A importância da epidemiologia na pesquisa clínica Moyses Szklo Professor Director, Chronic Disease Epidemiology Program; Professor, Department of Epidemiology; Director, The Johns Hopkins Graduate Summer Program in Epidemiology; Editor-in-Chief, American Journal of Epidemiology, The Johns Hopkins University Academic Degrees MD, University of Rio de Janeiro, Brazil, 1963; MPH, and DrPH, Johns Hopkins University School of Hygiene, 1972 and 1974. Editor-in-Chief Moyses Szklo, MD, DrPH Prof. Moysés Szklo

A IMPORTÂNCIA DA EPIDEMIOLOGIA NA PESQUISA CLÍNICA Descrever conceitos e métodos básicos da pesquisa clínico- epidemiológica com a finalidade de familiarizar o leitor com a terminologia epidemiológica

Desenho prospectivo: . estudos experimentais: ensaios clínicos aleatorizados . não experimentais: estudos de coorte ou prospectivos Desenho retrospectivo: . estudos de casos e controles

. Avaliação da eficácia : ensaio clínico Principal aplicação de cada tipo de estudo no campo da epidemiologia clínica . Avaliação da eficácia : ensaio clínico . Identificação de fatores prognósticos : estudos de coorte . Avaliação de fatores de risco : estudos de casos e controles

. Estratégia ideal para a avaliação da eficácia de Avaliação de terapias: o ensaio clínico aleatorizado . Estratégia ideal para a avaliação da eficácia de intervenções terapêuticas . Resulta da alocação aleatória de pacientes a pelo menos dois grupos: . Grupo experimental: recebe a intervenção a avaliar . Grupo controle: não recebe a intervenção . Espera-se que os grupos a comparar sejam semelhantes em todas as características relevantes à hipótese do estudo

. Os grupos a comparar são seguidos por um determinado período, O Ensaio clínico aleatorizado . Os grupos a comparar são seguidos por um determinado período, durante o qual os investigadores monitoram a ocorrência do desfecho de interesse . Desfechos mais freqüentemente estudados: letalidade, recidiva e agravamento de sintomas, ou seus complementos, sobrevida, sobrevida sem recidiva e melhoria dos sintomas . ECA: duplo cego ou duplo mascarado (nem os pacientes, nem os observadores encarregados de diagnosticar a ocorrência do desfecho devem saber a que grupo os pacientes foram alocados) . Estudos de eficácia de terapia medicamentosa: mascaramento – medicamento placebo com as mesmas características da terapia experimental (mesma cor, sabor, odor). Não mascaramento – uso do placebo é contra-indicado do ponto de vista ético ( avaliar no- va técnica cirúrgica)

. Estudo análoga vitamina D ³ (calcipotriol) comparado com betametaso- Exemplo: . Estudo análoga vitamina D ³ (calcipotriol) comparado com betametaso- na em pacientes com psoríase . Estudo duplo-cego com 350 pacientes (4 países europeus) alocados ale- atoriamente ao gr experimental (calcipotriol) ou contole (betametasona) . Seguimento: 6 semanas . Avaliados cada 2 semanas qto gravidade das lesões. Índice PASI antes do início da terapia: 8,36 gr experimental e 8,33 gr controle (comparabi- lidade entre os grupos com relação à gravidade inicial da psoríase) . Desfecho (melhoria da lesão): auto-avaliação ( mascaramento evitou a influência da subjetividade). Maior proporção de melhoria das lesões nos pacientes que usaram o calcipotriol (82%) / betametasona (69%)

. Estudos prognósticos: desenho não experimental = estudo de coorte Avaliação de fatores prognósticos: o estudo de coorte . Não se pode usar o ensaio clínico na avaliação de fatores prognósticos (impossível alocar pacientes aleatoriamente a um grupo com e a outro sem uma determinada característica intrínseca, que se suspeita tenha valor prognóstico.ex: estadiamento de um tumor maligno) . Estudos prognósticos: desenho não experimental = estudo de coorte ou estudo prospectivo . Classificam-se os pacientes de acordo com a presença ou ausência de uma determinada característica que se suspeita possa afetar a evolução da enfermidade, seguindo-se os pacientes durante um certo período de tempo, durante o qual a ocorrência do desfecho é monitorada . Desfechos avaliados em estudos de coorte p/ identificação de fatores prognósticos: letalidade, recidiva e mudança na gravidade enfermidade

