AVALIAÇÃO SISTÊMICA DA SARCOIDOSE UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO (UNIRIO) HOSPITAL UNIVERSITÁRIO GAFFRÉE e GUINLE AVALIAÇÃO SISTÊMICA DA SARCOIDOSE Prof. Dr. Eduardo P. Bethlem

SARCOIDOSE ABORDAGEM CLÍNICO-DIAGNÓSTICA DIFICULDADES FIRMAR O DIAGNÓSTICO DA ENFERMIDADE. AVALIAR A EXTENSÃO DO ACOMETIMENTO ORGÂNICO (LOCAL OU SISTÊMICO ?). AVALIAR ATIVIDADE (REGRESSIVA, PROGRESSIVA OU ESTÁVEL?). INDICAR E ESCOLHER A TERAPIA.

PERGUNTA S 1 e 2

SARCOIDOSE Definição Descritiva “ Sarcoidose é doença multisistêmica de causa(s) desconhecida(s). Atinge comumente adultos jovens e de meia idade e freqüentemente se apresenta com linfonodopatia hilar bilateral, infiltração pulmonar, lesões oculares e cutâneas. Fígado, baço lifonodos, glândulas salivares, coração, sistema nervoso, músculo, óssos e outros órgãos podem também ser envolvidos. O diagnóstico é estabelecido quando achados clínicos e radiológicos são apoiados por evidência histológica de granulomas não caseosos de células epitelióides. Granulomas de causas conhecidas e reações sarcóides locais devem ser excluídos. Achados imunológicos freqüentemente observados são a diminuição da resposta cutânea retardada e relação aumentada de linfócitos-T CD4/CD8 nos locais das lesões. Imunocomplexos circulantes e hiperatividade B-linfocítica podem ser encontrados. O curso e o prognóstico podem correlacionar-se com o modo de início e extensão da doença. Um início agudo com eritema nodoso ou linfonodopatia hilar bilateral assintomática presupõe um curso autolimitado, enquanto um início insidioso, especialmente com múltiplas lesões extrapulmonares, podem ser seguido por fibrose lentamente progressiva dos pulmões e outros órgãos”.

É UMA ENFERMIDADE GRANULOMATOSA SARCOIDOSE É UMA ENFERMIDADE GRANULOMATOSA SISTÊMICA

Acometimento orgânico na sarcoidose (% varia na literatura) Linfonodos mediastinais...........................95-98% Pulmões..........................................................>90% Fígado..........................................................50-80% Baço.............................................................40-80% Olhos............................................................20-50% Ósteo-articular............................................20-50% Medula óssea..............................................15-40% Linfonodos periféricos....................................30% Pele....................................................................25% Sistema nervoso..............................................10% Coração (clinicamente).....................................5% Costabel U. Eur Respir J 2001; 18: Suppl. 32, 56s-68s

ENFERMIDADE SISTÊMICA 505 doentes do Prof. Newton Bethlem 71,2% pulmonar (isolado ou não) 27,0% cutânea 10,6% sintomas gerais 10,1% neurológicas (p. facial 7,25%) 9,0% ósteo-articular (articulares 7,9%; ósseas 1,1%) 7,7% oculares 5,7% linfonodos periféricos 3,3% parotidites

PERGUNTA 3

BASE DO DIAGNÓSTICO NA SARCOIDOSE ___________________________ Frequentemente assintomática ! Quadro clínico variável ! Doença localizada ou disseminada ! Métodos diagnósticos não são 100% específicos ! Qual grau de exigência ? Granuloma é aspecto inespecífico ! Teste de Kveim-Siltzbach difícil !

PERGUNTA 4

SARCOIDOSE ACOMETIMENTO SISTÊMICO CONSIDERAÇÕES Lesões em diversos órgãos podem ser assintomáticas ou pouco sintomáticas. Certos acometimentos podem ser pouco valorizados por alguns doentes. Portanto: atenção e conhecimento das diversas apresentações da enfermidade se fazem necessários.

