Diretriz Brasileira de Transplante Cardíaco Santa Casa de Misericórdia de Curitiba 28.08.2009 R1 Cardiologia RICARDO VANZIN DA ROCHA

TRANSPLANTE CARDÍACO Diretriz Brasileira 2009

RECOMENDAÇÕES PARA RETIRADA E PRESERVAÇÃO

TÉCNICAS DE TRANSPLANTE CARDÍACO Transplante ORTOTÓPICO: Técnica Clássica x Bicaval Técnica Clássica ou Biatrial Técnica Bicaval ou Ortotópica Total Shumway e col Atenção: preservação da geometria atrial Parede posterior do AE e AD in situ Anastomoses - AE  AD  AP  Ao Complicações: Formação de Trombos Disfunção do nó sinusal Insuficiência das valvas AV (Tricúspide) Arritmias Técnica de Sievers et al, modificada Retirada completa do AD Parede posterior do AE in situ Anastomoses - AE  VCI  VCS  AP  Ao Prevenção da insuficiência tricúspide < risco de disfunção do nó sinusal Melhor posição anatômica > risco de estenose da VCS

ASPECTOS CIRÚRGICOS DO TRANSPLANTE CARDÍACO Anuloplastia Valvar Tricúspide Profilática Transplante cardíaco ortotópico é freqüentemente associado ao desenvolvimento de INSUFICIÊNCIA TRICÚSPIDE, em longo prazo, geralmente de caráter progressivo Principalmente pela Técnica Clássica ou Biatrial Em parte, devido a maior alteração geométrica da valva tricúspide e do átrio direito, em decorrência da anastomose entre os átrios do doador e do receptor Insuficiência Tricúspide Moderada  ICD  ascite  disfunção renal Menor sobrevida

TÉCNICAS DE TRANSPLANTE CARDÍACO Transplante HETEROTÓPICO Alternativa ao Ortotópico Na impossibilidade de utilização de dispositivos de assistência circulatória mecânica, em situações cada vez mais restritas, pelo pior desempenho hemodinâmico e menor sobrevida: Resistência vascular pulmonar > 5uW, após o uso de vasodilatadores Desproporção entre o peso do doador e do receptor maior que 20% quando houver emergência clínica Disfunção ventricular potencialmente reversível Situações imprevistas que levem ao aumento do tempo de isquemia Doadores limítrofes em situação de emergência

TÉCNICAS DE TRANSPLANTE CARDÍACO Indicações de Transplante HETEROTÓPICO Receptor com Resistência Vascular Pulmonar Alta (RVP: 5-8 U Wood) ou Gradiente Transpulmonar Elevado (GTP: 10-15 mmHg) Desproporção do Tamanho: Doador / Receptor (receptor em estado crítico) Tempo Prolongado de Isquemia (coração do doador deteriorado) Disfunção reversível do coração do receptor (pós-cirurgia cardíaca, miocardites, etc)

ANESTESIA E MONITORIZAÇÃO Assim como em todo paciente com disfunção ventricular grave, qual droga anestésica usar é menos importante do que como ela deve ser utilizada O tempo lento de circulação em pacientes com IC terminal pode retardar a resposta a agentes anestésicos administrados na indução

VENTILAÇÃO E SUPORTE HEMODINÂMICO

FISIOLOGIA DO CORAÇÃO TRANSPLANTADO Denervação aferente / eferente Adaptações atípicas ao débito cardíaco Mecanismo de Frank-Starling ( retorno venoso)  tardio das catecolaminas Ausência de angina pectoris

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS E TARDIAS Falência primária do coração – tempo de isquemia Disfunção VD -  resistência vascular pulmonar Rejeição aguda celular Doença coronariana

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS E TARDIAS Infecção Infecções hospitalares – período imediato Infecções oportunistas – período tardio 60% bacterianas 18% citomegalovírus 13% virais 7% fungos 2% protozoários

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS E TARDIAS Diabetes (TACROLIMUS e Ciclosporina) HAS (CICLOSPORINA e Tacrolimus, Corticóides) Tracro + MMF = incidência de 12% CICLOS + MMF = 30% Dislipidemia (Multifatorial, CICLOSPORINA e Corticóides) Nefrotoxicidade (CICLOSPORINA ) Tumores (pele e hematopoiético) DLPT (doença linfoproliferativa pós-TX (EBV)) Próstata, Pulmão e Mama Osteoporose Depressão Prevalência em 5 anos pós-transplante 94% para HAS, 85% DSLP e 33% para DM

