Tratamento da HAP Terapia Combinada – Quando iniciar SBPT II CURSO NACIONAL DE CIRCULAÇÃO PULMONAR Tratamento da HAP Terapia Combinada – Quando iniciar Daniel Waetge UFRJ

Histórico dos tratamentos para HAP 1950 – 1980 Empírico. Diversos vasodilatadores (hidralazina...) 1970 – 1980 Tratamento com vasodilatadores (trials não controlados) 1980 – Anticoagulantes VO. Altas doses de BCC. Transplante 1990 – Prostaciclina venosa. Septostomia inter-atrial (balão) 2000 – Novas drogas 2001 – Aprovação do 1º tratamento oral 2007 – Tratamento em classe funcional II 2008 – Combinação de drogas 2009 – A partir dos anos 90 a prostacilcina venosa que mudou o rumo da dç, a partir de 2000 por ter modificado a via de administração. As novas drogas são sintetizadas a partir do conhecimento dos mecanismos da dç Este mecanismo já foi apresentado anteriormente, durante a manhã...

Tratamento da HAP Diretrizes Brasileiras J Bras Pneumol 2005;31 Supl 2

Tratamento da HAP Updated ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8) RCTs studying add-on combination treatment regimens are underway. CHEST Jun, 2007

Updated Evidence-Based Treatment Algorithm in PAH Tratamento da HAP Updated Evidence-Based Treatment Algorithm in PAH JACC Jun 2009 (54) 1 S78–84

Avaliação Determinantes de risco Baixo Risco (Bom prognóstico) Alto Risco (Mau prognóstico) Evidência clínica de IVD Não Sim Progressão dos sintomas Gradual Rápida Classe Funcional II, III IV TC6M > 400 m < 300 m TCPE Peak VO2 > 10,4 ml/kg/min Peak VO2 < 10,4 ml/kg/min Ecocardiografia Mínima disfunção de VD Derrame pericárdico, significativo  ou disfunção de VD,  AD Hemodinâmica PAD < 10 mmHg. IC > 2,5 l/min2 PAD > 20 mmHg. IC < 2,0 l/min2 BNP Mínimamente elevado Significativamente elevado Para falar de terapia combinada é necessário definir como fazer o “reassess” e quando “considerar” esta terapia Circulation / JACC April 2009

Reavaliação Caracterização da gravidade Estável Instável Exame físico Sem IVD Sinais de IVD CF I/II IV TC6M > 400 m < 300 m ECO VD normal (tamanho e função)  ou disfunção de VD BNP Próximo do normal estável ou  Elevado ou em ascensão Hemodinâmica PAD e IC normal PAD alta IC baixo Frequencia da reavaliação Estável Instável Avaliação clínica Cada 3 ou 6 meses Cada 1 a 3 meses Avaliação CF Toda consulta TC6M ECO Anual / critério do centro Semestral / critério do centro BNP critério do centro Cateterismo Direito Piora clínica /critério do centro Cada 6 a 12 meses ou piora clínica /critério do centro Tratamento VO EV ou terapia combinada Circulation / JACC April 2009

HAP - Terapia Combinada Justificativas! Doença muito grave exige terapia enérgica Aumentar a eficácia e reduzir a toxicidade Drogas atuam em diferentes locais no processo patológico Método (múltiplas drogas) é utilizado em várias doenças: Tuberculose, HIV, HAS, ICC, Câncer Quando deve ser utilizada a terapia combinada? Pacientes que não melhoram com monoterapia? Iniciar com combinada? Pacientes graves? Objetivos terapêuticos = metas

Estudos em terapia combinada em uso Terapia acrescentada Pacientes (n) Duração do estudo Endpoint primário BREATHE-2  Bosentan e Epoprostenol 32 16 sem RVP STEP Bosentan Iloprost 67 12 sem TC6M PACES Epoprostenol Sildenafil 264 COMPASS-1 45 1 dia EARLY 28 26 sem RVP e TC6M PHIRST Tadalafil 400 TRIUMPH-1 Bosentan ou Sildenafil Treprostinil inalado 200 FREEDOM-C Treprostinil oral 300 COMPASS-2 250 Evento final Piora clínica

V. McLaughlin. AJRCCM 2006 (174) pp 1257-63 Randomized Study of Adding Inhaled Iloprost to Existing Bosentan in PAH Bosentan + Acrescentar Iloprost a quem já está em uso de bosentan The addition of iloprost improved haemodynamic measurements, exercise capacity, FC, and delayed clinical worsening, without significant changes in the safety profile, suggesting a potential benefit of the chosen add-on strategy (Piora Clínica = morte, hospitalização, exclusão precoce do estudo por piora, necessidade de nova terapia específica (prostanoide sistêmico), septostomia atrial, Tx) 2 drogas Monoterapia TC6M Piora Clínica V. McLaughlin. AJRCCM 2006 (174) pp 1257-63

