Terapia Alvo O que os cirurgiões devem saber Yeni Verônica Nerón Oncologia e Pesquisa Clínica Membro do LACOG CEPON-SC

Não tenho conflitos de interesse a declarar para esta palestra

Cancer Pulmonar : Incidência e Mortalidade Câncer de pulmão é a primeira causa de morte em homens portadores de neoplasia e a segunda em mulheres, com uma estimativa de mais de 1.6 millões de novos casos e 1.4 millões de mortes/ano no mundo Novos casos no Brasil (2014) 27.330, 16.400 homens e 10.930 mulheres 40% se apresentam em estádio IV 5 anos de SV: 15.7 % (todos os estádios) e 3% no estádio clínico IV Mortes por sítios primários (2012) 180,000 160,000 Próstata 140,000 120,000 Pâncreas 100,000 80,000 Mama Pulmão 60,000 NCI. Non-small-cell lung cancer treatment (PDQ®). http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-cell-lung/healthprofessional/page1. Accessed May 15, 2013. ACS. Cancer facts & figures: 2012. CDC. Lung cancer rates by race and ethnicity. Available at http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-031941.pdf. Accessed May 15, 2013. Howlader N, et al. SEER cancer statistics review. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09. Accessed May 15, 2013. 40,000 Cólon 20,000 Outros tipos Câncer Pulmão NCI. Non-small-cell lung cancer treatment (PDQ®). ACS. Cancer facts & figures: 2012. CDC. Lung cancer rates by race and ethnicity. Howlader N, et al. SEER cancer statistics review.

Cancer Pulmonar: Histologia Small-cell carcinoma Adenocarcinoma 15% Large-cell carcinoma 40% 15% 30% Squamous cell carcinoma Wahbah M, et al. Ann Diagn Pathol. 2007;11:89-96.

Biomarcadores em Câncer Biomarcadores tumorais: são alterações genéticas, proteínas endógenas ou metabólitos cujas quantidades ou modificações são indicativas do estado do tumor, características de progressão e resposta a terapias, presentes em tecidos tumorais e fluidos corporais Biomarcador preditivo: indica o provável efeito do tratamento sobre o paciente Biomarcador de diagnóstico: revela a presença da doença no organismo Biomarcador prognóstico: indica como uma doença particular pode progredir em um caso individual independente do tratamento asco.org/edbook-2013

BIOMARCADORES EM CA PULMÃO Até o presente não existe um marcador preditivo de resposta que nos ajude a selecionar um paciente para uso de quimioterapia. A diferente resposta ao pemetrexed para tumores escamosos e não escamosos parece ser devido à presença de níveis altos da enzima Thymidylate Synthase no tipo escamoso (não validado) Na terapia adjuvante o ERCC1 é importante no reparo do DNA, parece ter um valor prognóstico e preditivo, no entanto não foi possível validar os resultados com anticorpos anti ERCC1 Estudos em andamento estão selecionando pacientes com altos níveis de ERCC1 para receberem QT sem platina. KRAS mutado: é controverso o seu uso para selecionar pacientes para QT ou para terapia alvo (EGFR-TKIs), presente em 20% no CPNPC (códons 12 e 13), incomum no tipo escamoso É um marcador fraco, de mal prognóstico, ele não pode ser recomendado para excluir pacientes de tratamento asco.org/edbook-2013

ALVOS MOLECULARES

EGFR EGFR mutado: 13% em caucasianos, em asiáticos chega a 40%. 86% das mutaçõs são deleções no éxon 19 e mutações pontuais no éxon 21. É forte marcador preditivo de resposta e prognóstico de longa sobrevida em ptes tratados com EGFR-TKIs, seu teste é mandatório ANTES de iniciar o tratamento 1ª linha em ptes com CPNPC EC IV não escamoso No tratamento de MANUTENÇÃO, os estudos têm mostrado uma interação quantitativa e não qualitativa com o EGFR, beneficiando-se da terapia com TKIs tanto os ptes com EGFR mutado como sem mutação asco.org/edbook-2013

