Epidemiologia Clínica Sonia Regina Lambert Passos Fundamentos de Epidemiologia Clínica Programa de pós-graduação em Pesquisa Clínica de Doenças Infecciosas IPEC / Fiocruz www.ipec.fiocruz.br/materialdidatico

Referencias Epidemiologia geral (Rothman K & Greenland. Modern Epidemiology Lippincott-Raven, 1998.) (Medronho RA et al, Epidemiologia Ed Atheneu, São Paulo, 2002) Epidemiologia Clínica Fletcher, RH; Fletcher, SW & Wagner EH Epidemiologia Clínica: bases científicas da conduta médica. 2ª. Edição revisada. Artes Médicas, Porto Alegre, 1991. Medicina Baseada em Evidência. Sackett, DL et al., Medicina Baseada em Evidências, ArtMed, , 2ª. Edição , 2003. O que se aplica ao indivíduo a partir do que se sabe sobre a doença (fonte para a medicina baseada em evidência). JeniceK, M. & Cléroux, R. Epidemiologie Principes / tecqniques applications, 1982. Canadá

Guidelines - checklists Meta-analysis of Observacional Studies in Epidemiology. Consensus Statement Stroup,DF et al., JAMA, 2000 283, 2008-11 QUORUM statement cheklist Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the Quorum. The Laecet Strobe statement- observacionais Stard Bossuyt, PM et al, BMJ 2003; 326; 41-44. Towards complete and accurate reporting of studies of diagnostic accuracy: the STARD initiative Consort – ensaio clínico Moher, D; Schulz, KF;Altman, G Consort statement; revised recommendations for improving the quality of reports ofparallel-group randomised trials. The Lancet 357, 1191-1194, 2001.

Etimologia Epidemiologia: Estudo da freqüência e distribuição (tempo, lugar e pessoa) dos estados ou eventos relacionados à saúde (agravos) nas coletividades humanas e dos fatores a elas associados - ambientais (físicos, químicos, biológicos, culturais, sócio- econômicos), do agente e do hospedeiro susceptível.

Histórico Hipócrates John Graunt (século XVII) William Farr - 1839 (estatística vital) John Snow - Cólera 1853-4. Bradford Hill and Richard Doll - fumo e câncer - 1950 . Framinhgham Heart Study (cardiovascular)

Fator de risco para a transmissão indireta: a contaminação, por esgotos, dos rios e dos poços de água usada para beber ou no preparo de alimentos. Nessa forma de transmissão não se verifica diferença na ocorrência da doença por classe social e condições habitacionais.

Esses resultados tornaram consistente a hipótese formulada por Snow e permitiram que os esforços desenvolvidos para o controle da epidemia fossem direcionados para a mudança do local de captação da água de abastecimento

Filosofia da Ciência - inferência causal (Rothman & Greenland, 1998) inferência indutiva (indutivismo) problema de Hume, falácia da inferência inferência por refutação (Popper) conjectura e refutação. inferência por consenso (Khun) rejeita-se a teoria ou toda a estrutura científica inferência Bayesiana probabilidade a priori (premissas) e a posteriori (conclusão)

Indutivismo Generalização ou indução da observação de leis gerais da natureza (Francis Bacon, 1620). Cânones de Stuart Mill (1862) - critérios de inferência Falácia de Hume séc. XVIII - não há força lógica no argumento indutivo Bertrand Russel (1945) - falácia do consequente (mera coincidência)

Epidemiologia Clínica Criação de melhores métodos de observação, de identificação dos pacientes e classificação das doenças. Do paradigma determinístico ao probabilístico Propiciado pelo desenvolvimento tecnológico e de informática

Utilidade clínica prática Conhecimento do valor dos métodos diagnósticos empregados (critérios de normalidade). Se o caso pertence a um grupo de risco elevado (prognóstico) Escolha dos tratamentos em função da eficácia e resultados dos ensaios clínicos. Avaliação da doença e do tratamento. Em função de sua importância relativa e comparativa, incluindo efeitos adversos. Balanço dos aspectos epidemiológicos frente aos de custo e organizacionais (estrutura e processo).

Questões Qual o melhor tratamento a curto e longo prazos? Estudos pré-clínicos favoráveis. Escolha de indicadores de sucesso terapêutico; determinação da fração atribuível ou etiológica de risco; grupo controle; momento zero (aparecimento dos sintomas ou o momento do diagnóstico) Através de qual medida é possível prever a evolução futura da doença. Duração de período assintomático; curva de sobrevida; taxa de recorrência ou recidivas; metástases; complicações; limitações da alta como parâmetro; variabilidade do tempo de acompanhamento (pessoas-ano de estudo); esperança de vida.