PERGUNTA 5

ENVOLVIMENTO PULMONAR DEFINITIVO Rx Tórax com: ↑ hilar bilateral; Infiltrado difuso; Fibrose ½ superior PFP = restrição PROVÁVEL BAL = alveolite linfocítica Infiltrados pulmonares Difusão isoladamente reduzida POSSÍVEL Qualquer linfonodopatia PFP = obstrução Defining Organ Involvement in Sarcoidosis: the ACCESS Proposed Instrument. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16:75-86

PERGUNTA 6

ACOMETIMENTO OFTÁLMICO DEFINIDO ↑glândulas lacrimais Uveite Neurite óptica PROVÁVEL Cegueira POSSÍVEL Glaucoma Catarata Defining Organ Involvement in Sarcoidosis: the ACCESS Proposed Instrument. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16:75-86

ACOMETIMENTO OFTÁLMICO A ananmese dirigida deve sempre incluir sintomas oftalmológicos; Todo enfermo deve ser submetido a exame oftalmológico direcionado com pelo menos lâmpada de fenda; Lesão ocular = tratamento (a princípio)

PERGUNTA 7

Lesões máculo-papulares ACOMETIMENTO CUTÂNEO DEFINIDO Lupus pérnio Lesão anular Eritema nodoso PROVÁVEL Lesões máculo-papulares Nódulos sub-cutâneos POSSÍVEL Quelóide Hipopigmenta-ção Defining Organ Involvement in Sarcoidosis: the ACCESS Proposed Instrument. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16:75-86

SARCOIDOSE CUTÂNEA Eritema nodoso Lupus pérnio Lesão anular Placas, quelóides Erupção máculo-papular

SARCOIDOSE CUTÂNEA CONSIDERAÇÕES O diagnóstico diferencial com hanseníse pode ser muito difícil. 15 a 20% dos pacientes com sarcoidose podem ser reatores ao PPD. O achado isolado de granuloma em biópsia de lesão cutânea exige diagnóstico diferencial atento.

Como, na maioria das vezes, se apresenta o portador de SH? SARCOIDOSE HEPÁTICA O acometimento hepático na sarcoidose varia de 50 a 80% dos casos. São exemplos de SH: Granuloma hepático; ↑ das enzimas hepáticas; Cirrose biliar; Síndrome de Budd-Chiari; Colestase intra-hepática. PERGUNTA 8 Como, na maioria das vezes, se apresenta o portador de SH?

ACOMETIMENTO HEPÁTICO DEFINIDO Testes de função hepática > 3 x normal PROVÁVEL TC compatível Fosfatase alcalina elevada Defining Organ Involvement in Sarcoidosis: the ACCESS Proposed Instrument. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16:75-86

SARCOIDOSE HEPÁTICA CONSIDERAÇÕES Biópsias hepáticas podem ser positivas em até 80% dos casos, especialmente nos graus I e II. O diagnóstico diferencial de GH é amplo. A SH geralmente tem muito boa evolução. TC e RM podem evidenciar acometimento hepático.

ACOMETIMENTO NEFRO-URO-GINECOLOGICO Hipercalciúria Calculose renal Uremia Insuficiência renal Lesões de: epidídimo, testículo, próstata, útero, trompas, mamas Nefrite granulomatosa (raro)

PERGUNTA 9

ACOMETIMENTO RENAL DEFINIDO Insuficiência renal responsiva ao tratamento. PROVÁVEL IR responsiva ao esteróide em paciente com diabetes e/ou hipertenção. POSSÍVEL Insuficiência renal na ausência de outra causa. Defining Organ Involvement in Sarcoidosis: the ACCESS Proposed Instrument. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16:75-86

HIPERCALCEMIA, HIPERCALCIÚRIA, NEFROLITÍASE. DEFINIDO Aumento do cálcio sérico sem outra causa. PROVÁVEL ↑ calciúria Nefrolitíase com análise cálcica + POSSÍVEL Nefrolitíase sem análise de pedra; Nefrolitíase com história pregressa e familiar negativas Defining Organ Involvement in Sarcoidosis: the ACCESS Proposed Instrument. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16:75-86

PERGUNTA 10

ACOMETIMENTO ÓSTEO-ARTICULAR DEFINIDO Lesões císticas nas falanges das mãos ou pés PROVÁVEL Baqueteamento doloroso assimétrico POSSÍVEL Artrite sem outra causa Defining Organ Involvement in Sarcoidosis: the ACCESS Proposed Instrument. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16:75-86

SARCOIDOSE CARDÍACA Relato de sarcoidose cardíaca varia de 5% (clínico) a mais de 40% (necrópsia). Sarcoidose cardíaca tem maior mortalidade especialmente no japão. O diagnóstico precoce poderia ajudar no prognóstico. O acometimento cardíaco pela sarcoidose é, até o presente momento, indicação de tratamento.