EML4-ALK asco.org/edbook-2013 Translocação/Fusão EML4-ALK (echinoderm microtubule-associated proteinlike 4- anaplastic lymphoma Kinase): alvo molecular presente em 4% CPNPC, particularmente elevado em fumantes leves ou não fumantes, SEM mutação no EGFR chegando a estar presente em 34% neste tipo de pacientes. Esse alvo molecular em ptes com bom PS está associado a maior sobrevida. Confere sensibilidade ao crizotinib ROS1: é um receptor de tirosina-quinasa da família dos receptores de insulina, fusões no ROS1 se encontram em até 2.6% casos de CPNPC. Também confere sensibilidade ao crizotinib com uma taxa de resposta atingida no estudo PROFILE 1001 de 57% Tanto as mutações no EGFR como as translocações em EML4/ALK foram validadas na clínica e incorporadas nos paradigmas atuais de tratamento do CPNPC. asco.org/edbook-2013

VEGFR

MET em Oncogenêse MET é um receptor tyrosine kinase MET gene localizado no cromossoma 7 (7q21–q31) Produce o receptor HGF Alterações no MET disregulam a ativação da via MET/HGF Superexpressão proteica Aumento nas copias do gene (amplificação) Mutações Efeitos biológicos negativos resultam em neoplasia malignas e metástases CBL, casitas B-lineage lymphoma; GAB1, GRB2-associated-binding protein 1; GRB2, growth factor receptor-bound protein 2; HGF, Hepatocyte growth factor; NSCLC, non-small-cell lung cancer; PI3K, phosphatidylinositide 3-kinase; PLC, phospholipase; SHP2, Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2; SOS, son of sevenless homolog, STAT, Signal Transducer and Activator of Transcription. There are a number of different MET abnormalities that can lead to dysregulated activation of MET/HGF pathway: that is through protein overexpression of either the MET receptor or its ligand HGF; increased gene copy number or genomic amplification of the MET gene or the HGF gene; activating or oncogenic mutations; finally, activating or oncogenic aberrant splicing of the MET gene, for example, involving the juxtamembrane region. Overall, the negative biologic effects of these alterations result in malignancy and metastasis. Sadiq AA, Salgia R. J Clin Oncol. 2013;31:1089-1096. Sattler M, Salgia R. Update Cancer Ther. 2009;3:109-118. Feng Y, Thiagarajan PS, Ma PC. J Thorac Oncol. 2012;7:459-467.

Aberraçoes no MET em NSCLC Proteina MET está superexpressa em 25-75% of NSCLC associado a um mal prognóstico MET oncogene amplificado: Ocorre em 3% a 7% dos NSCLC não tratados, por tanto, a resistencia primária aos TKIs é pouco frecuente Frecuentemente ocorre em 21% dos tumores previamente tratados com EGFR TKIs . Configura um importante mecanismo de resistência adquirida aos EGFR TKIs in 5% to 20% of NSCLC Niveis sorológicos elevados de HGF tem sido relacionado com uma biologia tumoral mais agressiva e pior prognóstico em NSCLC/SCLC EGFR, epidermal growth factor receptor; HGF, hepatocyte growth factor; NSCLC, non-small-cell lung cancer; SCLC, small cell lung cancer; TKI, tyrosine kinase inhibitor. MET is overexpressed in approximately 25% to 75% of non-small-cell lung cancer. Amplifications and overexpression are associated with poor prognosis. MET oncogene amplification occurs in approximately 4% to 7% of untreated non-small-cell lung cancer, therefore rarely underlying primary resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). It also occurs more frequently in 21% of tumors of patients previously treated with EGFR TKIs, or tyrosine kinase inhibitors, which is an important underlying mechanism of acquired clinical resistance to EGFR TKIs in about 2% to 20% of non-small-cell lung cancer. Elevated serum level of HGF—that is the ligand—has been implicated in more aggressive biology, with poor prognosis in both non-small-cell lung cancer and small-cell lung cancer. MET overexpression and forceful activation of the receptor have been shown to also correlate with poor prognosis. 1. Ichimura E, et al. Jpn J Cancer Res. 1996;87(10):1063-9. 2. Ma PC, et al. Cancer Res. 2005;65(4):1479-88.3. Benedittini E, et al. Am J Pathol. 2010;177(1):415-23.4. Cappuzzo F, et al. Ann Oncol. 2009;20:298-304. 5. Bean J, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:20932–20937. 6. Engelman JA, et al. Science. 2007;316:1039–1043. 7. Sequist LV, et al. Sci Transl Med. 2011;3:75ra26-75ra26. 8. Ujiie H, et al. Anticancer Res. 2012;32:3251-3258. 9. Hosoda H, et al. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2012;18:1-7. 10. Onitsuka T, et al. J Thorac Oncol. 2010;5:591-596.