Critérios causais de Bradford Hill (1965) Critérios causais de Bradford Hill (1965) cânones de Stuart Mill (1862) Força Consistência Especificidade Temporalidade Gradiente Biológico Plausibilidade biológica Coerência com história natural da doença Evidência experimental Analogia

Problema epidemiológico Rothman KJ & Greeland Modern Epidemiology, 1998 Definição das hipóteses Delineamento de estudo Plano para coleta das unidades de observação. Escalas e variáveis. Validade do estudo (acaso, viéses e fatores de confusão). Validade e confiabilidade dos instrumentos Análise descritiva Medidas de associação Interpretação, conclusões e recomendações.

Três níveis biológicos de controle (Evans, 1985): Controle da doença clínica, das seqüelas e mortalidade a ela associadas; Controle da infecção, quer ela se manifeste clinicamente ou como infecção assintomática; Controle da presença do agente causal no ambiente e na fonte de infecção.

Epidemiologia Clínica Epidemiologia Geral Características Epidemiologia Clínica Epidemiologia Geral Modo de pensar Da doença para o caso particular Da exposição para a doença Denominadores Hospitalar ou pacientes Comunidade (não doentes) Numeradores Eventos são freqüentes Eventos raros Variáveis Independentes Decisões médicas, meio ambiente clínico. Ecossistema, sociedade, comportamento de indivíduos ou grupos. Variáveis dependentes Curso clínico da doença(desfechos) Decisões médicas História natural da doença Heterogeneidade dos eventos em estudo Rede de conseqüências Rede de causas História da doença e curso Pródromos, estágio clínico, convalescência e outros resultados Período de exposição, incubação, aparecimento de casos Foco primário e nível de interesse Prognóstico Prevenção primária de fatores de risco Forma de controle Ético e profissional Legislativo

Evolução de alguns indicadores sociais, demográficos e de saúde no Brasil, nas décadas de 1980 e 1990 INDICADORES 1980 DÉCADA DE 1990 População urbana (%) 67,5% 78,4% (1996) Taxa de fecundidade 4,3 2,3 (1996) Crescimento populacional anual (%) 2,5 (1970/1980) 1,4 (1991/1996) Pop. de < de 5 anos (em milhões) 16,4 15,6 Pop. analfabeta = > 10 anos 25,3% 16,2% (1995) % de domicílios com água 53,3% 84,3% (1996) Mort. inf. proporc. p/ diarréias (%) 24,5 9,7 (1992) Desnutrição em < de 5 anos (%) 18,4 (1975) 5,9 (1996) Mort. proporc. p/ doenças infec. 9,3 4,7 (1992) PIB per capita (em R$) 3.510 (1985-1989) 3.460(1992-1996) % de idosos (60 anos e +) na pop. 6,1% (1985-1989) 7,4% (1992-1996) Razão de dependência (ver Anexo 1) 0,73 0,58 Renda familiar per capita (em R$) 276 (1985-1989) 195 (1992-1996) Fonte: Fundação Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística - IBGE; PNDS - 1996; C. A. Monteiro et al., 1997.

Variáveis   Variáveis - quantificação ou categorização de características de interesse do estudo; símbolo que pode assumir um conjunto (domínio) de valores. - Categóricas (Nominal; ordinal) - Quantitativas (contínuas ou discretas). Variáveis aleatórias - em condições normais de experimentação elas variam, não é possível à priori conhecer o valor, identificá-las (distribuição de probabilidade).

Tipos de Dados Dados nominais - só permitem uma classificação. Seus valores são contados e não medidos. Dados ordinais - além de permitir uma classificação, podemos estabelecer uma ordenação entre as classes. Dados intervalares - normalmente possuem uma unidade de medida com uma escala bem estabelecida e permitem operações aritméticas utilizando-se diretamente os seus valores.

Análise Paramétrica e Não-Paramétrica

Tipos de Estudos: Indivíduos/agregados Retrospectivos / prospectivos/bi-direcionais; Seccionais/longitudinais; Descritivos/analíticos Observacionais: seccional, caso-controle, coorte. Ecológicos Intervenção: ensaios clínicos Metanálises Mistos

Motivo do estudo, qual questão clínica os autores procuraram responder? Qual tipo de estudo foi feito? Primário, secundário Observacional ou de intervencão O delineamento foi apropriado `a questão de pesquisa? Terapia (ensaio clínico duplo cego controlado) Diagnóstico (seccional) Screening (seccional grandes amostras assintomáticos) Prognóstico (observacional longitudinal - coorte) Etiologia ou fatores associados (Coorte ou caso-controle)

Usos da Epidemiologia Gordis, Leon Epidemiologia 2ª. Edição, 2004 Perfil da situação de saúde – espectro clínico, tendências geográficas e sazonais. Etiologia (fatores de risco) Diagnóstico e prognóstico. Planejamento e avaliação de serviços (acesso, qualidade) e eficácia (ensaios clínicos) e efetividade de tecnologias. Análise crítica de trabalhos científicos. Modelos epidemiológicos, simulação da dinâmica de transmissão.