SARCOIDOSE CARDÍACA Arritmia ventricular e/ou supraventricular; Bloqueio A-V; Cardiomiopatia e Insuficiência cardíaca (S e/ou D); Bloqueio de ramo direito e/ou esquerdo; Hemi-bloqueio; Sopro mitral sistólico; Morte súbita; Infarto do miocárdio “like”; Pericardite.

11 = Qual o rendimento da biópsia do miocárdio na sarcoidose cardíaca? Para o diagnóstico da sarcoidose é necessário estudo histológico. Para o diagnóstico de sarcoidose cardíaca é necessário alto índice de suspeição. PERGUNTA S 11 e 12 11 = Qual o rendimento da biópsia do miocárdio na sarcoidose cardíaca?

Criterion for diagnosis of cardiac sarcoidosis Guidelines for Diagnosis of Cardiac Sarcoidosis from Japanese Ministry of Health and Welfare Criterion for diagnosis of cardiac sarcoidosis 1: Histologic diagnosis group: Cardiac sarcoidosis is diagnosed when histologic analysis of operative or endomyocardial biopsy specimens demonstrates epithelioid granuloma without caseating granuloma. 2: Clinical diagnosis group: In patients with histologic diagnosis of extracardiac sarcoidosis, cardiac sarcoidosis is diagnosed when item “a” and one or more of items “b-e” are present. a. Complete right bundle branch block, l eft-axis deviation, atrioventricular block, ventricular tachycardia, premature ventricular contraction (more than second grade of Lownís classification), or abnormal Q or ST-T change on electrocardiogram or ambulatory electrocardiogram; b. Abnormal wall motion, regional wall thinning or thickening, or dilatation of left ventricle on echocardiogram; c. Perfusion defect in 201T1 myocardial scintigraphy or abnormal accumulation in 67Ga-citrate or 99mTc-pyrophosphate myocardial scintigraphy; d. Abnormal intracardiac pressure, l ow cardiac output, or abnormal wall motion or depressed ejection fraction of left ventricle; e. Interstitial fibrosis or cellular infiltration over moderate grade in endomyocardial biopsy even if findings are nonspecific. JNuclMed2004;45:1989–1998

PERGUNTA 13

ENVOLVIMENTO CARDÍACO DEFINITIVO Cardiomiopatia responsiva ao tratamento; Defeito de condução ou bloqueio nodal; Cintigrafia por gálio + PROVÁVEL Arritmia ventricular e Cardiomiopatia sem outra causa POSSÍVEL Diabético e/ou hipertenso com: Cardiomiopatia Arritmia ventricular Defining Organ Involvement in Sarcoidosis: the ACCESS Proposed Instrument. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16:75-86

PERGUNTA 14

SARCOIDOSE CARDÍACA Fasting 18F-FDG PET parece poder ajudar no diagnóstico de Sarcoidose Cardíaca. Parece ter maior sensibilidade e detectar enfermidade em fase mais inicial. Pode avaliar evolução e locais de biópsia. J Nucl Med 2004; 45:1989–1998.