Algorítmo de tratamento em 1ª linha para NSCLC avançado (2013) Diagnóstico Molecular Clínico(PS) EGFR Mutação Positivo or ALK Fusion Positivo Bom PS Baixo PS Histológico Erlotinib, Afatinib or Crizotinib (até progressão) Não Escamoso Escamoso Agente único ou Quimioterapia Combinada Clínico Bevacizumab Elegível Bevacizumab Inelegível Platinum Doublet* Platinum/Pemetrexed (ou outro*) ± Bevacizumab Platinum/Pemetrexed (ou outro*) *with docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine, or nab-paclitaxel Adapted from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.

Considerações para Tratamento de primeira linha em NSCLC avançado Performance status Idade Função dos orgãos, estado nutricional Hemoptise Histologia Variáveis moleculares Outros Metástases em SNC Terapias prévias: adjuvantes ou para doença localmente avançada

Caso 1 Pte feminina de 45 anos apresenta tosse persistente PET/CT Sem hemoptise Fumava 10 cigarros/dia Parou há 18 anos KPS: 90% PET/CT Massa de 4.5-cm em LSE Múltiplas metástases pulmonares e ósseas PAAF da lesão em LSE diagnostica CPNPC (NOS) Poucas células malígnas identificadas que sugerem adenocarcinoma TTF-1+ MRI cerebral: negativa

Teste Molecular: EGFR e ALK Podem ser testados o tumor primário ou a metástase A diferença entre a mutação do tumor primário e a da metástase é rara (ptes não tratados previamente) O resultado do teste molecular para EGFR e ALK deveria estar disponível em até 2 semanas após recebida a amostra O uso de soluções fixadoras com metais pesados ou soluções ácidas podem comprometer o teste molecular Ex.: soluções decalcificadoras de ossos Lindeman NI, et al. J Thorac Oncol. 2013;13:1011-1019.

IPASS: PFS em EGFR mutado Randomizado fase III trial; Pts não tratados previamente com NSCLC (N = 1217) avançado, Braço 1 (gefitinib) Braço 2 (Carboplatino/Paclitaxel) PFS: gefitinib superior a carboplatin/paclitaxel EGFR mutado foi fortemente preditivo para SLP (e resposta tumoral) comparando tratamento 1ª linha com gefitinib vs carboplatin/paclitaxel EGFR Mutado EGFR Não Mutado 1.0 1.0 Gefitinib Pac/carbo Gefitinib Pac/carbo 0.8 0.8 CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival. Median OS: no significant difference between arms overall, and in patients with or without EGFR mutations HR: 0.48 (95% CI: 0.36-0.64; P < .001) HR: 2.85 (95% CI: 2.05-3.98; P < .001) 0.6 0.6 Probability of PFS Probability of PFS 0.4 0.4 0.2 0.2 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Mos Since Randomization Mos Since Randomization Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957.

Tratamento 1ª linha com EGFR TKIs vs Quimioterapia em ptes EGFR-Mutados Study Treatment N Median PFS, Mos Median OS, Mos Maemondo Gefitinib vs carboplatin/ paclitaxel 230 10.8 vs 5.4 (P < .001) 30.5 vs 23.6 (P = .31) Mitsudomi[2,3] Gefitinib vs cisplatin/ docetaxel 177 9.2 vs 6.3 (P < .0001) 36 vs 39 (HR: 1.19) OPTIMAL Erlotinib vs carboplatin/ gemcitabine 165 13.1 vs 4.6 HR: 1.065 (P = .65) EURTAC[6] platinum-based chemotherapy 174 9.7 vs 5.2 19.3 vs 19.5 (P = .87) LUX-Lung 3 Afatanib vs CDDP/pemetrexed 345 11.1 vs 6.9 (P = .001) Not reported EURTAC[6] EURTAC[6] EGFR, epidermal growth-factor receptor; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; TKI, tyrosine kinase inhibitor 1. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. 2. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11:121-128. 3. Mitsudomi T, et a. ASCO 2012. Abstract 7521. 4. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742. 5. Zhang C, et al. ASCO 2012. Abstract 7520. 6. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246. 7. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013. [epub ahead of print]. 21