RECOMENDAÇÕES PARA O TRATAMENTO DE NEOPLASIAS

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS E TARDIAS Rejeição Resultado da resposta imune normal do hospedeiro em presença de antígenos estranhos ao organismo Rejeição Celular Ativação ou Formação de Linfócitos Rejeição Humoral Anticorpos Pré-Formados

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS Rejeição Hiperaguda Acs específicos pré-formados contra antígenos do doador Rejeição Humoral Grave (imediata ou 1ªs horas pós-tx Exposição prévia a antígenos por gravidez ou hemotransfusão Ocorre mesmo na ausência de Incompatibilidade ABO ou de Anticorpos anti-HLA Ac citotóxicos contra o sistema endotelial  incidência através estudo do grau de sensibilização alogênica do receptor PAINEL DE LINFÓCITOS CROSS-MATCH (PROVA CRUZADA ESPECÍFICA)

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS Rejeição Aguda Celular Humoral

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS Rejeição Aguda Celular Rejeição Celular Infiltração Linfóide > 1ª semana do transplante Expressão Anatopatológica: Quantidade de infiltrado linfocitário Presença de miocitólise Tecido cicatricial fibroso

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS Rejeição Aguda Celular Infiltração Linfocitária > 1ª semana do transplante Expressão Anatopatológica: Quantidade de infiltrado linfocitário Presença de miocitólise Tecido cicatricial fibroso

CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA SEGUNDO A ISHLT Billigham (1981) Histopatologia Billigham (1991) Sem rejeição Sem infiltrado Discreta Infiltrado focal sem necrose 1A Infiltrado focal com necrose 1B Moderada - Focal Infiltrado unifocal com necrose 2 Moderada Infiltrado multifocal com necrose 3A Moderada - Severa Infiltrado difuso com necrose 3B Severa Infiltrado difuso com necrose, edema e hemorragia 4 ISHLT – International Society of Heart and Lung Transplantation

CLASSIFICAÇÃO PARA REJEIÇÃO CELULAR AGUDA (ISHLT) 2005 GRAU 0 R SEM REJEIÇÃO GRAU 1 R INFILTRADO INTERSTICIAL OU PERIVASCULAR COM ATÉ UM FOCO DE MIOCITÓLISE GRAU 2 R DOIS OU MAIS FOCOS DE INFILTRADO LINFOCITÁRIO ASSOCIADO COM MIOCITÓLISE GRAU 3 R INFILTRADO LINFOCITÁRIO DIFUSO COM MIOCITÓLISE ASSOCIADA OU NÃO A EDEMA, HEMORRAGIA OU VASCULITE ISHLT – International Society of Heart and Lung Transplantation

TRATAMENTO PARA REJEIÇÃO AGUDA CELULAR

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS Rejeição Aguda Humoral Mediada por Anticorpos Previamente alosensibilizados Pior evolução clínica Desenvolvimento da Doença Vascular do Enxerto

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS Rejeição Aguda Humoral Dúvidas permanecem quanto aos critérios diagnósticos, avaliação evolutiva e tratamento desse tipo de rejeição

COMPLICAÇÕES IMEDIATAS Rejeição Aguda Humoral Toda Biópsia Endomiocárdica deve ser classificada em : Negativa para rejeição aguda mediada por anticorpos (AMR 0) Positiva para rejeição aguda mediada por anticorpos (AMR 1) Achados Histopatológicos Lesão da microcirculação Achados Imunopatológicos Detecção de Imunoglobulinas, deposição de complemento, detecção de macrófagos e detecção da fração C4d do complemento em capilares

COMPLICAÇÕES TARDIAS Rejeição Crônica Doença Vascular do Enxerto (hiperplasia fibrointimal) Agressão Imunológica Crônica  Íntima do vaso  Isquemia Miocárdica Silenciosa  Fibrose Miocárdica  Obstrução progressiva das coronárias Complicação Tardia 13,6% - 1º ano 35% - 3 anos 50% - 5 anos Clínica: IAM, disfunção ventricular ou morte súbita CATETERISMO Angiopatia dilatada 7%