. Avaliada sobrevida de 530 casos de melanoma de pele (Roma 1980- Exemplo de estudo prognóstico de coorte . Avaliada sobrevida de 530 casos de melanoma de pele (Roma 1980- 1991) . Nível de invasão e espessura do tumor – fatores prognósticos . Sobrevida cumulativa (Breslow) 5 anos depois do diagnóstico – 98% p/ pacientes com tumor de espessura menor do que 0,76mm ( diminui pro- gressivamente com o aumento da espessura do tumor) e para tumores com uma espessura maior do que 3mm a sobrevida depois de 5 anos foi 51,5%

. Efetividade da intervenção . Análise de sobrevida Métodos de análise de dados prospectivos Dados prospectivos: ensaios clínicos, estudos prognósticos . Incidência . Risco relativo . Efetividade da intervenção . Análise de sobrevida

Incidência e Risco Relativo Cálculo das taxas de incidência do desfecho “negativo”(morte ou recidiva). Taxas de letalidade (desfecho= morte) 1a. Incidência (categoria 1) = a x 100 a + b 1b. Incidência (categoria 2) = c x 100 c + d Risco Relativo: razão das taxas de incidência em estudos pros- pectivos. a x 100 a + b RR = __________________________ c x 100 c + d

. Estudo prognóstico pacientes com IAM, letalidade fim de 1 mês de 10% Exemplo uso RR: . Estudo prognóstico pacientes com IAM, letalidade fim de 1 mês de 10% p/ pacientes com determinado tipo de arritmia e 5% p/ pacientes sem arritmia. RR= 2,0 (10% : 5%) ; isto é, letalidade 2x > pacientes com arritmia. Interpretação do RR . Taxas de incidência (letalidade ou incidência de morte) são iguais em ambas as categorias de uma certa variável ( arritmia presente x arritmia ausente), o RR = 1,0; taxa > numerador do RR, seu valor > 1,0 e taxa < numerador do RR, seu valor < 1,0. . Ex: incidência IAM população total homens > mulheres, letalidade é o oposto: 4% homens e 8% mulheres hospitalizadas; o RR usando homens no numerador = 0,5 (letalidade é metade das mulheres). Se no numerador % de mulheres, RR = 2,0 ( mulheres têm risco de morte após IAM 2x > homens

. São utilizadas quando se avalia um determinado medicamento ou Eficácia e Efetividade . São utilizadas quando se avalia um determinado medicamento ou intervenção Eficácia: É a redução percentual da taxa do desfecho “negativo” resultante da intervenção ou medicamento, no contexto de um ensaio clínico em condições ideais (ex: todas as pessoas são alocadas aleatoriamente são seguidas até a ocorrência do desfecho ou o fim do estudo,o mascaramento funciona perfeitamente bem. Efetividade: É função não só da eficácia, mas também das condições reais em que se realiza a intervenção. Ex: Eficácia de 100% porém se a metade dos participantes se recusa a tomar a medicação experimental, a efetivida- de será de apenas 50%

Eficácia = a _ c TL placebo – TL experimental = a + b c + d x 100 TL placebo a a + b [a / a + b ] = taxa de letalidade (TL) no grupo placebo [ c / c + d ] = taxa no grupo alocado ao medicamento Grupo placebo TL 30% Grupo experimental TL 15% Eficácia = 30% - 15% x 100 = 50% 30%

. TL do grupo placebo corresponde ao numerador Calcular a eficácia através do RR: . TL do grupo placebo corresponde ao numerador . TL do gr experimental corresponde ao denominador Eficácia = RR – 1,0 x 100 RR Ex: TL do gr placebo / gr exper = 30% / 15% = 2,0 Eficácia = 2,0 – 1,0 x 100 = 50% 2,0