Fusão EML-4/ALK em NSCLC EML4-ALK chromosomal rearrangements reported in NSCLC[1] Crizotinib antitumor activity in advanced cancers with EML4-ALK rearrangement[4] FDA approves crizotinib for treatment of ALK+ NSCLC[6] 2007 2009 2011 ALK, anaplastic lymphoma kinase; EML4, echinoderm microtubule-associated protein-like 4; NSCLC, non-small-cell lung cancer; PFS, progression-free survival. 2008 2010 Preclinical studies document antitumor activity of ALK inhibitors in lung cancer cell lines and xenografts[2,3] Crizotinib produces a response in 47/82 ALK+ patients and a 6-mo PFS of 72%[5] 1. Soda M, et al. Nature. 2007;448:561-566. 2. McDermott U, et al. Cancer Res. 2008;68:3389-3395. 3. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res. 2008;14:4275-4283. 4. Kwak EL, et al. ASCO 2009. Abstract 3509. 5. Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010;363:1693-1703. 6. US Food and Drug Administration.

EML4/ALK Translocações Fenótipo típico Homem ou mulher não tabagista Adenocarcinoma Não responde ou responde pouco aos EGFR TKI; resposta convencional à quimioterapia padrão Não se sobrepõe ao EGFR mutado 100 PD SD PR CR 80 60 40 ALK, anaplastic lymphoma kinase; EGFR, epidermal growth factor receptor; OS, overall survival; TTP, time to progression 20 Crizotinib in ALK-Positive NSCLC (N = 143) Change From Baseline (%) -20 -40 -60 -80 -100 Camidge DR, et al. Lancet Oncol. 2012;13:1011-1019.

Caso 1: Importante lembrar Obter adequado tecido tumoral para exame histológico e molecular em CPNPC deve ser considerado como conduta padrão O teste para mutações em EGFR e ALK fusion é crítico para tomar decisões terapêuticas O teste deve ser finalizado em até 2 semanas para assegurar o início do tratamento no tempo correto A terapia Alvo em primeira linha para ptes com mutação EGFR ou Fusão ALK é padrão de tratamento

PCDS, masculino, 43 anos, não fumante, PS 90% Bx transbrônquica da lesão primária em LID Adenocarcinoma EGFR mutado em uso de Gefitinib 250mg VO/dia Início do tratamento em 14/Set/2013

Caso 2 Mulher, 69 anos, apresenta tosse e dispneia aos esforços Parou de fumar há 8 anos, ainda trabalha Rx Tx: mostra massa de 4-cm no LSD CT confirma a massa e mostra 3 lesões hepáticas e nódulo de 3 cm na adrenal esquerda MRI cerebral: negativa PET confirma os achados anteriores e não mostra metástases ósseas ECOG performance score 1 HMP: DBPOC leve

Caso 2 O radiologista define a massa adrenal como a mais acessível para biopsia São realizadas 3 core biopsias assim como PAAF A Patologia mostra adenocarcinoma TTF1 moderadamente diferenciado Teste Molecular: EGFR and KRAS não mutados Negativo para translocação EML4-ALK e ROS1

Considerações para tratamento de 1ª linha em ptes com EFGR ou ALK não alterados Estabelecer corretamente a histologia no diagnóstico Nonsquamous Squamous Mixed Escolha do melhor regime quimioterápico Avaliar o rol das terapias alvo específicas Antiangiogênicos Anti-EGFR

Inibidores do VEGF Eventos adversos Manejo Comuns: HAS; cefaleia; dano vascular renal manifestado por proteinúria e microangiopatia trombótica Raros: Hemorragia pulmonar ; ICC Manejo Monitorar o paciente em períodos curtos de tempo Realizar tratamento sintomático dos EA Reduzir a dose do inibidor VEGFR ou até suspender o tratamento Nazer B, et al. Circulation. 2011;124:1687-1691. Hayman SR, et al. Curr Oncol Rep. 2012;14:285-294.

Bevacizumab Safety Profile: 5000+ NSCLC Patients Treated in Clinical Trials 30 Grade ≥ 3 Adverse Events of Special Interest E4599[1] (15 mg/kg) AVAiL[2] (7.5 mg/kg) AVAiL[2] (15 mg/kg) SAiL[3] ARIES[4,5] 20 Patients (%) 10 9.0 7.0 6.0 6.0 < 5.0 4.4 4.0 4.0 4.0 3.6 3.0 3.0 1.9 1.5 0.9 1.0 0.9 1.0 < 1.0 NR Bleeding (All Types) Pulmonary Hemorrhage/ Hemoptysis Hypertension Proteinuria 1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1227-1234. 3. Crinò L, et al. Lancet Oncol. 2010;11:733-740. 4. Jahanzeb M, et al. ECCO-ESMO 2009. Abstract O-9006. 5. Wozniak AJ, et al. ASCO 2010. Abstract 7618.