DIAGNÓSTICO DA REJEIÇÃO Clínica Biópsia Endomiocárdica do VD (SEMPRE QUE SUSPEITAR) Semanal – 1o mês Quinzenal – até o 3o mês Mensal/Bimensal – até o 1o ano 2 / 3 meses – anos subsequentes Ecocardiograma Cintilografia Miocárdica Gálio-67 Reduz o número de biópsias para seguimento Ressonância Magnética Cardíaca com Gadolíneo Alto custo, disfunção renal. Necessários mais estudos

BIÓPSIA ENDOMIOCÁRDICA

PROFILAXIAS

PROFILAXIAS

PROFILAXIAS

IMUNIZAÇÕES Devem ser feitas antes do transplante (maior soro-conversão) Após transplante evitar por 6 meses (controverso) Evitar vacinas com vírus vivos atenuados (febre amarela, SRC)

SELEÇÃO DO RECEPTOR

EXAMES PRÉ-OPERATÓRIOS / RECEPTOR Gradiente de Pressão Transpulmonar Índice de Resistência Vascular Pulmonar Tipagem Sanguínea HLA PRA (painel de anticorpos reativos) Bioquímica Sorologias – HIV I e II, HTLV I e II, Hepatite B e C, Chagas, Sífilis, Toxoplasmose, Citomegalovírus, Epstein-Barr

SELEÇÃO DO RECEPTOR INDICAÇÕES DE TRANSPLANTE INDICAÇÕES ABSOLUTAS IC refratária na dependência de drogas inotrópicas e/ou de suporte circulatório e/ou ventilação mecânica VO2 máx. ≤ 10ml/kg/min Isquemia grave e limitante com angina refratária sem possibilidade de RM ou outro procedimento Arritmia ventricular grave e refratária CF III/IV persistente Após otimização terapêutica I C

SELEÇÃO DO RECEPTOR INDICAÇÕES DE TRANSPLANTE INDICAÇÕES RELATIVAS Teste da caminhada dos 6 minutos < 300 metros VO2 pico ≤ 12 ml/Kg/min com uso de BB VO2 pico ≤ 14 ml/Kg/min sem uso de BB Teste cardiopulmonar com relação VE/VCO2 > 35 e VO2 pico ≤ 14 ml/Kg/min Após otimização terapêutica IIa C

SELEÇÃO DO RECEPTOR INDICAÇÕES DE TRANSPLANTE CONTRA-INDICAÇÕES Presença de disfunção sistólica isolada Classe funcional III ou IV sem otimização terapêutica III C

SELEÇÃO DO RECEPTOR Portadores de neoplasia com baixo grau de malignidade podem ser aceitos. Em tumores com resposta à quimioterapia e ausência de metástase, o transplante cardíaco deve ser considerado com permissão do oncologista DM com lesões de órgãos-alvo ou não controlado (HBA1C > 7,5) é contra-indicação relativa Clearance da creatinina < 30 ml/dl é contra-indicação relativa Neste caso pode se considerar o transplante combinado rim/coração

SELEÇÃO DO RECEPTOR Doença cerebrovascular grave e sintomática é contra-indicação Doença vascular periférica é considerada uma contra-indicação relativa quando limita a reabilitação e não há condições de revascularização Dependência Química e Tabagismo Abstinência superior a seis meses Acompanhamento da equipe multidisciplinar para indicação de tx cardíaco A doença de Chagas deixou de ser uma controvérsia devido aos seus bons resultados, com baixa incidência de reativação e sobrevida superior às outras etiologias

SELEÇÃO DO RECEPTOR Ausência Histórico de malignidade Idade avançada Doença periférica ou cerebrovascular grave Disfunção orgânica avançada / irreversível Histórico de malignidade Não cooperação clínica Resistência vascular pulmonar (> 5 Wood) Infecção sistêmica ativa

SELEÇÃO DO RECEPTOR

SELEÇÃO DO RECEPTOR FATORES PROGNÓSTICOS Etiologia da IC FEVE  VEd > 80 mm Classe funcional da IC (NYHA) FC repouso, PAM, persistência de B3 Distúrbio de condução intraventricular no ECG de repouso Na  (<130)  Catecolaminas Peptídeos Natriuréticos (BNP e NT-pró BNP) Troponina, Elevação de enzimas hepáticas Pressão Capilar Pulmonar  , Índice Cardíaco , Pressão Arterial Pulmonar, Resistência Vascular Pulmonar Capacidade Funcional (Baixo Pico de Consumo de Oxigênio (VO2) durante o exercício)

