O QUE SIGNIFICA O RESULTADO POSITIVO? BRONCOPROVOCAÇÃO: O QUE SIGNIFICA O RESULTADO POSITIVO?

E.A.Spriggs Br.J.Dis.Chest 1978 HISTÓRICO Robert Tiffeneau (1910-1961) Fisiologista respiratório: exploração funcional na asma CPUE (VEF1) VEF1/CV E.A.Spriggs Br.J.Dis.Chest 1978

CASO 1 - FUNÇÃO PULMONAR DISPNÉIA e APERTO PRECORDIAL 1,80m, 102 Kg, 29 anos CVF 5,10 95% VEF1 4,24 93% VEF1/CV 0,80 CV 5,10 95% Nega tabagismo, masc. Limite inferior (CVF) = 4,52 Limite inferior (VEF) = 3,76 Limite inferior (IT) = 0,77 DISPNÉIA e APERTO PRECORDIAL ECO, ECG, EXS SG normais SBPT, Diretrizes para Função Pulmonar. J Pneumol 2002

CASO 1 - FUNÇÃO PULMONAR Sua conduta neste caso é: A) Solicitar teste ergométrico B) Fazer prova broncodilatadora C) Solicitar teste de broncoprovocação (TPB)

E AGORA? SBPT FUNÇÃO PULMONAR 2009

CASO 1 - FUNÇÃO PULMONAR Sua conduta neste caso é: A) Solicitar teste ergométrico B) Fazer prova broncodilatadora C) Solicitar teste de broncoprovocação (TPB) TPB: positivo em 1/3 dos casos de dispnéia de causa obscura Teste mais útil nos casos onde a espirometria é normal SBPT, Diretrizes para Função Pulmonar. J Pneumol 2002

BRONCOPROVOCAÇÃO Medida da responsividade das vias aéreas por meio de um estímulo broncoconstritor Vários tipos de estímulo THORAX 2006: HOLZER, AUSTRALIA: Decreased FEV1 in response to bronchial provocation challenge remains the method of choice for diagnosing EIB in elite athletes, but the exact level of fall which represents an abnormal response still needs to be determined. The problem of exercise induced asthma (EIA) in elite athletes was first recognised because of the disproportionately high numbers of athletes at the elite level using ß2 agonists for asthma treatment during competition. In response to this problem, the International Olympic Committee’s Medical Commission (IOC-MC) and other major sporting bodies have instituted guidelines requiring objective evidence of asthma to permit medication use by elite athletes in competition.1 These guidelines have highlighted the need for bronchial provocation challenge tests in the diagnosis of asthma in the elite athlete group. Exercise induced bronchoconstriction (EIB) EIA describes the transitory increase in airway resistance that occurs following vigorous exercise.2 However, because exercise may be the only provoking factor in some patients, especially in elite athletes where there are no other symptoms or signs of asthma, the term "exercise induced bronchoconstriction" (EIB) may be more appropriate. This allows the separation of a physiological .

HIPERRESPONSIVIDADE BRÔNQUICA (HRB) Indica uma resposta exagerada das vias aéreas Hiperreatividade (intensidade da resposta) Hipersensibilidade (diminuição da quantidade)

HIPERREATIVIDADE HIPERSENSIBILIDADE

HRB : PREVALÊNCIA CONDIÇÃO PORCENTAGEM ASMA Persistente 100 Esporádica 38 RINITE 14 NORMAIS 5 GERAL 15-20 TPBQ é positivo em asma sintomatica!! Cockcroft. JACI 1992

Basal Fase 1 Fase 4 Pós-BD

CURVA FLUXO-VOLUME ESPIROGRAMA 10 5 Exp 8 4 Volume (L) Fluxo (L/seg) 6 3 4 2 2 1   1 2 3 4 5 6 7 8 - 2 Tempo (Seg) - 4 Insp CVF (L) VEF1 (L) VEF1 / CVF (%) PFE (L/s) FEF25-75% (L/s) 3,80 2,21 58,20 4,46 1,64 Basal 4,17 3,01 72,20 7,22 2,58 TPB - 6 1 2 3 4 5 Volume (L)

Teste de Broncoprovocação (TPB) VEF1 20% 0,21 PC20 = 0,21 mg/ml Basal 1 2 3 4 Pós

