CEFALOSPORINAS E VANCOMICINA Brunna Santana Larissa Baptista UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA II CEFALOSPORINAS E VANCOMICINA Brunna Santana Diego Oliveira Flávia Alves Gabriela Umaña Igor Gomes Júlia Vargas Larissa Baptista Paula Galvão Raquel Molina Thales Felipe Victor Hugo Sabino

CEFALOSPORINAS

Histórico • 1945 – Giuseppe Brotzu (Itália) e Sir Howard Florey (Inglaterra) - Descoberta do Fungo Cephalosporium acremonium e da substância Cefalosporina C • 1961 – Descoberta do Núcleo central da Cefalosporina C (7-aminocefalosporânico) - Resistente à ação das beta-lactamases estáficocócicas

Histórico • Modificações em R1: - Espectro de ação - Resistência à hidrólise por β-lactamases • Modificações em R2: - Aumento da meia-vida - Penetração tecidual Anel β-lactâmico

Mecanismo de ação - Tem maior afinidade pela PBP-3 • Inibem o crescimento bacteriano, por interferir na reação de transpeptidação da síntese de sua parede celular: - Tem maior afinidade pela PBP-3 - Impede a união das cadeias contendo ácido murâmico

Mecanismo de resistência • Hidrólise por enzimas beta-lactamases: - AmpC  induzida pelo fármaco - ESBL  codificação plasmidial • Alteração do sítio estrutural das PBPs • Redução da permeabilidade da membrana externa • Efluxo da droga por mecanismo ativo - MexAB-OprM

Farmacocinética Absorção • Via oral  estáveis em meio ácido. Até 95% de biodisponibilidade • Parenteral  IV e IM • São antimicrobianos tempo dependentes Distribuição • Pouca penetração intracelular • A maioria atravessa barreira hematoencefálica

Farmacocinética Metabolismo • A maioria não é metabolizada Excreção • A maioria sofre excreção renal Estável a temperatura ambiente

Classificação Via Oral Via Parenteral 1ª. Geração Cefalexina (Keflex) Cefadroxil (Cefamox) Cefazolina (Kefazol) Cefalotina (Keflin) 2ª. Geração Cefaclor (Ceclor) Cefuroxima (Zinnat) Cefrozil ( Cefzil) Cefuroxima (Zinacef) Cefoxitina (Mefoxin) 3ª. Geração Ceftriaxona (Rocefin) Cefotaxima (Claforan) Ceftazidima (Fortaz) 4ª. Geração Cefepime (Maxcef)

Gram positivos Gram negativos 4ª Geração Gram positivos 3ª Geração 2ª Geração 1ª Geração P. aeruginosa Cefamicinas Gram negativos

Cefalosporinas de 1ª. Geração

1ª. Geração Espectro de ação - Cocos Gram positivos S. aureus oxacilina sensível e S. pyogenes - Poucas Gram negativos  E.coli, Proteus mirabilis e Klebsiella pneumoniae - Cocos anaeróbios (exceto Bacteroides fragilis)

1ª. Geração Indicações clínicas - Infecções de partes moles, leves e moderadas - Eventualmente em amigdalite purulenta (S.pyogenes) - Infecções não complicadas do TU baixo (E.coli sensível) - Infecções estreptocócicas e estafilocócicas extensas em caso de IC ou IR - Profilaxia de cirurgias limpas ou de sítios estéreis sem que haja abordagem de mucosas (Via parenteral)

Lesões Corto - Contusas

1ª. Geração Resistência bacteriana Hemófilos Enterococo Bacterioides fragilis Pseudomonas Bacilos gram- (resistentes) Contra Indicação Sinusites Otites Pneumonia

Cefalosporinas de 2ª. Geração

2ª. Geração Espectro de ação Cobertura ampliada contra Gram – Cocos gram-positivos H.Infuenzae, M. catarrhalis Enterobactérias (E.coli, Klebsiella, P. mirabilis, Salmonella, Shigella) Bacterioides fragilis (Cefoxitina)

2ª. Geração Indicações clínicas Sinusite, otite, faringite, amigdalite Infecções anaeróbias mistas (peritonite ou diverticulite) Pneumonia Comunitária (não como 1ª. escolha) Profilaxia de cirurgias que abordem mucosas, cardíacas, neurológicas e do TGI

Infecções por Gram + Sinusite Otite Amigdalite

2ª.Geração Recomendações Não utilizar como droga de primeira escolha para meningite e pneumonia Não utilizar em infecções por Pseudomonas Não utilizar em Enterobactérias, pois induz resistência