Cristina Aparicio; Marisa Dantas Bitencourt Spacial modeling of cutaneous leishmaniasis risk zones Rev. Saúde Pública vol.38 no.4  São Paulo Aug. 2004.

Atualização da distribuição de Aedes albopictus no Brasil (1997-2002).   Roseli La Corte dos Santos Revista de Saúde Pública

Incidência de câncer de pulmão entre fumantes e não-fumantes População Câncer de pulmão       Sim Não Total Incidência* Fumantes 133 102.467 102.600 133/102.600 Não-fumantes 3 42.797 42.800 3/42.800 136 145.264 145.400 136/145.400 * Por 1.000 habitantes. Fonte: Adaptado de Doll & Hill. IE = Incidência nos expostos IE = (133 casos de câncer de pulmão) / (102.600 expostos ao risco) = 1,30 INE = Incidência nos não-expostos INE = (3 casos de câncer de pulmão) / (42.800 não-expostos ao risco) = 0,07 Risco relativo (RR) =IE 1,3 = 18,6 INE 0,07

Incidência de câncer de pulmão * Incidência de câncer de pulmão na população e entre grupos de fumantes e não-fumantes dessa mesma população População Incidência de câncer de pulmão * Fumantes 1,3 Não-fumantes 0,07 Total 0,94 *Por 1.000 habitantes Fonte: Adaptado de Doll & Hill Risco atribuível = IE - INE = 1,3 - 0,07= 1,23 por 1.000 habitantes Ou seja, o risco atribuível exclusivamente ao tabagismo foi de 1,23/1.000 habitantes. Essa seria a diminuição da incidência de câncer de pulmão na população caso o hábito de fumar fosse banido da população, ou seja, o impacto do programa de controle do tabagismo.

Domínio da epidemiologia clínica (pesquisa clínica) Validação dos métodos diagnósticos. Gerar novas hipóteses. “Vigilância epidemiológica cotidiana”. Ensaios terapêuticos de curto e longo prazo Estudos de associação entre doenças e prognósticos (complicações/óbitos). Apoiar estudos comunitários de morbidade e de mortalidade. Avaliação e organização de serviços e programas Metanálises

Temas - objetos de estudo: Normalidade / anormalidade : acurácia diagnóstica Co-morbidades (freqüência) Fatores associados ou de risco Melhor tratamento (resultados a longo prazo) Evolução (prognóstico) Efeitos adversos e iatrogenias Qualidade dos cuidados (inclusive preventivos) Triagem das informações de literatura científica

Questões fundamentais da prática clinica O paciente apresenta algo realmente anormal? O diagnóstico está correto? O problema de saúde diagnosticado é o único ou o mais importante? O doente é o único sujeito de interesse ou há uma cadeia de propagação, contatos e casos semelhantes.

Tabela 1. Valores de sensibilidade, especificidade, Valores preditivos positivo (VPP) e negativo (VPN) com respectivos IC de 95%, utilizando-se antígenos de L. major- Like e L. braziliensis na reação de ELISA. L. major- Like L. braziliensis p-valor DO (IC 95%) Sensibilidade 78,7 % (69,1-86,5) 95,7% (89,5-98,8) 0,0005 Especificidade 82,8% (76,0- 88,3) 100% (97,7-100) 0,0000 VPP 73,3% (63,5-81,6) 100% (95,9-100,0) VPN 86,6 (80,2-91,7) 97,5 (93,8-99,3%) 0,0003 APT Barroso_Freitas, 2006 Diagnóstico Laboratorial da Leishmaniose Tegumentar causada por Leishmania (Viania) braziliensis através da Reação Imunoenzimática- ELISA e da Imunofluorescência Indireta- IFI

Curvas ROC ELISA braziliensis - duas concentrações ELISA Major – duas concentrações APT Barroso_Freitas, 2006 Diagnóstico Laboratorial da Leishmaniose Tegumentar causada por Leishmania (Viania) braziliensis através da Reação Imunoenzimática- ELISA e da Imunofluorescência Indireta- IFI

Ao tratar o doente ocorrem danos? Questões fundamentais da prática médica CoChrane AL, 1972; Tugwell, PA; 1979. Ao tratar o doente ocorrem danos? Iatrogenias clínicas, psíquicas, sociais, químicas, físicas, nutricionais ou biológicas. Qual a “qualidade” das terapêuticas preconizadas? São eficazes? As medidas de qualidade são válidas, clínicamente aceitáveis, completas, sensíveis, economicamente viáveis. Aspectos econômicos e sociais da terapia.

