Farmacologia do Sangue Fundação Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Ciências Fisiológicas - Farmacologia Farmacologia do Sangue Daniela Martí Barros

Sangue

Conceitos Básicos Hemostasia - Adesão e ativação plaquetária - Formação de Fibrina Trombose - Trombose venosa (estase sanguínea) - Trombose arterial (aterosclerose)

Estágios da Hemostasia Trombogênesis Coagulação Sanguínea Fibrinólise

Trombogênesis Injúria no vaso sanguíneo (vasoespasmo) Plaquetas - Adesão e agregação plaquetária - Liberação de TXA2, 5 HT e ADP - Indução da coagulação e vasoconstrição Prostaciclina (PGI2) - inibe a trombogênesis

Trombogênesis Produção de Trombina - Liberação de ADP das plaquetas - Indução da agregação plaquetária Plaquetas - Perdem suas membranas - Formam uma massa gelatinosa (metamorfose viscosa) Nas artérias - trombo branco Nas veias - trombo vermelho

Trombo Coagulação Sanguínea Reações Plaquetárias Ruptura da Placa Aterosclerótica na Artéria Adesão, ativação e agregação da plaquetas Secreção e sintese de mediadores (ADP, TXA2, PAF) Agregação adicional de plaquetas Exposição PL ácidos Via in vivo (fator tecidual e VIIa) Fatores da via de contato (XII e XI) X Xa Trombina II Fibrinogênio Fibrina Reações Plaquetárias Coagulação Sanguínea + Trombo

Cascata de Coagulação Via Intrínseca - todos os componentes da coagulação estão no sangue (via de contato) Via extrínseca - alguns componentes encontram-se fora do sangue (in vivo)

- Plaquetas XIIa XII XIa XI IXa IX + X Xa Via in vivo (via extrínseca) Sistema de contato in vitro (via intrínseca) Heparina + AT III Lesão Tecidual Contato (vidro p. ex) XIIa XII XIa XI IXa IX Fibrinogênio Fibrina Fibrina estabilizada II Protrombina IIa Trombina X Xa Plaquetas - VIIIa PL Ca++ Va XIII XIIIa Hirudina + LMWHs Fator Tecidual VII a Ca ++

Fibrinólise Inibição da formação de fibrina - Plasma contém inibidores de proteases - Inibidores de proteases inativam rapidamente as proteínas da coagulação - 2- antiprotease, 2- macroglobulina, 2- antiplasmina, antitrombina III.

Regulação dos Processos de Coagulação x Fibrinólise Exaustão do sistema fibrinolítico pode levar a: COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA (CID ou CIVD) CIVD pode ocorrer após - Injúria tecidual massiva (queimaduras) - Lise celular em neoplasias - Sepses bacteriana

Desordens na Coagulação Redução da Coagulação Facilitação da Coagulação Anticoagulantes Antiagregante Plaquetário Trombolíticos Reposição dos FC VII, IX, Vit K Inibidores do Plasminogênio

Drogas utilizadas em distúrbios do sangramento Vitamina K (Koagulation - alemão) - K1 (fitomenadiona) encontrada nos verduras verdes. - K2 (menadiona) sintetizada por bactérias no intestino. Vit K1 e K2 requerem sais biliares para serem absorvidas.

Vitamina K - Tratamento e prevenção de : - Sangramento devido ao uso de anticoagulantes orais (varfarina) - Doença hemorrágica do recém-nascido. - Deficiência de Vit K: doença celíaca, esteatorréia, icterícia obstrutiva ( bile)

Drogas utilizadas em distúrbios do sangramento Frações Plasmáticas - Fator VIII (crioprecipitado) - Proteína Plasmática obtida a partir do sangue total - Utilizado na Hemofilia e na Doença de Willebrand - Fator IX - Conc. Plasm contendo protrombina, fatores IX, X e VII - Fibrinogênio - plasma total

Drogas utilizadas em distúrbios do sangramento Inibidores da Fibrinólise - Ácido aminocapróico (EACA)

Anticoagulantes

Anticoagulantes Orais (atuam in vivo) Varfarina Dicumarol

Varfarina (aspectos farmacocinéticos) 99% ligada a albumina plasmática Início da ação 12-16 horas Meia vida 36 horas Utilizada como mistura racêmica Metabolizada pelo sist hepático P 450

Varfarina (aspectos farmacodinâmicos) Inibe a redução da Vit K, inibindo a carboxilação de glu nos fatores II,VII,IX e X. Efeito monitorada com provas de coagulação (determinação da INR -Relação Normalizada Internacional).

Varfarina (interações medicamentosas que potencializam o efeito) Ag. que inibem o metabolismo hep de drogas. - cimetidina, imipramina, cloranfenicol, etc. Drogas que inibem a função plaquetária - carbenicilina, aspirina Drogas que inibem a redução da vit K - cefalosporinas Drogas que diminuem a disponibilidade de vit K - antibióticos de amplo espectro e sulfonamidas

Varfarina (interações medicamentosas que reduzem o efeito) Vitamina K (antagonismo competitivo) Drogas que induzem as enzimas P 450 - rifampicina barbitúricos

Varfarina (efeitos indesejados e contraindicaçãoes) Hemorragia (particularmente intestinal ou cerebral) Teratogenia - atravessa a barreira placentária.