. A análise de sobrevida através do método de Kaplan-Meier (KM) é a estratégia analítica ideal para se examinar o comportamento temporal do desfecho e ao mesmo tempo levar em consideração as (ou ajustar por) diferenças de tempo de seguimento entre os grupos. . O método de KM permite estimar as probabilidades do evento “positi- vo”, por ex, sobrevida ou sobrevida sem recidiva . 3 etapas: a) cálculo das probabilidades instantâneas do evento b) cálculo das probabilidades de sobrevida além do momento em que cada evento ocorre c) cálculo das probabilidades cumulativas de sobrevida

. Ou de outro evento como ex: recidiva a) Cálculo das Probabilidades Instantâneas de Morte . Ou de outro evento como ex: recidiva . Relativas ao momento exato em que cada evento ocorre “q”; . Obtêm-se estas probabilidades instantâneas através da divisão do nº de eventos que ocorrem em um determinado momento, pelo total da população sob risco do evento no mesmo momento; . O nº de mortes em um momento exato é geralmente 1, já que é pouco provável que + de um evento (morte ou recidiva) ocorra exata/ ao mês mo tempo; . Pode-se calcular a probabilidade instantânea de cada morte dividindo se cada morte pelo nº de indivíduos que caem na linha vertical que a ela corresponde, incluindo a pessoa com o evento; . Método KM: quando ocorre o evento em uma pessoa ou quando a pes- soa é “perdida”, ela não fará parte do cálculo das probabilidades instan- tâneas dos eventos subseqüentes.

. Estas probabilidades são os complementos das probabilidades instan - b) Cálculo das probabilidades de sobrevida além do momento em que cada evento ocorre . Estas probabilidades são os complementos das probabilidades instan - tâneas do evento (1,0 – q), já que, por ex, se a probabilidade de morte em um determinado momento for igual a 30% (ou 0,3), a probabilida- de de sobrevida além deste momento tem de ser igual a 70% (ou 1,0 – 0,3) c) Cálculo das probabilidades cumulativas de sobrevida a partir do início do seguimento . Obtidas através da multiplicação das probabilidades de sobrevida além dos momentos em que os eventos ocorrem . Estas probabilidades representam a curva de sobrevida. . A probabilidade cumulativa diminui a cada momento em que ocorre um evento, o que dá a curva de sobrevida de KM o seu aspecto carac- terístico de “degraus”

Identificar fatores de risco; Avaliação de fatores etiológicos: estudo de casos e controles (estudo retrospectivo). Identificar fatores de risco; Compara-se indivíduos com a enfermidade (casos) x indivíduos sem a enfermidade (controle), no que diz respeito à exposição passada a um fator que se suspeita ser um fator de risco. Estudo caso x controle Casos com a enfermidade que se deseja estudar Controle sem a enfermidade Identificação de exposição passada ao fator de risco sob suspeita

Métodos de análise de dados retrospectivos: Limitação: não permite o cálculo de taxas de incidência, pois é selecionado um número pré-determinado de casos e controles, após o que tenta identificar a proporção com a exposição passada ao fator de risco sob suspeita em cada grupo. O risco relativo é calculado através de ODDS RATIO (OR), que é uma estimativa representativa do risco relativo quando a enfermidade não é muito comum. OR = a x d a = casos expostos no passado ao fator de risco b x c b = controles expostos no passado ao fator de risco c = casos não expostos no passado ao fator de risco d = controles não expostos no passado ao fator de risco Interpretação prospectiva, pois é uma estimativa do risco relativo.

Interferência causal: inimigos (viés e confusão) – antes de se concluir por uma associação causal entre um determinado fator e um determinado desfecho, devemos eliminar os fatores de erro possível. Viés – são erros sistemáticos podem ocorrer quando existem defeitos no desenho do estudo ou nos procedimentos de coleta de dados. Podem ser de 2 tipos: a. Viés de seleção: quando o processo de seleção é falho, produzindo associação distorcida entre o fator de risco e o desfecho de interesse. b. Viés de informação: ocorre quando os dados do estudo não são válidos, é importante que o pesquisador encarregado de monitorar a pesquisa, não saiba a que grupo o individuo pertence (caso ou controle). 2. Confusão: Em estudos não experimentais, não se alocam aleatoriamente indivíduos aos grupos que se deseja comparar. Conseqüentemente alguns fatores podem diferir entre os grupos, que podem ser responsáveis por uma associação estatística não causal entre o fator de risco suspeito e a enfermidade. É também definida como uma variável que difere entre os grupos a serem comparados e que tem uma relação causal com a enfermidade sob investigação.