Usefulness of Fasting 18F-FDG PET in Identification of Cardiac Sarcoidosis Wataru Okumura, MD; Tsutomu Iwasaki, MD;Takuji Toyama, MD; TatsuyaIso, MD; Masashi Arai, MD; Noboru Oriuchi, MD; Keigo Endo, MD; Tomoyuki Yokoyama, MD; Tadashi Suzuki, MD; and Masahiko Kurabayashi, MD Cardiac PET using 18F-FDG under fasting conditions (fasting 18F-FDGPET) is a promising technique for identification of cardiac sarcoidosis and assessment of disease activity. The aim of this study was to investigate the usefulness of fasting 18F-FDG PET in detecting inflammatory lesions of cardiac sarcoidosis from a pathophysiologic stand point. Methods: Twenty-two patients with systemic sarcoidosis were classified into 2 groups of 11 each according to the presence or absence of sarcoid heart disease. Cardiac sarcoidosis was diagnosed according to the Japanese Ministry of Health and Welfare guidelines for diagnosing cardiac sarcoidosis with the exception of scintigraphic criteria. Nuclear cardiac imaging with fasting 18F-FDG PET, 99mTc-methoxyisobutylisonitrile (99mTc-MIBI) SPECT, and 67Ga scintigraphy were performed in all patients. PET and SPECT images were divided into 13 myocardial segments and the standardized uptake value (SUV) of 18F-FDG was calculated and defect scores (DS) for 99mTc-MIBI uptake were assessed for each segment. The total SUV (T-SUV) and total DS (TDS) were calculated as the sum of measurements for all 13 segments, and the diagnostic accuracy of fasting 18F-FDG PET was compared with that of the other nuclear imaging modalities. In addition, pathophysiologic relationships between inflammatory activity and myocardial damage were examined by segmental comparative study using the SUV and DS. Results: In patients with cardiac sarcoidosis, fasting 18F-FDG PET revealed a higher frequency of abnormal myocardial segments than 99mTc-MIBI SPECT (mean number of abnormal segments per patient: 6.6 ± 3.0 vs. 3.0 ± 3.2 [mean SD], P< 0.05). The sensitivity of fasting 18F-FDG PET in detecting cardiac sarcoidosis was 100%, significantly higher than that of 99mTc-MIBI SPECT (63.6%) or 67Ga scintigraphy (36.3%). The accuracy of fasting 18F-FDG PET was significantly higher than 67Ga scintigraphy. The T-SUV demonstrated a good linear correlation with serum angiotensin-converting enzyme levels (r=0.83, P<0.01), and the TDS showed a significant negative correlation with the left ventricular ejection fraction (r=0.82, P<0.01). In abnormal myocardial segments on the nuclear scan, the SUV showed a significant negative correlation with the DS (r=0.63, P<0.0001). Conclusion: This study suggests that fasting 18F-FDG PET can detect the early stage of cardiac sarcoidosis, in which fewer perfusion abnormalities and high inflammatory activity are noted, before advanced myocardial impairment. (J Nucl Med 2004 ;45:1989–1998)

Cardiac Involvement in Patients with Sarcoidosis Cardiac Involvement in Patients with Sarcoidosis* Diagnostic and Prognostic Value of Outpatient Testing Davendra Mehta, MD, PhD; Steven A. Lubitz ,MD; Zev Frankel, MD; Juan P. Wisnivesky, MD, MPH; Andrew J. Einstein, MD, PhD; Martin Goldman, MD; Josef Machac, MD; and Alvin Teirstein, MD Background: Cardiac sarcoidosis(CS) causes substantial morbidity and suddend death. Early diagnosis and risk stratification are warranted. Methods: Ambulatory patients with sarcoidosis were interviewed to determine whether they experienced palpitations, syncope, or presyncope, and were evaluated with ECG, Holter monitoring, and echocardiography (transthoracic echocardiogram [TTE]). Those with symptom or abnormal results were studied with cardiac MRI (CMRI) or positron emission tomograph (PET) scanning. The diagnosis of CS was based on abnormalities detected by these imagin studies. Patients with CS were referred for risk stratification by electrophysiology study (EPS). Results: Among the 62 patients evaluated, the prevalence of CS was 39%. Patients with CS have more cardiac symptoms than those without CS (46%vs5%,respectively; p<0.001), and were more likely to have abnormal Holter monitoring findings (50% vs 3%, respectively; p<0.001) and TTE findings (25% vs 5%, respectively; p<0.02). The degree of pulmonary impairment did not predict CS. Two of the 17 patients who underwent EPS had abnormal test findings and received implantable cardioverter-defibrillators. No patients died, had ventricular arrhythmia that triggered defibrillator therapy, or had heart failure develop during almost 2 years of follow-up. This diagnostic approach was more sensitive than the established criteria for identifying CS. Conclusion: CS is common among patients with sarcoidosis. A structured clinical assessment incorporating advanced cardiac imaging with PET scanning or CMRI is more sensitive than the established criteria for the identification of CS. Sarcoidal lesions seen on CMRI or PET scanning do not predict arrhythmias in ambulatory patients with preserved cardiac function, who appear to be at low risk for short-term mortality. (CHEST2008;133:1426–1435)

SARCOIDOSE CARDÍACA 18F-FDG PET - ÓBICES Exame ainda muito caro. Praticamente não é disponível nos serviços públicos e a maioria dos seguros de saúde não paga. Diagnóstico diferencial com neoplasias pode ser difícil. A exposição à radiação deve ser considerada. O diagnóstico de certeza da sarcoidose precisa de biópsia.