Teste de Broncoprovocação VEF1 20% Basal 1 2 3 4 Pós

BRONCOPROVOCAÇÃO FARMACOLÓGICOS: - Diretos: metacolina, histamina, carbacol - Indiretos: adenosina, aspirina ESTÍMULOS FÍSICOS: - exercício, hiperventilação isocapnica AEROSSOL: - hipo ou hipertônico OUTROS: - propranolol - eucosanóides

BRONCOPROVOCAÇÃO ESTÍMULOS FÍSICOS: - adenosina, manitol FARMACOLÓGICOS: - metacolina, histamina, carbacol - adenosina, manitol Preparação para o teste (drogas e café) ESTÍMULOS FÍSICOS: - exercício, hiperventilação isocápnica Evitar exercícios no dia. Adenosine is a potent bronchoconstrictor in asthmatic patients, possibly by stimulating or enhancing the release of mediators from mast cells.‘ O ponto de corte para separar normais de asmáticos tem variado de acordo com diferentes autores, de 4 a 16mg/ml(13,31,117,119-121). O ponto-de-corte de 16mg/ml maximiza a sensibilidade para asma, porém tem especificidade relativamente baixa, isto é, é útil para excluir asma, mas pode resultar em muitos testes falso-positivos. O ponto de corte proposto pela ATS(11) para a CP20 é de 4mg/ ml. Responsividade seria classificada limítrofe com valores de CP20 entre 4 e 16mg/ml, como leve entre 2 e 4mg/ ml, e como moderada/acentuada se < 2mg/ml. Quando o CP20 está entre 2 e 16mg/ml, ou o DP20 entre 1 e 8μmoles, sintomas atuais devidos à asma provavelmente serão leves, infreqüentes ou ausentes. Sintomas atuais de asma são usuais quando o CP20 é < 2mg/ml ou o DP20 é < 1μmol.

GERAÇÃO DO AEROSOL DOIS MÉTODOS: Dosímetro que controla o fluxo de ar Nebulizador de jato em volume corrente OBS: O DÉBITO DO NEBULIZADOR DEVE SER CONHECIDO.

HISTAMINA X METACOLINA E F Juniper, P A Frith, C Dunnett, D W Cockcroft Thorax 1978;33

HISTÓRICO - CARBACOL 1983 Técnica padronizada Aquisição mais fácil Disponibilidade Preço Teste de reatividade brônquica com carbacol – Resposta em normais e asmáticos. Pereira CAC, Mendonça EMC, Sato T. J Pneumol 1983

CARBACOL Custo mais acessível que metacolina Disponível e seguro Técnica padronizada no Brasil Efeitos colaterais raros (doses 3 vezes maiores) Resultado do teste por interpolação linear Primneira refe: comparação entre TPBQ e PFE no diagnóstico da asma. Pereira CAC, Ribeiro M . JBP 1995 SBPT, Diretrizes em Função Pulmonar. JBP 2002

