Genética do Comportamento na Era Genômica Eli Vieira UFRGS

Comportamento: uma questão de conceito “Tentativas de entender a singularidade do que significa ser humano necessariamente começam com a investigação das propriedades do cérebro humano. A genética e a genômica têm um papel crítico nisto, porque identificar a base genética de diferenças em fenótipo fornece uma base causal.” - Konopka & Geschwind. Neuron 68, 21/10/2010. Ivan Petrovich Pavlov 1849-1936 B. F. Skinner 1904-1990 Miguel Nicolelis 1961- V. S. Ramachandran 1951- Steven Pinker 1954- Gary Marcus 1970- Ivan Izquierdo 1937- Dorret Boomsba 1967- Irving Gottesman 1929-

Comportamento e cérebro Desde a antiguidade sinais de associação entre características cerebrais e comportamentais têm sido encontrados Cerca de 1000 genes participam da construção e manutenção de um cérebro saudável O genoma saudável em média tem mutações que prejudicam ~100 genes

Reduzindo ao nível do DNA? Comportamentos específicos são afetados por um grande número de genes, cada qual com um pequeno efeito. Estudos de associação, principalmente sem hipóteses de genes candidatos, necessitam de amostras de milhares de pessoas Só se pode reduzir parte de um comportamento aos genes se esta parte também puder ser reduzida ao funcionamento de regiões cerebrais, redes de neurônios e desenvolvimento neural.

Estudos moleculares respondem as perguntas dos estudos epidemiológicos? A herdabilidade explicada pelas variantes identificadas através dos estudos de varredura por todo o genoma é na maioria dos casos menor que 2 a 3% da herdabilidade de doenças. (Avramopoulos 2010) Em busca da herdabilidade perdida: alelos de efeito mínimo, CNVs, epigenética, elementos regulatórios, interações…

Candidatos: receptores de neurotransmissores Receptores acoplados à proteína G Peroutka & Howell 1994

Nem toda herança é monogênica/mendeliana A maior parte das características de herança mendeliana em humanos são patológicas Em 100 casos de crianças com formas raras de deficiência mental, 40% tinham mutações novas Um estudo de associação de QI ao longo de todo o genoma mostrou que alelos raros em menos de 10 genes estão relacionados a QI’s acima da média.

Comportamento como característica multifatorial em humanos Variação normal - habilidade de leitura - habilidade mental - personalidade - orientação sexual - agressividade - preferência lateral - sedentarismo - temperamento infantil Variação patológica - TDAH - esquizofrenia - autismo - transtornos de fala e leitura - transtornos de apetite - comportamento antissocial - abuso de substâncias

Como medir o comportamento e inferir sua evolução? Um exemplo de (relativo) sucesso: “Os cantos da boca são então impelidos para trás; e isso algumas vezes causa um leve enrugamento nas pálpebras inferiores. Mas este enrugamento, que é tão característico de nosso próprio riso, é mais claramente visto em alguns outros macacos”. Darwin, 1872 137 anos depois: Ross et al. 2009

Métodos Estudos com gêmeos Estudos com famílias Genes candidatos Genômica

Na saúde e na doença Cerca de 2% das crianças têm algum tipo de deficiência mental No mínimo 1000 genes contribuem para um cérebro saudável

Exemplo de sucesso: FOXP2 Mutação numa família britânica: déficits de controle motor da fala e compreensão de linguagem, e resultados baixos em testes de inteligência Enard et al. (2007) descobrem duas substituições de aminoácidos alvo de seleção positiva com origem aproximada de 200 mil anos atrás. Enard et al. (2009) demonstram em modelo animal que a forma humana do FOXP2 aumenta a conectividade, plasticidade sináptica e comprimento de dendritos dos neurônios dos gânglios da base. Os camundongos transgênicos exibiram alterações nas vocalizações, no comportamento exploratório e concentrações de dopamina no cérebro! Conclusão: FOXP2 teve um papel na evolução da cognição humana, provavelmente quando nós ainda não tínhamos divergido dos neandertais. Lieberman 2009

Evolução Gene-Cultura