Varfarina (reversão do efeitos) Reversão da ação - Não está relacionada com a quantidade da droga, mas ao invés, com o reestabelecimento da atividade dos fatores de coagulação - Cancelar a administração da droga - Administração de altas doses de vit K - Administração de plasma fresco.

Anticoagulantes Injetáveis Heparina (1916 - Johns Hopkins Hospital) Heparina de baixo peso molecular (LDWHs)

- Plaquetas XIIa XII XIa XI IXa IX + X Xa Via in vivo (via extrínseca) Sistema de contato in vitro (via intrínseca) Heparina + AT III Lesão Tecidual Contato (vidro p. ex) XIIa XII XIa XI IXa IX Fibrinogênio Fibrina Fibrina estabilizada II Protrombina IIa Trombina X Xa Plaquetas - VIIIa PL Ca++ Va XIII XIIIa Hirudina + LMWHs Fator Tecidual VII a Ca ++

Heparina Mistura de mucopolissacarídeos Liga-se à superfície das células Atividade biológica dependente de inibidor de proteases plasmáticas - ANTITROMBINA III Antitrombina III inibe as proteases que são fatores de coagulação formando um complexo equimolar estável.

Heparina Heparina cataliza a reação da antitrombina III sem ser consumida. Quando há a formação do complexo com a antitrombina III, a heparina é reciclada para ser formar novas reações.

Heparina A Heparina apresenta 2 frações - Alto peso molecular (HMW): 5.000-30.000 - Baixo peso molecular (LMW): 2.000-6.000 HMW - alta afinidade pela antitrombina III, inibindo a coagulação LMW - inibe a ativação do fator X com baixo efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulação

Heparina O efeito anticoagulante deve ser monitorado através do tempo de parcial de tromboplastina. Apresentações comerciais disponíveis sais de Ca++ e de Li+ (utilizado in vitro).

Heparina Principal efeito colateral é o sangramento. É contraindicada em pacientes com problemas de sangramento; hipertensão severa; úlceras; doenças hepáticas ou renais; cirurgias cerebrais, oculares e da coluna; durante a gestação

Heparina Administrada pela s.c.(preferencialmente na região periumbilical). Não é administrada por via IM pelo risco de hematoma. Reversão do efeito - administracão de sulfato de protamina (antagonista específico).

Enoxaparina LMWH - aprovada para prevenção primária de trombose venosa profunda após reposição de quadril.

Fibrinolíticos

Fibrinolíticos Promovem lise dos trombos através do mec catalítico de formação de serina protease, plasmina a partir dos precursores (zimogênios) e plasmina. Fibrinolíticos promovem lise generalizada quando administrados i.v. Tanto os trombos hemostáticos quanto a tromboembolia são lisados.

Fármacos fibrinolíticos Estreptoquinas - cataliza a conversão do plasminogênio em plasmina (origem bacteriana) Uroquinase - atua diretamente na conversão do plasminogênio em plasmina, ocorre naturalmente no organismo (produzida no rim). Ambas atuam no mecanismo central de formação do coágulo através da lise do trombo pela plasmina.

Fármacos fibrinolíticos Ativador de plasminogênio tecidula (t-PA) - ativador endógeno do plasminogênio. Ativa preferencialmente o plasminogênio que está ligado á fibrina. Possível mec. Ação - t-PA confina a fibrinólise a trombos formados e evita a ativação sistêmica.

Aplicação dos Fibrinolíticos No tratamento de: -Trombose central venosa profunda - Embolia pulmonar - Infarto agudo do miocárdio Administrados por i.v.

Antitrombóticos

Antitrombóticos Função plaquetária é regulada por 3 categorias de substâncias - Agentes externos que interagem com receptores nas membranas plaquetárias. Ex: catecolaminas, colágeno, trombina e prostaciclina. - Agentes produzidos no interior das plaquets que interagem com os receptores de membrana. ADP, prostaglandina D2 e E2, serotonina

Fármacos Antitrobóticos Agentes que são produzidos pelas plaquetas e atuam no interior das mesmas. Prostaglandina endoperoxidases, TXA2, Ca+2. Aspirina - inibe a síntese de TXA2 através do bloqueio da ciclooxigenase (reação irreversível). Outros salicilatos e AINES inibem a ciclooxigenase a maneira reversível.

Situações Clínicas com Participação Importante dos Fenômenos Tromboembólicos Cardiopatia Isquêmica Doença cerebrovascular Trombose venosa e embolia pulmonar Vasculopatia periférica Fibrilação Atrial Prótese artificias cardíacas

Bibliografia Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Farmacologia. 4 ed Guanabara Koogan, 2000. Fuchs FD, Wannmacher L. Farmacologia Clínica. 2 ed Guanabara Koogan, 1998. Katzung. Farmacologia. 6 ed Guanabara Koogan, 1998.