ECOG 4599: Phase III Trial of Bevacizumab in Nonsquamous NSCLC PC Paclitaxel 200 mg/m2 Carboplatin AUC = 6 mg/mL/min (once every 3 wks) x 6 cycles (n = 433*) Treatment-naive patients with confirmed stage IIIB or IV cancer; predominant nonsquamous histology; adequate hematologic, hepatic, and renal function; no CNS metastases (N = 878) Stratified by RT vs no RT, stage IIIB or IV vs recurrent, weight loss < 5% vs ≥ 5%, measurable vs nonmeasurable PCB PC (once every 3 wks) x 6 cycles + Bevacizumab 15 mg/kg (once every 3 wks) until disease progression (n = 417*) *Eligible patients included in analysis. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.

Bevacizumab in Nonsquamous NSCLC: Key Results AVAiL[2,3] (N = 1043) JO19907[4] (N = 180) Outcome PCB PC CGB (7.5 mg/kg) CGB (15 mg/kg) Placebo ORR, % 35 15 37.8 34.6 21.6 60.7 31.0 P < .001 P < .0001 P = .0002 P = .001 HR for PFS 0.66 (P < .001) 0.75 (P = .0003) 0.85 (P = .046) 0.61 (P = .009) Median PFS, months 6.2 4.5 6.7 6.5 6.1 6.9 5.9 HR for OS 0.79 (P = .003) 0.93 (P = NS) 1.03 (P = NS) 0.99 (P = .95) Median OS, months 12.3 10.3 13.6 13.4 13.1 22.8 23.4 Both E4599 and AVAIL excluded predominantly squamous cell disease. 1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1227-1234. 3. Reck M, et al. Ann Oncol. 2010;21:1804-1809. 4. Niho S, et al. Lung Cancer. 2012;362-367.

Advanced-stage, previously untreated NSCLC patients Phase III Study: Gemcitabine + Cisplatin vs Pemetrexed + Cisplatin as First-line Therapy Cisplatin 75 mg/m2 on Day 1 + Gemcitabine 1250 mg/m2 on Days 1 and 8 Six 3-wk cycles Advanced-stage, previously untreated NSCLC patients (N = 1725) Cisplatin 75 mg/m2 on Day 1 + Pemetrexed 500 mg/m2 on Day 1 Six 3-wk cycles Stratified by: ECOG performance score (0 vs 1) Disease stage (IIIB vs IV) Brain metastases (yes vs no) Sex (male vs female) Pathologic diagnosis (histologic vs cytologic) Treatment center   Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.

CP vs CG in Advanced NSCLC: OS by Histology Nonsquamous Squamous CP CG CP vs CG Median Survival 11.8 mos 10.4 mos Adjusted HR: 0.81 Median Survival 1.0 1.0 CP CG CP vs CG 9.4 mos 0.9 0.9 10.8 mos 0.8 0.8 Adjusted HR: 1.23 0.7 0.7 0.6 0.6 Survival Probability Survival Probability 0.5 0.5 0.4 0.4 C, cisplatin; G, gemcitabine; HR, hazard ratio; P, pemetrexed. 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 6 12 18 24 30 6 12 18 24 30 Survival Time (Mos) in Patients With Nonsquamous Histology Survival Time (Mos) in All Patients With Squamous Histology Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.

Terapia de manutenção Estudos que favorecem a manutenção: É a administração contínua em menor intensidade de um dos medicamentos utilizados em 1ª linha. Geralmente se escolhe o que não é derivado do platino no doublet, até progressão de doença ou toxicidade limitante Deve ser discutido com o paciente os prós e contras deste tipo de tratamento Estudos que favorecem a manutenção: SATURN: N 1949 pacientes após 4 ciclos de QT randomiza erlotinib vs placebo, mostrou maior SLP com erlotinib ATLAS: comparou erlotinib +bevacizumab = SLP maior PARAMOUNT: 4 ciclos de Pemetrexed + CDDP e os que não progrediram rand para Pem ou placebo, SLP 4.1 vs 2.8 m em favor do pemetrexed. AVAPERL: fase III, N 376, após Beva + CDDP + Pemetr foram rand para beva isolado ou bev + Pem, houve aumento SLP, a SG mediana não foi atingida no braço combinado e foi de 15,7 meses no braço do bevacizumab BR21 e SATURN (analisaram ptes EGFR_WT) apresentaram aumento de SLP e SG asco.org/ebook-2013