EXERCÍCIO BIE 90% dos asmáticos Desidratação Liberação de mediadores Resfriamento Hiperemia reativa? DISPENSA/ISENÇAO PARA USO TERAPEUTICO: The prevalence rates of bronchospasm related to exercise in athletes range from 11 to 50%2 (Table 1 ), and up to 90% of subjects with asthma will have EIB.6 Wilber at al7 found that 18 to 26% of Olympic winter sport athletes and 50% of cross-country skiers were found to have EIB. Of the 50 elite summer athletes studied, with and without asthma, Holzer et al8 found 50% to have EIB. Mannix et al9 studied 124 elite figure skaters and tested them on an ice rink during their figure-skating routines. Thirty-five percent had a significant postexercise drop in their FEV1. The US Olympic Committee10 reported an 11.2% prevalence of EIB in all athletes who competed in the 1984 summer Olympics Frequência de sintomas de asma e de redução da função pulmonar entre crianças e adolescentes nadadores amadores Incidence of asthma symptoms and decreased pulmonary function in young amateur swimmers     Autor(es): Iara Nely Fiks, Leonardo Carlos Araujo Santos, Telma Antunes, Raquel Calvo Gonçalves, Celso Ricardo Fernandes de Carvalho, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho       Resumo: Objetivo: Investigar a frequência de sintomas de asma entre crianças e adolescentes nadadores amadores e descrever o tratamento clínico entre as crianças asmáticas em um clube esportivo privado na cidade de São Paulo. Métodos: Foram incluídos no estudo 171 nadadores amadores de 6 a 14 anos de idade. Todos os participantes ou seus responsáveis foram solicitados a responder o questionário International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), e 119 realizaram prova de função pulmonar em repouso. Resultados: A frequência geral de sintomas de asma (ISAAC ≥ 6 pontos) entre os nadadores foi de 16,8%. Entre os 119 nadadores que realizaram a espirometria, 39 (32,7%) apresentaram alterações espirométricas (VEF1/CVF < 0,75). Entre os sujeitos com escore ISAAC ≥ 6, 10 (31,2%) alegaram não realizar nenhum tipo de tratamento para a doença. Daqueles que afirmaram realizar tratamento medicamentoso, 24% faziam uso de broncodilatadores mas não de corticosteroides. ­Conclusões: A frequência de sintomas de asma e de alterações da função pulmonar em nadadores amadores de 6 a 14 anos foi elevada. Além disso, uma proporção considerável destes atletas não recebia tratamento. The pathogenesis of EIB is likely multifactorial and is not completely understood. The predominant hypothesis for the etiology of EIB is that breathing relatively dry air causes the airways to narrow by osmotic and thermal consequences of evaporative water loss from the airway surface.20 These stimuli have been demonstrated to cause cough21 and mucus production22 independently in patients without predisposing respiratory conditions such as asthma. The hyperosmolar environment created by evaporative water loss may result in the release of mediators such as histamine, which is a potent bronchoconstrictor, from mast cell degranulation All beta2 agonists including their D- and L- isomers are prohibited. Their use requires a Therapeutic Use Exemption. As an exception, formoterol, salbutamol, salmeterol and terbutaline, when administered by inhalation require an Abbreviated Therapeutic Use Exemption. An ATUE stating that the athlete needs to use inhaled beta2 agonist(s) to treat asthma and/or exerciseinduced asthma (EIA) or exercise-induced bronchoconstriction (EIB) will be systematically reviewed by the IOC TUEC during the period of the 2008 Olympic Summer Games in Beijing, in accordance with section 8.5 of the International Standards for Therapeutic Use Exemptions of WADA. Athletes who request permission to inhale a beta2 agonist during the Olympic Summer Games in 2008 in Beijing will be required to submit test results to confirm that the athlete has objective evidence of asthma and/or EIA or EIB. Applications must be addressed to the IOC Medical and Scientific Department using the on-line Therapeutic Use Exemption request form. The doping control laboratory will report the presence in urine of any beta2 agonist. For any athlete who has not received an authorisation from the IOC Medical Commission to inhale a beta2 agonist(s), or who has not respected an approval granted to use any of these substances, the result of the doping control will be considered as an adverse analytical finding. The procedures in place for an adverse analytical finding will then be applied. Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing AMERICAN THORACIC SOCIETY 1999 Clinical Role of Rapid-Incremental Tests in the Evaluation of Exercise-Induced Bronchoconstriction De Fuccio M, Nery LE, Neder JA, et al CHEST 2005