SELEÇÃO DO RECEPTOR FATORES PROGNÓSTICOS Teste de esforço cardiopulmonar Após tratamento máximo da IC é medida do VO2 pico durante o exercício Avaliação objetiva da capacidade funcional e medida indireta da reserva cardiovascular VO2 pico < 14 mL/kg/min = candidatos ao transplante VO2 pico > 14 mL/kg/min sobrevida de um ano de 94% “Ideal” é a análise percentual do valor predito (idade, sexo e sup corporal) < 50% = pior prognóstico Superioridade da eficácia ventilatória (VE/CO2 slope) em estudos recentes Heart Failure Survival Score (HFSS) Estudo COCPIT 3 perfis de risco: - Baixo risco (HFSS menor ou igual a 7,19): sobrevida em 1 ano – 93% - Médio risco (HFSS 7,2-8,09): sobrevida em 1 ano - 72% - Alto risco (HFSS menor ou igual 7,19): sobrevida em 1 ano - 43%

SELEÇÃO DO RECEPTOR

SELEÇÃO DO RECEPTOR

SELEÇÃO DO DOADOR Morte encefálica Clínica + Método Gráfico Lesão tecidual cardíaca Idade < 55 anos Ausência de doenças sistêmicas / neoplasias Sorologias HbsAG, VHC e HIV negativas Ausência de hipotensão ou hipoxemia prolongadas Lesão tecidual: catecolaminas endógenas tóxicas devido a hipertensão intracraniana, tto c/ betabloq; desarranjo endócrino, dim dos hormonios tireoidianos T3, tto c/ terapia hormonal 47

MORTE ENCEFÁLICA

MORTE ENCEFÁLICA Angiografia Cerebral Eletroencefalograma Doppler Transcraniano Cintilografia Cerebral (tecnécio 99m Tc hexametazime)

AVALIAÇÃO CARDIOLÓGICA DO DOADOR História médica pregressa Eletrocardiograma Ecocardiograma Cinecoronariografia com ventriculografia em: sexo masculino > 45 anos sexo feminino > 50 anos principalmente quando a causa do coma encefálico for AVC Lesão tecidual: catecolaminas endógenas tóxicas devido a hipertensão intracraniana, tto c/ betabloq; desarranjo endócrino, dim dos hormonios tireoidianos T3, tto c/ terapia hormonal 50

SELEÇÃO DO DOADOR Atinge critérios hemodinâmicos PAM > 60 mmHg PVC 8-12 mmHg Suporte inotrópico baixo ECG normal Ecocardiograma normal CAT normal (Hx e idade) Sem histórico de trauma torácico ou doença cardíaca

COMPATIBILIDADE DOADOR - RECEPTOR Compatibilidade ABO Histocompatibilidade do HLA Tamanho corporal ( diferença 20%) Cross Match negativo PRA (painel de anticorpos reativos)

SELEÇÃO DO DOADOR A seleção dos doadores não se baseia nos antígenos leucocitários humanos (HLA), mas o exame deve ser feito para análise retrospectiva A reatividade contra painel (PRA) é feita para rastrear anticorpos pré-formados anti-HLA e avaliar necessidade de prova cruzada prospectiva e possibilidade de rejeição humoral após o transplante. PRA é positivo se > 10% (CDC e ELISA) ou qualquer valor (técnica de Luminex) Nestas situações recomendar prova cruzada antes do transplante O PRA deve ser repetido em pacientes após a utilização de hemoderivados No Brasil, todos pacientes devem receber tratamento profilático antiparasitário antes da realização de transplante cardíaco pelo risco de superinfecção após o uso de agentes imunossupressores

ETIOLOGIA Dilatada Idiopática 44,82% Isquêmica 24,13% Chagásica 17,87% Congênita 14,07% Valvar 4,71% Outras 5% INCOR - 330 PACIENTES

EPIDEMIOLOGIA EUA Brasil Mundo 24 Tx / milhão de habitantes < 1 Tx / milhão de habitantes / ano Mundo 4000 Tx / ano Lesão tecidual: catecolaminas endógenas tóxicas devido a hipertensão intracraniana, tto c/ betabloq; desarranjo endócrino, dim dos hormonios tireoidianos T3, tto c/ terapia hormonal 55

TÉCNICA OPERATÓRIA - RECEPTOR Drenagem individual das veias cavas Heparinização Perfusão arterial pela Ao ascendente CEC / 28oC

