhal

6 Conceitos Importantes
Hiperalgesia: maior resposta dolorosa ao estímulo nocivo. (Prostaglandinas, Histamina, Substância P, Bradicinina). Correlação com a neuroplasticidade talâmica. “Inflamação Neurogênica”. Alodinia: dor evocada por estímulos não-nocivos. Há um componente emocional (“angústia da dor”) envolvido na sensibilidade dolorosa – há interações com o giro do cíngulo distinto do córtex somatossensorial. Dor Neuropática: é caracterizada por uma sensação dolorosa contínua, crônica e intensa sem qualquer relação com lesões teciduais. Muito observada em AVC e Esclerose Múltipla. Analgesia: supressão da dor por mecanismos intrínsecos ou extrínsecos (farmacológicos).

7 Analgésicos – Sistema de Analgesia Intrínseca via Opióides
Córtex Cerebral Tálamo Hipotálamo OPIÓIDES (++) Substância Cinzenta Periaquedutal OPIÓIDES (+) Núcleo da Rafe Magna Locus ceruleus Encefalina 5-HT Núcleo Reticular Paragigantocelular NA (-) (-) (-) Corno Dorsal Periferia OPIÓIDES (-) OPIÓIDES (-)

8 Analgésicos Opióides O termo opióide aplica-se a qualquer droga (intrínseca ou extrínseca) semelhante à Morfina. Receptores Opióides: Analgesia Supramedular: μ Medular: μ , δ , κ Depressão Respiratória: μ Redução da Motilidade Gastrointestinal: μ , δ , κ Aumento do Apetite: μ , δ , κ Moduladores da dopamina e ACh – down regulation

9 Fármacos Opióides Análogos da Morfina: Derivados Sintéticos:
Hidromorfona Diamorfina (Heroína) Codeína Derivados Sintéticos: Fentanil e Petidina (Dor intensa – via IV). Metadona (Ação mais prolongada). Etorfina (Semelhante à morfina – Med. Veterinária). Antagonistas Opióides: Naloxona Naltrexona

10 Melanocorticotrofina
Fármacos Opióides Peptídeos Endógenos: Pró-ópio melanocortina (POMC) Pró-dinorfina Pró-encefalina β-endorfina Sinal Melanocorticotrofina ACTH β-lipotrofina β-melanotrofina α-melanotrofina Encefalina Endorfina

11 Fármacos Opióides Efeitos da morfina:
Analgesia muito potente com redução do fator emocional da dor. Euforia e bem estar. “Orgasmo abdominal” se administrada via IV. Depressão respiratória. Supressão da tosse. Náuseas e Vômitos (Área postrema do assoalho do IV ventrículo). Constrição pupilar. (importante para o diagnóstico de intoxicação por heroína/morfina). Constipação. Outros: hipotensão, broncoconstrição, urticárias e prurido.

12 Fármacos Opióides Dependência Física-Psicológica e Tolerância.
Síndromes de Abstinência muito graves. Antagonistas Opióides: Bloqueiam os receptores MOP, KOP e DOP. Aumentam a dor clínica. Naloxona reverte muito rapidamente a analgesia e depressão respiratória opióide.

13 Abordagens Diferenciadas Promissoras
Inibidores da encefalinase – Tiorfan – Inibem a degradação dos opióides endógenos. Somatostatina, calcitonina – Via Intratecal. Antagonistas da Substância P.

14 Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES)

15 Agentes Antiinflamatórios
Glicocorticóides (AIES). Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES). Amplamente utilizados. Existem mais de 50 AINES diferentes. Nenhum deles atua na modificação dos sinais da inflamação. Praticamente todos estes possuem efeitos indesejáveis. Efeito “AAA”: Antiinflamatório, Antipirético e Analgésico.

16 Metabolismo de Fosfolipídeos - SFA
Eicosanóides: Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Ácido Linoléico Fosfolipídeos TXA2 Fosfolipase A2 Tromboxano Sintetase PAF Prostaciclina Sintetase Ácido Araquîdônico Ciclooxigenases Peroxidase PGG2 PGH2 PGI2 COX-1 COX-2 5-lipooxigenase 15-lipooxigenase PGD2 PGE2 PGF2α LTA4 LTC4 LTB4 12-lipooxigenase Lipoxinas A e B LTD4 LTE4 12-HETE

17 Ciclooxigenases – COX-1 e COX-2
COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, envolvida na homeostasia tecidual. Seu bloqueio esta relacionado com reações indesejáveis por parte dos AINES. COX-2 é uma enzima induzida nas reações inflamatórias por IL-1 e α-TNF. Mediador na formação de Prostaglandinas e Tromboxanos. São alvo dos AINES mais modernos.

18 AINES Efeito Antipirético: Regulação térmica via hipotalâmica.
AINES reajustam o “termostato” hipotalâmico. Inibição das Prostaglandinas de ação hipotalâmica (PGE2).

19 AINES Efeito Analgésico: AINES são eficazes contra a dor.
Diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores. Eficazes: bursite, artrite, dor de dente, dor por metástases cancerosas, dores musculares e de origem vasculares. Utilizados nas cefaléias como objetivo de diminuir a vasodilatação cerebral via prostaglandinas.

20 AINES Efeito Antiinflamatório:
Variam muito em potencial de ação: Indometacina, Piroxicans (fortes); Ibuprofeno (média); Paracetamol (pouca). Reduzem: Vasodilatação, Edema (vasogênico) e Dor. Consideração: utilização de AINES a longo prazo pode exacerbar a lesão inflamatória por inibição das prostaciclinas e PGE2 que inibem a liberação de enzimas lisossomais, ativação linfocítica e formação de radicais livres.

21 AINES Silicilatos: Ácidos Acéticos:
Aspirina – AAS® - Ácido Acetilsalicílico Utilizadas em distúrbios cerebro-cardiovasculares. Redução do câncer de cólon e retal. Redução do risco e aparecimento da doença de Alzheimer. Diflunizal Ácidos Acéticos: Diclofenaco Indometacina Tolmetina Sulindaco

22 AINES Ácidos Propiônicos: Fenamatos: Oxicans (Propriedades “AAA”):
Ibuprofeno Cetoprofeno Fenoprofeno Naproxeno Fenamatos: Ácido Mefenâmico Oxicans (Propriedades “AAA”): Piroxicam Tenoxicam

23 AINES Derivado do Para-aminofenol: Acetaminofeno – Paracetamol
Nível de Acetaminofeno µg/mL de plasma 500 Hepatotoxicidade Provável 100 50 Nenhuma lesão hepática esperada 10 4 8 12 20 24 Tempo (h) pós-ingestão

24 AINES Derivados dos Pirazolônicos: Inibidores Seletivos da COX-2:
Fenilbutazona Antipirina Dipirona Inibidores Seletivos da COX-2: Celecoxib – Celebra® Etoricoxib – Arcoxia® Rofecoxib – Vioxx® Antagonista dos Leucotrienos: Zileuton Inibem a 5-lipooxigenase Ativam a enzima FLAP

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Daniel Damiani –