Desfechos primários (%) nos grupos de tratamento (n = 105 em cada grupo)

Análises de sobrevida: média (desvio padrão). n = 105 em cada grupo.

Tempo de tratamento (em dias) entre a primeira e a última consulta nos dois grupos de tratamento.

Características dos eventos adversos (%) nos 79 pacientes que se queixaram n = 48 (Nefazodone) e n = 31 (Placebo)

Explicações para resultados - associação Relação causal Acaso (erro alfa) Confundimento (fator independentemente correlacionado tanto com a exposição quanto com a doença) Restrição, estratificação Viés – produz resultados que se afastam sistematicamente dos valores reais – seleção e classificação prevalência:

Confundidor - independência Correlação com a doença em não expostos Correlação com a exposição em não doentes. E nenhuma relação com a patogênese que liga exposição e doença

“Diagnóstico” de confundimento Medidas de associação entre exposição e desfecho estimadas separadamente nos estratos da variável de confundimento são diferentes da estimativa global

Uso de contraceptivo oral e freqüência de infarto do miocárdio (Mann et al. Br Med J 1968;2:193-9)

Uso de contraceptivo oral e freqüência de infarto do miocárdio por faixa etária (Mann et al. Br Med J 1968;2:193-9)

Confundimento: “mistura de efeitos” Idade é um confundidor potencial da associação entre infarto do miocárdio e contraceptivo oral No estudo de Mann et al., uso de contraceptivos era diferente nas faixas etárias Idade explica parte da associação aparente de contraceptivo oral e infarto do miocárdio

Limites à validade interna Viés, vício, tendenciosidade (bias) Consiste em um erro sistemático na alocação dos sujeito de estudo que resulta numa tendencia para distorcer a medida de associação entre exposição e desfecho. Esta alocação ocorre de uma maneira que privilegia subgrupos de exposição com probabilidade diferenciada de apresentar o desfecho (casos e controles em estudos caso-controle e expostos não expostos em estudos de coorte)

Viés de seleção - exemplos Ex.: voluntários costumam diferir (nos fatores de exposição ou risco) daqueles que recusa(ra)m participação. Viés berksoniano (estudos caso-controle de pacientes hospitalizados) Um grupo relevante na população (pex. Casos expostos) tem uma probabilidade maior de serem incluídos no estudo. Perdas de follow-up diferenciais grande frequência de antigénio linfocitário humano A2 (HLA-A2) entre crianças que vieram, no entanto, demonstrar que o HLA-A2 não era um fator de risco para o desenvolvimento da LLA, mas sim, um fator que estava sofriam de leucemia linfocítica aguda (LLA) e os investigadores concluíram que as crianças com este tipo de HLA tinham um risco acrescido de desenvolver esta doença. Estudos subsequentes associado a um melhor prognóstico em crianças com esta doença

Viés de informação Definições imperfeitas das variáveis em estudo ou falhas nos procedimentos de coleta de dados. Mistos : erro de detecção /screening – vigilância médica aumentada em suspeitos. Viés de prevalência ( estudos cross-sectional) Erros de classificação do status de exposição Viés de memória (versus marcadores biológicos / genéticos - não tempo dependentes ou objetivos de exposição) Viés do entrevistador (coleta não mascarada) Ou de desfecho para uma proporção significativa dos participantes do estudo Viés do observador (não independente do estado de exposição) Viés do respondente (desfechos subjetivos – TCLE

Erro de classificação NÃO diferencial (adaptado de Rothman&Greenland)

Erro de classificação NÃO diferencial (adaptado de Rothman&Greenland)

                                                                             Lead-Time Bias Screening for Cancer: Evaluating the Evidence. THOMAS J. GATES. American Family Physician 2001, February 1.

Criterios de Qualidade de um estudo Criterios de Qualidade de um estudo Trisha Greenhalgh BMJ 1997;315:740-743 (20 September) A pesquisa descreve um problema clínico importante o qual é respondido através de uma questão claramente formulada? A abordagem qualitativa é pertinente? Como é o setting e a seleção dos indivíduos? Qual é a perspectiva dos pesquisadores, e ela foi levada em conta?

Critérios de qualidade de estudo Quais métodos de coleta de dados foram empregados e se foram minuciosamente descritos? Quais métodos para análise dos dados foram implementados e medidas de controle de qualidade? Os resultados são fidedignos, caso afirmativo, são clinicamente relevantes? Quais conclusões foram retiradas, elas são justificadas pelos resultados? Os resultados do estudo são transferíveis para outros contextos clínicos (generalizacao externa)