ANTI-DOPING WADA Therapeutic Use Exemption Espirometria alterada TPB positivo Exercício, HVI Metacolina DISPENSA/ISENÇAO PARA USO TERAPEUTICO: The prevalence rates of bronchospasm related to exercise in athletes range from 11 to 50%2 (Table 1 ), and up to 90% of subjects with asthma will have EIB.6 Wilber at al7 found that 18 to 26% of Olympic winter sport athletes and 50% of cross-country skiers were found to have EIB. Of the 50 elite summer athletes studied, with and without asthma, Holzer et al8 found 50% to have EIB. Mannix et al9 studied 124 elite figure skaters and tested them on an ice rink during their figure-skating routines. Thirty-five percent had a significant postexercise drop in their FEV1. The US Olympic Committee10 reported an 11.2% prevalence of EIB in all athletes who competed in the 1984 summer Olympics Frequência de sintomas de asma e de redução da função pulmonar entre crianças e adolescentes nadadores amadores Incidence of asthma symptoms and decreased pulmonary function in young amateur swimmers     Autor(es): Iara Nely Fiks, Leonardo Carlos Araujo Santos, Telma Antunes, Raquel Calvo Gonçalves, Celso Ricardo Fernandes de Carvalho, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho       Resumo: Objetivo: Investigar a frequência de sintomas de asma entre crianças e adolescentes nadadores amadores e descrever o tratamento clínico entre as crianças asmáticas em um clube esportivo privado na cidade de São Paulo. Métodos: Foram incluídos no estudo 171 nadadores amadores de 6 a 14 anos de idade. Todos os participantes ou seus responsáveis foram solicitados a responder o questionário International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), e 119 realizaram prova de função pulmonar em repouso. Resultados: A frequência geral de sintomas de asma (ISAAC ≥ 6 pontos) entre os nadadores foi de 16,8%. Entre os 119 nadadores que realizaram a espirometria, 39 (32,7%) apresentaram alterações espirométricas (VEF1/CVF < 0,75). Entre os sujeitos com escore ISAAC ≥ 6, 10 (31,2%) alegaram não realizar nenhum tipo de tratamento para a doença. Daqueles que afirmaram realizar tratamento medicamentoso, 24% faziam uso de broncodilatadores mas não de corticosteroides. ­Conclusões: A frequência de sintomas de asma e de alterações da função pulmonar em nadadores amadores de 6 a 14 anos foi elevada. Além disso, uma proporção considerável destes atletas não recebia tratamento. The pathogenesis of EIB is likely multifactorial and is not completely understood. The predominant hypothesis for the etiology of EIB is that breathing relatively dry air causes the airways to narrow by osmotic and thermal consequences of evaporative water loss from the airway surface.20 These stimuli have been demonstrated to cause cough21 and mucus production22 independently in patients without predisposing respiratory conditions such as asthma. The hyperosmolar environment created by evaporative water loss may result in the release of mediators such as histamine, which is a potent bronchoconstrictor, from mast cell degranulation All beta2 agonists including their D- and L- isomers are prohibited. Their use requires a Therapeutic Use Exemption. As an exception, formoterol, salbutamol, salmeterol and terbutaline, when administered by inhalation require an Abbreviated Therapeutic Use Exemption. An ATUE stating that the athlete needs to use inhaled beta2 agonist(s) to treat asthma and/or exerciseinduced asthma (EIA) or exercise-induced bronchoconstriction (EIB) will be systematically reviewed by the IOC TUEC during the period of the 2008 Olympic Summer Games in Beijing, in accordance with section 8.5 of the International Standards for Therapeutic Use Exemptions of WADA. Athletes who request permission to inhale a beta2 agonist during the Olympic Summer Games in 2008 in Beijing will be required to submit test results to confirm that the athlete has objective evidence of asthma and/or EIA or EIB. Applications must be addressed to the IOC Medical and Scientific Department using the on-line Therapeutic Use Exemption request form. The doping control laboratory will report the presence in urine of any beta2 agonist. For any athlete who has not received an authorisation from the IOC Medical Commission to inhale a beta2 agonist(s), or who has not respected an approval granted to use any of these substances, the result of the doping control will be considered as an adverse analytical finding. The procedures in place for an adverse analytical finding will then be applied. Exercise-Induced Bronchoconstriction in Athletes Jonathan P. Parsons John G. Mastronarde CHEST 2005 Frequência de sintomas de asma e de redução da função pulmonar entre crianças e adolescentes nadadores amadores Iara Nely Fiks J Bras Pneumol 2009

BRONCOPROVOCAÇÃO O fator limitante para realizar broncoprovocação é: A) Alto índice de complicações B) Alto custo da medicação utilizada C) Poucos laboratórios fazem o teste D) Desconhecimento da existência do exame

BRONCOPROVOCAÇÃO ?