ACOMPANHAMENTO PÓS-TRANSPLANTE

IMUNOSSUPRESSÃO Regimes inespecíficos – hiporreatividade Regime de 3 drogas (Esquema Tríplice) Inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus) Inibidor da proliferação ou diferenciação dos linfócitos T (azatioprina, micofenolato mofetil ou sirolimus e everolimus) Corticosteróides Terapia de Indução Anticorpos monoclonais (OKT3, daclizumab e basiliximab) Anticorpos policlonais

IMUNOSSUPRESSÃO Terapia de Indução Indicada em: Objetivo induzir rapidamente imunossupressão, reduzir rejeição aguda e facilitar a manutenção das drogas habituais Indicada em: pré-sensibilização com PRA positivo crossmatch positivo e disfunção renal prévia ou provável (idade avançada, taxa de filtração glomerular (TFG) < 40 ml/min/1,73m2, diabetes e hipertensão)

IMUNOSSUPRESSÃO Terapia de Indução Nos grupos indicados reduz o risco de rejeição humoral, inclusive hiperaguda e posterga a introdução dos inibidores de calcineurina Mortalidade ? Risco de Rejeição Tardia ? Aumenta neoplasias linfoproliferativas

IMUNOSSUPRESSÃO

IMUNOSSUPRESSÃO ANTICORPOS MONOCLONAIS OKT3 (Anticorpo Monoclonal Citolítico) Síndrome de Liberação de Citocinas Leve desconforto, choque, sintomas SNC ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE IL2 Daclizumab Maior tolerância do que o OKT3 Basiliximab

IMUNOSSUPRESSÃO ANTICORPOS POLICLONAIS ATS – Timoglobulina Ciclofosfamida Plasmaférese Metotrexate Imunoglobulina (IVIG) Rituximab

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IMUNOSSUPRESSÃO

IMUNOSSUPRESSÃO

IMUNOSSUPRESSÃO Ciclosporina 2o dia pós Tx Inibe a produção de linfócitos T Interações Medicamentosas BCC, corticóides, eritromicina, cetoconazol -  níveis séricos Anticonvulsivantes e rifampicina -  níveis séricos Aminoglicosídeos, anfotericina B, aciclovir, diuréticos, AINE -  nefrotoxidade

IMUNOSSUPRESSÃO Ciclosporina Nefrotoxidade Efeitos Colaterais HAS Tremores Convulsões Hirsutismo Hiperplasia gengival Alterações da ossificação da face Hiperlipidemia Litíase biliar Tumores

IMUNOSSUPRESSÃO Tacrolimus Substituto à ciclosporina (rejeição crônica) Efeitos colaterais  creatinina Hipercalemia Anemia DM Diarréia crônica

IMUNOSSUPRESSÃO Azatioprina Bloqueio da proliferação de linfócitos Efeitos Colaterais Supressão da medula óssea Hepatotoxidade

IMUNOSSUPRESSÃO Micofenolato de Mofetil Inibição da síntese das purinas Bloqueio seletivo da proliferação de linfócitos Evita supressão não seletiva da medula óssea (azatioprina) Prevenção e tratamento da rejeição crônica Proteção da isquemia de reperfusão Toxidade gastrointestinal

IMUNOSSUPRESSÃO Metilprednisolona Indução terapêutica Rejeição aguda / moderada a severa

IMUNOSSUPRESSÃO Anticorpos Policlonais Monoclonais Efeitos colaterais Preparações anti-timocíticas Monoclonais Preparações anti-células T OKT3 Daclizumab e basiliximab (bloqueio da interleucina 2) Efeitos colaterais Pré EAP Predisposição à infecções

RESULTADOS DO TRANSPLANTE CARDÍACO Resultados Excelentes ISHLT – 76538 pacientes transplantados de 1982 a 2005 Sobrevida 80% 1 ano 70% 5 anos 50% 10 anos

REALIDADE BRASILEIRA Maior mortalidade imediata Segundo a I Diretriz Brasileira de Transplante Cardíaco Maior mortalidade imediata Posteriormente a curva corre paralela a do registro internacional Resultados para Chagásicos mostra índices de sobrevivência superiores aos de outras etiologias Melhora da qualidade de vida, classe funcional a curto, médio e longo prazos 90% sem limitações de atividades em 5 anos

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Diretriz Brasileira de Transplante Cardíaco 2009 Tratado de Cardiologia SOCESP – 2ª edição 2009