PointBreak Phase III Study: Pem/Bev vs Bev as Maint PointBreak Phase III Study: Pem/Bev vs Bev as Maint. in Nonsquamous NSCLC Patients without disease progression Pemetrexed/Carboplatin/ Bevacizumab for 4 cycles Pemetrexed/Bevacizumab Chemotherapy-naive patients with stage IIIB/IV nonsquamous NSCLC (N = 904) Paclitaxel/Carboplatin/ Bevacizumab for 4 cycles Bevacizumab Bev, bevacizumab; NSCLC, non–small-cell lung cancer; ORR, overall response rate; OS, overall survival; Pem, pemetrexed; PFS, progression-free survival; PK, pharmacokinetics; QOL, quality of life. Primary endpoint: OS Other endpoints: PFS, ORR, safety, QOL, PK 1. Patel JD, et al. IASLC 2013. Abstract LBPL1. 2. ClinicalTrials.gov. NCT00762034.

PointBreak: OS From Randomization (ITT) Survival Pem + Cb + Bev Pac + Cb + Bev Median OS, mos 12.6 13.4 HR (95% CI; P value) 1.00 (0.86-1.16; P = .949) Survival rate, % 1 yr 52.7 54.1 2 yr 24.4 21.2 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Survival Probability 0.5 Pem + Cb + Bev Pac + Cb + Bev 0.4 0.3 0.2 0.1 Censoring rate for Pem + Cb + Bev: 27.8%; Pac + Cb + Bev: 27.2% 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Mos From Induction Patel J, et al. 2012 Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology. Abstract LBPL1.

PointBreak: PFS From Randomization (ITT) Pem + Cb + Bev Pac + Cb + Bev Median PFS, mos 6.0 5.6 HR (95% CI; P value) 0.83 (0.71-0.96; P = .012) TTPD, mos 7.0 0.79 (0.67- 0.94; P = .006) ORR, % 34.1 33.0 Median G4 PFS,* mos 4.3 3.0 0.74 (0.64-0.86; P < .001) 100 90 80 70 60 PFS (%) 50 Landmark analysis of patients who received maintenance therapy demonstrated a 2 month difference. 40 30 Pem + Cb + Bev Pac + Cb + Bev 20 10 *PFS without grade 4 toxicity 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Mos From Induction Patel J, et al. 2012 Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology. Abstract LBPL1.

Câncer Pulmão tipo Escamoso Correspondem a 20-30% do CPNPC Platino doublets persistem como terapia padrão Regimes com Gemcitabina- ou taxanos são os mais utilizados O nab-paclitaxel parece oferecer melhor resposta Antiangiogênicos são muito tóxicos neste tipo de pacientes Pemetrexed não está aprovado para este tipo histológico Novas estratégias/estudos clínicos precisam ser criados para este tipo de neoplasia 39

Phase III Study: Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel in Adv. NSCLC Stratified by stage (IIIb vs IV), age (< 70 yrs vs > 70 yrs), sex, histology (squamous vs nonsquamous), geographic region 21-day cycles nab-Paclitaxel 100 mg/m2 on Days 1, 8, 15 + Carboplatin AUC 6 on Day 1 No premedication Patients with stage IIIb/IV NSCLC, ECOG PS 0-1, no previous chemotherapy (N = 1050) Paclitaxel 200 mg/m2 on Day 1 + Carboplatin AUC 6 on Day 1 Premedication: dexamethasone, antihistamines Primary endpoint: ORR Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062.

Independent Radiologic Review Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/ Paclitaxel in Adv. NSCLC: Response Rate nab-paclitaxel/carboplatin Paclitaxel/carboplatin 50 P < .001 RRR: 1.680 Response Rate (%) P = .005 RRR: 1.31 40 41% P = .808 RRR: 1.034 30 33% 26% 25% 24% 25% 20 10 n = 229 n = 221 n = 292 n = 310 Independent Radiologic Review Squamous Nonsquamous Interaction P value for histology = .036 Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062.

Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/ Paclitaxel in NSCLC: Safety nab-P/C (n = 514) P/C (n = 524) Adverse Events, % Grade 3 Grade 4 P Values for Grade 3/4 Hematologic Neutropenia 33 12 32 26 .009* Thrombocytopenia 13 4 7 2 < .001† Anemia 22 5 6 <1 Febrile neutropenia 1 NS Nonhematologic Fatigue Sensory neuropathy 3 11 < .001* Anorexia Nausea Myalgia .011* No hypersensitivity reaction occurred in the nab-P/C arm without prophylactic premedication, while 3 occurred in the P/C arm (grade 1, 2, and 3, respectively). *Favors nab-P/C. †Favors P/C. Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062

Conclusões: Standard of Care em Pacientes sem mutações que possam guiar o tratamento NSCLC Não escamoso Pemetrexed ou taxane- CDDP/carboplatino doublets Bevacizumab em pacientes selecionados 4 a 6 ciclos Considerar manutenção após os 4 ciclos, conforme a resposta e PS do paciente NSCLC tipo escamoso Taxane- ou gemcitabine- CDDP/Carboplatino doublets Considerar manutenção após 4 ciclos, conforme resposta e PS do paciente

Algorítmo de tratamento em 1ª linha para NSCLC avançado (2013) Diagnóstico Molecular ClÍnico (PS) EGFR Mutação Positivo or ALK Fusion Positivo Bom PS Baixo PS Histológico Erlotinib, Afatinib or Crizotinib (até progressão) Não Escamoso Escamoso Agente Único ou Quimioterapia Combinada Clínico Bevacizumab Elegível Bevacizumab Inelegível Platinum Doublet* Platinum/Pemetrexed (ou outro*) ± Bevacizumab Platinum/Pemetrexed (ou outro*) *with docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine, or nab-paclitaxel Adapted from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.

Imunoterapia em Câncer A imunoterapia tem se convertido numa importante estratégia terapêutica para os ptes com câncer com vários estudos em fase III mostrando aumento na SG em melanoma, ca de próstata e mais recentemente em CPNPC A Imunoterapia utiliza anticorpos monoclonais que bloqueiam moléculas inibitórias de pontos de checagem, levando a um aumento da resposta imune antitumoral É necessário desenvolver biomarcadores específicos para guiar o tratamento imunoterápico, estes podem estar em fluidos corporais ou no próprio tecido tumoral, o que aumenta a importância da coleta de material para estudar a resposta imune no local do tumor. asco.org/ebook 2013

Imunoterapia em câncer Os mAbs conseguiram sucesso histórico na imunoterapia; os 3 antineoplásicos mais vendidos em 2012 foram mAbs: Rituximab que se liga ao CD20 foi aprovado pela FDA para o tratamento de LNH e LLC Trastuzumab (Herceptin) aprovado para o tratamento do câncer de mama HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) – positivo, revolucionando o tratamento. O bloqueio dos pontos imunes de checagem CTLA-4 antígeno 4 associado a linfócito T citotóxico (anti-CTLA-4) e morte programada- 1 (PD-1) e seu ligante o PDL1 (anti PD1/PDL1) está designado para aumentar a ativação e função das células T específicas antitumorais.

Imunoterapia em CPNPC A expressão do PD-L1 permite que a célula tumoral escape do sistema imune O PD-L1 se liga com o receptor PD-1 O B7 da célula dendrítica com o CTLA4 do linfócito T, desativando a citotoxicidade mediada pela célula T, isso inibe o sistema imune e permite que o tumor continue crescendo Quase todos os tipos de câncer apresentam aumento na expressão de PD-L1

CONCLUSÕES O tratamento do CPNPC deve ser escolhido conforme as características clínicas, histológicas e moleculares da neoplasia Pemetrexed e Bevacizumab estão indicados somente no tipo histológico NÃO escamoso A análise molecular de EGFR e ALK devem ser indicados ANTES do início do tratamento em todos os pacientes com ADENOCARCINOMA estádio IV. O tratamento com EGFR e ALK TKIs deve ser contínuo até progressão sintomática em vários locais. Considerar terapia de manutenção para pacientes tratados com sucesso com doublets de platino em 1ª linha A Imunoterapia pode ser uma opção razoável de tratamento, mas devemos esperar os resultados dos estudos fase III e o manejo dos eventos adversos estar bem estabelecidos.

Obrigada!