BRONCOPROVOCAÇÃO O fator limitante para realizar broncoprovocação é: A) Alto índice de complicações : NÃO!!! B) Alto custo da medicação utilizada: DEPENDE C) Poucos laboratórios fazem o teste: SIM D) Desconhecimento da existência do exame: SIM

REAÇÕES EM TPB RESPIRATÓRIAS: BRONCOESPASMO SISTÊMICAS Drogas para tratamento de broncoespasmo Equipamento de ressuscitação SISTÊMICAS Náuseas, cólicas abdominais, turvamento visual (miose) Curta duração, rara necessidade de atropina We found no significant increase in the number of supraventricular and ventricular arrhythmias during the performance of PFTs and of BPTs with MCh in the subjects, either with or without bronchial hyperresponsiveness (BHR). However, during the performance of BPTs, we observed a significant reduction in mean heart rate. Conclusions: Our results indicate that the performance of PFTs and BPTs with MCh does not increase the cardiac arrhythmogenic risk in subjects without cardiovascular diseases, as well as in those with BHR, suggesting that these tests are safe to perform in most subjects. (CHEST 2003; Cardiac Arrhythmia Monitoring During Bronchial Provocation Test With Methacholine Mario Malerba CHEST 2003 Efficacy and Safety of Methacholine Bronchial Challenge in Asthmatic Children Chaim Springer, Simon Godfrey, Elie Picard. Am J Respir Crit Care Med, 2000

CONTRA-INDICAÇÕES ABSOLUTAS Limitação ao fluxo aéreo importante - VEF1 < 50% do previsto ou < 1,0 litro Infarto ou Angina - últimos 3 meses HAS não controlada

SEGURANÇA Sem sintomas em 2/3 dos testes realizados 25% com tosse leve e chiado discreto 21% com leve dispneia 2% com cefaléia 1 morte relatada no mundo em + 60 anos de teste

DISPNÉIA A ESCLARECER

Dispnéia crônica de causa inicial inaparente (N = 90) Etiologias Freqüentes Asma 39 Cardiopatia 16 DPOC 08 SHV primária 08 Doença neuromuscular 06 Obesidade 05 Dispnéia crônica de causa indeterminada: avaliação de um protocolo de investigação em 90 pacientes. Bersácola SH, Pereira CAC, Silva RCC. J Pneumol 1998

DISPNÉIA CRÔNICA DE CAUSA INAPARENTE Causas comuns % aproximada Asma 30 Psicogênica / Hiperventilação 10-20 Doença cardíaca 15 Múltiplas 0-15 D. intersticiais 5-10 D. neuromusculares 4-8 * com base em 5 estudos (n=628)

ASMA E TPB Teste positivo é compatível com asma 40% dos fumantes 68% dos pacientes com DPOC Pior função pulmonar, maior HRB Efeito geométrico de vias aéreas estreitas HRB: causa ou conseqüência de DPOC? Sciurba FC. Similarities Between COPD and Asthma. Chest 2004 Barnes PJ. Asthma and COPD are Distinct Diseases. AJRCCM 2006

Sangue: hemograma, tireóide, renal ALGORITMO EM DISPNÉIA AVALIAÇÃO CLÍNICA RX, ECG, Eco (?) Sangue: hemograma, tireóide, renal Espirometria Difusão Pressões respiratórias PFP BRONCOPROVOCAÇÃO TCPE

Bloods: total blood count, thyroid, renal, electrolytes Chronic Dyspnea Algorithm of Evaluation Clinical Evaluation CXR, ECG, Echo (?) Bloods: total blood count, thyroid, renal, electrolytes Anaemia Hypo/hyper thir Met acidosis Spirometry Lung diffusion Respiratory pressures Lung Function Tests Bronchoprovocation test (methacoline) CPET

TOSSE E TPB “um jato de ar turbulento com mudanças de densidade.” As imagens, publicadas online em 9 de outubro pelo "New England Journal of Medicine", foram obtidas pela fotografia schlieren, que “pega um fenômeno invisível e o transforma num quadro visível,” disse o professor, Gary Settles, que é diretor do laboratório de dinâmica de gás da universidade. No mundo da dinâmica dos gases, uma tosse é meramente “um jato de ar turbulento com mudanças de densidade.” A fotografia schlieren é um processo desenvolvido para visualizar regiões de diferentes densidades num gás ou líquido, fotografados como sombras. “Em meu laboratório usamos muito essa técnica”, disse Settles. “Ela é comumente usada para outras coisas, como em túneis de vento supersônicos, para mostrar ondas de choque ao redor de uma aeronave de alta velocidade.” O ar expelido, viajando a 18 milhas por hora, se misturou ao ar mais frio à sua volta e produziu “diferenças de temperatura que curvam os raios de luz em diferentes quantidades,” disse Settles. “um jato de ar turbulento com mudanças de densidade.” Tang JW, Settles GS, NEJM 2008