Viés de seleção: Associação entre ingestão de café e Ca de pâncreas. Em uma certa população Controle usados da mesma população, mas que por outros motivos não poderiam ingerir café

(variável de confusão) Ex.: Fumo como variável de “confusão” com relação à associação entre consumo de café e câncer de pulmão. Café Associado a Fumo (variável de confusão) Associação não causal causa Câncer de pulmão

Estratégias de abordagem do fenômeno de confusão Pareamento – os grupos a comparar são pareados com a relação às variáveis de confusão. Estratificação – tipo especial de pareamento. Após a coleta de dados, estratifica-se a variável de confusão por categoria, e avalia-se a associação entre a variável principal e a doença sob investigação em cada extrato (categoria) da variável de confusão. Na estratificação, o fenômeno de confusão existe quando o odds ratio total é diferente dos odds ratios estratificados, que por sua vez são semelhantes entre si. Consumo elevado de café Casos Controles OR Total Sim 69 54 69x45 = 1,7 Não 33 45 54x33 Fumantes Sim 60 36 60 x 9 = 1,0 Não 15 9 36 x 15 Não fumantes Sim 9 18 9 x 36 = 1,0 Não 18 36 18 x 18 Ajuste – consiste na aplicação de métodos estatísticos a dados já coletados. As técnicas de ajuste podem ser simples (através de métodos diretos) ou complexas (ajuste através de métodos de regressão).

O fenômeno de suscetibilidade ao fator de risco: interação (modificação de efeito) – o fenômeno de interação ocorre quando o efeito da exposição a um fator de risco ou fator prognostico, ou a efetividade de uma intervenção terapêutica, diferem de acordo com a presença ou ausência de um “terceiro” fator – que pode ser genético ou ambiental e é designado de “modificador de efeito” ou “fator de suscetibilidade”. Papel do tabagismo na etiologia do câncer de esôfago com o consumo ou não de álcool: Consumo de álcool Fumo Casos Controles Odds Ratio >= 252 g/ semana Presente 147 127 147 x 89 = 6,1 Ausente 17 89 127 x 17 Ausente Presente 4 57 4 x 50 = 1,7 Ausente 2 50 57 x 2 Modificador de efeito O fenômeno de interação é parte integral do contexto etiológico e pode ser útil na identificação de grupo especialmente suscetíveis a um fator de risco ou a uma intervenção terapêutica.

Avaliação da aleatoriedade: é uma associação constatada estatisticamente, que é estimada através do intervalo de confiança (95%) ou da significância estatística (erro alfa ou “p”). O valor de “p” (erro alfa) indica a probabilidade de que a associarão ou efetividade observada no estudo representa meramente uma variação aleatória de um valor nulo. A maioria dos pesquisadores considera 5% como o ponto de corte, abaixo deste valor a probabilidade é considerada nula. O intervalo de confiança de 95% indica a faixa de valores verossímeis com uma “confiança” de 95%. Tanto o intervalo de confiança quanto o valor de “p” dependem de vários fatores, sendo os mais importantes o tamanho da amostra e e magnitude do efeito (quanto maior o ensaio, menor o valor de “p” e mais estreito é o intervalo de confiança. O valor de “p” e o intervalo de confiança não verificam qualidade do estudo. Um estudo sem viés é chamado de válido e um estudo com um estreito intervalo de confiança é designado de preciso. O ideal é realizar um estudo válido e preciso. Cada valor incluído no intervalo de confiança de 95% não tem a mesma probabilidade de representar o valor verdadeiro. A melhor maneira estimativa do efeito é a estimativa pontual, a probabilidade de o valor ser o verdadeiro, diminui `a medida que os valores se afastam da estimativa pontual.