V. McLaughlin. AJRCCM 2006 (174) pp 1257-63 Randomized Study of Adding Inhaled Iloprost to Existing Bosentan in PAH Bosentan + Bosentan + Acrescentar Iloprost a quem já está em uso de bosentan The addition of iloprost improved haemodynamic measurements, exercise capacity, FC, and delayed clinical worsening, without significant changes in the safety profile, suggesting a potential benefit of the chosen add-on strategy (Piora Clínica = morte, hospitalização, exclusão precoce do estudo por piora, necessidade de nova terapia específica (prostanoide sistêmico), septostomia atrial, Tx) V. McLaughlin. AJRCCM 2006 (174) pp 1257-63

Addition of Sildenafil to Long-Term Intravenous Epoprostenol Therapy in Patients with PAH Epoprostenol EV + PACES Study Group PACES Study Group = Pulmonary Arterial Hypertension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil Results favoured the add-on strategy in terms of exercise capacity (+28.6 m compared with the placebo group), healthrelated quality of life, haemodynamics and time to clinical worsening. The authors suggested that the benefit of addition of sildenafil was independent of the baseline level of epoprostenol. Of note is the dose of sildenafil (80 mg t.i.d.) used in the study, which differs from the currently approved dose (20 mg t.i.d.). Gerald Simonneau, et al. Ann Intern Med. Oct 2008;149:521-530.

Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005 Diagnóstico de HAP Teste de vasorreatividade negativo Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg) Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63

Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005 Diagnóstico de HAP Teste de vasorreatividade negativo Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg) Iniciar bosentan Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63

Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005 Diagnóstico de HAP Teste de vasorreatividade negativo Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg) Metas terapêuticas não alcançadas Metas terapêuticas alcançadas Iniciar bosentan Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63

Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005 Diagnóstico de HAP Teste de vasorreatividade negativo Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg) Metas terapêuticas não alcançadas Metas terapêuticas alcançadas Iniciar bosentan Continuar tratamento Adicionar sildenafil Continuar tratamento Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63

Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005 Diagnóstico de HAP Teste de vasorreatividade negativo Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg) Metas terapêuticas não alcançadas Metas terapêuticas alcançadas Iniciar bosentan Continuar tratamento Adicionar sildenafil Continuar tratamento Adicionar iloprost inalado Continuar tratamento Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63

Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005 Diagnóstico de HAP Teste de vasorreatividade negativo Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg) Metas terapêuticas não alcançadas Metas terapêuticas alcançadas Iniciar bosentan Continuar tratamento Adicionar sildenafil Continuar tratamento Adicionar iloprost inalado Continuar tratamento Substituir iloprost inalado pelo intravenoso Continuar tratamento Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63

Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005 Diagnóstico de HAP Teste de vasorreatividade negativo Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg) Metas terapêuticas não alcançadas Metas terapêuticas alcançadas Iniciar bosentan Continuar tratamento Adicionar sildenafil Continuar tratamento Adicionar iloprost inalado Continuar tratamento Substituir iloprost inalado pelo intravenoso Continuar tratamento Tx de pulmão de urgência Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63

Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2008 Diagnóstico de HAP Teste de vasorreatividade negativo Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 400m, Estabilidade clínica, CF II, PADireito/IC normal) Modificado por Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63

Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2008 Diagnóstico de HAP Teste de vasorreatividade negativo Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 400m, Estabilidade clínica, CF II, PADireito/IC normal) Metas terapêuticas não alcançadas Metas terapêuticas alcançadas Iniciar ARE ou iPDE 5 Continuar tratamento Adicionar iPDE 5 ou ARE Continuar tratamento Prostanóides parenterais e/ou inscrição em clinical trials Continuar tratamento Tx de pulmão de urgência Modificado por Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63

Terapia Combinada Reavaliação após monoterapia por 3-4 meses Pacientes em classe funcional III ou IV melhora para CF II TC6M 400-500 m normalização do IC diminuição de 30% na RVP Pacientes em classe funcional I ou II estabilização da classe funcional TC6M manutenção do IC em valores normais Outro exemplo de uma abordagem orientada para a meta para o tratamento da HAP foi implementado na Universidade Paris-Sul

2009 Expert Consensus Document on PH - JACC Patogênese da HAP 2009 Expert Consensus Document on PH - JACC

Terapias em pesquisa Fatores ambientais e genéticos (modicação desses fatores) Angiopoetina-1 Imatinib Riociguat Peptideo vasoativo intestinal Adrenomedulina Antagonistas da serotonina Estatinas e agentes antiplaquetários Ácido retinoico Rho-kinase

Dana Point 2008: JACC Jun 2009 (54) 1 S78–84 Tratamento Terapia combinada: falência terapêutica com monoterapia (não melhoraram ou pioraram) Objetivos do tratamento Melhorar a CF CF III e IV  I ou II Pacientes em CF II  I ou manter em II Dana Point 2008: JACC Jun 2009 (54) 1 S78–84