ANTIBACTERIANOS QUINOLÔNICOS Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBACTERIANOS QUINOLÔNICOS Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012

HISTÓRICO Ácido nalidíxico: protótipo da série Primeiramente obtido como subproduto da síntese de cloroquina (anos 1950-60) cloroquina (antimalárico) ácido nalidíxico

MODIFICAÇÃO MOLECULAR E OBTENÇÃO DE ANÁLOGOS ácido nalidíxico

Mecanismo de ação de quinolonas Ligam-se à subunidade A da DNA-girase bacteriana (equivalente à topoisomerase humana), impedindo a replicação do DNA bacteriano As quinolonas inibem a topoisomerase humana somente em concentrações muito mais elevadas (seletividade) A seletividade é encontrada em 78 de 90 derivados testados !!!

ESPECTRO DE AÇÃO DAS QUINOLONAS Todas são ativas contra espécies sensíveis de: Enterobacter, Proteus, Morganella, Staphylococcus A maioria é ativa contra espécies sensíveis de: Haemophilus, Pseudomonas, Serratia, Mycoplasma, Chlamidia Ciprofloxacino teve, também, destaque contra Anthrax (bioterrorismo, 2001)

com grupo carboxílico, a-insaturado, RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS interação com enzima alvo anel pirimidônico com grupo carboxílico, a-insaturado, em C-3 é essencial interação com DNA bacteriano

problemas de interação ANTIÁCIDOS INORGÂNICOS RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS REGIÃO QUELATOGÊNICA problemas de interação com metais ANTIÁCIDOS INORGÂNICOS SUPLEMENTOS MINERAIS

RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS A INSERÇÃO DE ÁTOMO DE F AUMENTA A ATIVIDADE: incremento na lipofilia, maior permeação de membranas e maior inibição da enzima alvo

RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS A presença de grupo metil ou etil num nitrogênio pipe- razínico ou em N-1 reduz efeitos ao nível do SNC. Grupo piperazino amplia espectro para espécies Gram-negativas, mas aumenta afinidade por receptores do GABA

RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS ácido nalidíxico ciprofloxacino pka ~ 6 pka ~ 9 um grupo ionizável dois grupos ionizáveis existência de forma zwitteriônica pouca solubilidade na urina

QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO ácido oxolínico ácido nalidíxico cinoxacino rosoxacino

QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO (FLUORQUINOLONAS) enoxacino norfloxacino ofloxacino pefloxacino ciprofloxacino O eutômero é comercializado isoladamente (configuração S)

QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO tosufloxacino lomefloxacino fluxacino temafloxacino

QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃO grepafloxacino esparfloxacino trovafloxacino

ELIMINAÇÃO PRINCIPALMENTE NA FORMA INATIVA METABOLISMO DAS QUINOLONAS ELIMINAÇÃO PRINCIPALMENTE NA FORMA INATIVA DE GLICURONÍDEO ciprofloxacino metabólito