SARCOIDOSE CARDÍACA Todo paciente com sarcoidose deve ser submetido a anamnese dirigida sobre sintomas cardíacos (palpitação, síncope e pré-síncope, extrassistolia, etc.). ECG de preferência com derivações direitas. Holter de 24 hs. Eco doppler cardíaco. Caso 1 a 4 positivo → considerar cintigrafia com 201Tálio, 99Tecnésio ou 67Gálio, RM, PET-SCAN e estudo eletrofisiológico.

NEUROSARCOIDOSE Evidenciação clínica baixa 5-10%. Estudos de necrópsia > 20%. Maior mortalidade – 8-12%. Biópsia do SNC – avaliação risco x benefício

PERGUNTA S 15 e 16

NEUROSARCOIDOSE A neurosarcoidose pode ser de fácil diagnóstico na coexistência de sarcoidose sistêmica. A neurosarcoidose pode ser apresentação inicial da sarcoidose sendo o diagnóstico mais difícil. A diferença de diagnóstico clínico x necrópsia sugere pouco diagnóstico ou doença assintomática.

PERGUNTA 17

NEUROSARCOIDOSE Imaginologia variada. Diagnóstico diferencial pode ser difícil. TC, RM e PET-SCAN podem contribuir no diagnóstico. Gadolinium pode gerar Insuficiência Renal. PET-SCAN tem maior sensibilidade mas tem alta irradiação.

F-18Fluorodeoxy glucose and F-18Fluorothymidine Positron Emission Tomography/Computed Tomography Imaging in a Case of Neurosarcoidosis. Seok-KiKim, MD, PhD, Hyung JunIm, MD, Woojun Kim, MD, PhD, Tae-Sung Kim, MD, Bin Hwangbo, MD, PhD, and Ho Jin Kim, MD, PhD Purpose: F-18Fluorothymidine (FLT)PET/CT is considered more specific for malignancy than F-18Fluorodeoxyglucose (FDG)PET/CT. This case report presents F-18FLT and F-18FDG scans of a patient with neurosarcoidosis. MaterialsandMethods: We describe a 34-year-old man who presented with myelopathic symptoms and signs. The patient’s evaluation included serological tests for systemic autoimmunity, CSF analysis, magnetic resonance imaging of the spinal cord and brain, abdominal CT, whole-body F-18FDG and F-18FLT PET/CT, and high-resolution chest CT. The patient finally underwent transbronchial mediastinal lymphnode biopsy for definite diagnosis. Results: The neurologic symptoms were relapsing and remitting. Magnetic resonance imaging demonstrated corresponding abnormal lesions in the spinal cord. Under a tentative diagnosis of multiple sclerosis, the patient was treated with beta-interferon, which showed no beneficial effect. Abdominal CT for evaluation of unexplained abdominal discomfort revealed abdominal lymphadenopathies. F-18FDG PET/CT showed multiple symmetrical intense accumulations of F-18FDG on mediastinal and abdominal lymph nodes, whereas only faint to mild F-18FLT accumulations were observed. Biopsy of mediastinal lymphnodes indicated nontuberculous granulomatous disease. A final diagnosis of neurosarcoidosis was made, and his clinical symptoms and signs were markedly improved by immunosuppressive treatment. Conclusions: Multiple F-18FDG-avid lymphadenopathies with mild F-18FLT uptake can be characteristic findings of sarcoidosis. The combination of F-18FDG and F-18FLT PET/CT can be helpful in differentiating granulomatous inflammatory diseases such as neurosarcoidosis from malignancy and in localizing the most appropriate biopsy site of active sarcoidosis. Clin Nucl Méd 2010; 35:67-70

AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA INICIAL NA SARCOIDOSE - ROTINA AVALIAÇÕES INICIAIS História e exame físico detalhado Rx tórax PA + Perfil – alguns TCAR PFP com difusão (se disponível) Hemograma completo Bioquímica (Ca, Na, K, Cl, hepatograma, G+U+C, imunoeletroforese de proteinas, ECA) EAS + urina de 24 h (calciúria) PPD ÓRGÃOS VITAIS OLHO: exame completo com lâmpada de fenda sempre. SNC: parecer neurológico completo; punção liquórica, TC, RM com gadolinium; PET-SCAN e biópsia de nervo, às vezes. CORAÇÃO: ECG; holter; ecodoppler; cint. com tálio ou gálio ou tecnésio, PET-SCAN, coronáriografia; biópsia miocárdica

OBRIGADO PELA ATENÇÃO Eduardo P. Bethlem