TOSSE Sintoma respiratório mais freqüente 1.500.000 consultas anuais (BR) Tratar a causa, não o sintoma Teste terapêutico pode ser útil Ribeiro M et al. Int J Clin Pract, 2006 Fiss E, Lapa MS, Miki DY. SBPT 2006

TOSSE CRÔNICA Síndrome da tosse de VAS (GNP) DRGE Asma (tosse variante de asma) Pós-infecciosa Bronquite eosinofílica Bronquite crônica (tabaco) Medicamentosa Sindrome da tosse das vias aereas superiores; anteriormente denominada gotejamento nasal posterior , é a causa mais frequente. Asma ocorre em 25 a 29% dos casos, tosse variante de asma: a tosse é o único sintoma da doença; drge 5 a 41%; pos infecção em 11 a 25%; ieca somente em 3%, sendo que se usar ieca5 a 35% dos pacientes terão tosse. Pos infecciosa: O diagnóstico é realizado por exclusão, e devem ser considerados três aspectos fundamentais:(3) tosse com duração superior a três e inferior a oito semanas; avaliação clínica detalhada sem identificação de uma causa; história de infecção das vias aéreas nas últimas três semanas. A fisiopatogenia é multifatorial, com extensa inflamação e lesão epitelial das vias aéreas, com ou sem hiperresponsividade transitória. Outros fatores que podem contribuir são a drenagem pósnasal, acúmulo de secreções nas vias aéreas inferiores e agravamento de refluxo gastresofágico devido a alterações no gradiente pressórico tóracoabdominal durante a tosse. Irwin RS, Curley FJ, French CL. Am Rev Respir Dis 1990 Fiss E, Lapa MS, Miki DY SBPT 2006

Algoritmo em tosse História e Exame Físico Ausência de STVAS, RGE e IECA Raio-X Tórax e Seios da Face normais Espirometria Teste de Provocação Brônquica Bronquite eosinofílica, incialmente relatada por Gibson em 1989, responde por até 10% dos casos de tosse crônica em algumas séries; presença acima de 3% de eosinófilos no escarro. Na BE não há broncoespasmo e HRB. O diagnóstico é realizado pela análise do escarro induzido, excluídas outras causas. Resposta boa a CE inalados. TCAR; Broncoscopia; Eo escarro; outros Morice AH, Fontana GA, Sovijarvi AR et al. Eur Respir J 2004 SBPT, Diretrizes em Tosse Crônica 2006

TOSSE E BRONCOPROVOCAÇÃO Espirometria normal, com TPB positivo: Exame consistente com asma Diagnóstico definitivo: resposta terapêutica Até 8 semanas para resolução da tosse Alto VPN: Broncoprovocação negativa exclui asma Teste de alto valor preditivo, principalmente negativo: exclui asma (di´pnigaitis, chest 2006 accp guidelines cough). Dicpnigaitis PV, ACCP Cough Guidelines. Chest 2006

HRB HRB > ASMA NA POPULAÇÃO GERAL A inflamação das vias aéreas podem ser demonstradas em indivíduos assintomáticos com HRB Em estudo longitudinal, uma parcela de indivíduos com HRB irá desenvolver asma no decorrer da vida Laprisse C, e cols 1997 Estudos epidemiológicos sugerem que a HRB têm um componente genético e ambiental. Howard TD e cols 1999

BRONCOPROVOCAÇÃO Table 4 Utility of BHR as a marker in asthma Advantages Asthma severity is related to the severity of BHR BHR can be utilised as a diagnostic tool for asthma Testing for BHR in routine practice is relatively easy, and results can be obtained in 15–20 min Limitations BHR can be abnormal even in the absence of asthma symptoms or when lung function is normal Baseline FEV1 <60% pred or <1.5 L is a relative contraindication to performing BHR testing Time course of normalisation of BHR is long Expensive M. Cazzola Breathe | June 2008 | Volume 4 | No 4

INTENSA HRB

TOSSE E BRONCOPROVOCAÇÃO Tosse é sintoma freqüente Exames permitem tratamento rápido Espirometria e TPB são fundamentais > 90% dos casos é feito diagnóstico

TOSSE E FUNÇÃO PULMONAR

TOSSE E FUNÇÃO PULMONAR