Cefalosporinas de 3ª. Geração

3ª. Geração Muito efetivas contra Bacilos Gram – Espectro de ação Muito efetivas contra Bacilos Gram – Ceftazidima age contra Pseudomonas aeruginosa Tem ação contra Neisseria e Haemophilus produtores de beta- lactamases Citrobacter, Serratia marcescens e Providencia (algumas cepas podem produzir cefalosporinases) Eficácia reduzida em relação às Gram +

3ª.Geração Tratamento da gonorréia Indicações clínicas Tratamento da gonorréia Meningite (exceto por Listeria monocytogenes) Pneumonia comunitária Sepse Infecção por Pseudomonas (ceftazidima) ITU, abdominais e vias biliares Febre tifóide Endocardites estreptocócicas Osteomielites ambulatoriais

Meningite Gonorréia

Cefalosporinas de 4ª. Geração

4ª. Geração Espectro de ação Atividade aumentada em Gram – (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Moraxella, Citrobacter, Enterobacter, H. influenza, Serratia) Excelente ação contra Pseudomonas Gram + incluindo pneumococo e estafilococo meticilina sensíveis

4ª. Geração Indicações clínicas Pneumonias hospitalares Infecções graves do trato urinário Meningite por Bacilo G- Infecções estafilocócicas oxacilina sensíveis Granulocitopenia febril (empírico)

4ª.Geração MRSA Bactérias Atípicas Resistência MRSA Bactérias Atípicas Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Citrobacter e Serratia (algumas cepas) Pneumococo muito resistente

Efeitos adversos São pouco freqüentes, pois são drogas de baixa toxicidade Hipersensibilidade em 7% dos pacientes Rash cutâneo, às vezes acompanhado de febre e eosinofilia Reações gastrointestinais não são habituais (náusea, vômito e diarréia) Neurotoxicidades (cefepime, gerando convulsões)

Efeitos adversos Doença do soro Anafilaxia Angioedema Nefrotoxicidade Reações mais raras Doença do soro Anafilaxia Angioedema Nefrotoxicidade Efeitos hematológicos (citopenias)

VANCOMICINA

Histórico Glicopeptídeo introduzido em 1956 Extraída de culturas do Streptomyces orientalis Início de sua produção  muito tóxica Descoberta da meticilina e oxacilina  papel secundário da vancomicina Anos 80  surgimento dos MRSA e enterococos ampicilina resistentes

Disponibilidade da droga Faz parte do RENAME - Sob a forma de cloridrato, em ampolas para uso IV Comercializada  Genérico e Vancocina® - Em frascos-ampola, com 500mg e 1g

Mecanismo de ação Múltiplo Inibe a síntese da parede celular Altera a permeabilidade da membrana

Mecanismo de resistência Natural  gram - / fungos/ micobactérias Adquirida  amostras de Enterococcus faecalis e E. faecium, em pacientes hospitalizados Desde a década de 90  Staphylococcus aureus, S. haemolyticus e S. epidermidis Resistência também às penicilinas, eritromicina, clindamicina e rifampicina

Farmacocinética Absorção • Via oral  pouco absorvida e ocorre excreção de grandes quantidades nas fezes (C. difficile) • Parenteral  apenas IV (sol. glicosada ou salina) Distribuição • Líquido e tecidos orgânicos Atravessa a barreira placentária Não atinge [ ] líquor em pacientes sem meningite

Farmacocinética Metabolismo Liga-se às proteínas plasmáticas (10-55%) Não é metabolizada Excreção A maioria sofre excreção renal IR  ajustar as doses T ½ (soro)  6 - 8h

Interações medicamentosas Aminoglicosídeos Hidrocortisona Cloranfenicol Meticilina Heparina

Espectro de ação MRSA S. epidermidis nosocomial Enterococos ampicilina resistentes Pneumococos resistentes às penicilinas Boa atuação contra cocos anaeróbios e clostrídios, exceto Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus e Fusobacterium

Indicações clínicas Alternativa aos beta-lactâmicos em pacientes alérgicos Infecções por MRSA - Pneumonia - Celulite - Abscesso - Meningoencefalite - Sepse - Endocardite

Indicações clínicas Infecções em próteses Vancomicina + aminoglicosídeo  endocardites por Estreptococos viridans ou Enterococos Infecções graves por pneumococos multirresistentes Colite pseudomembranosa

Efeitos adversos Muito irritante quimicamente para o local da injeção IV  dor e flebite Febre, calafrios e sensação de formigamento “Síndrome do homem (ou pescoço) vermelho” Leucopenia e eosinofilia Erupções cutâneas Nefro e ototoxicidade