Introdução à Deficiência de Alfa1 Antitripsina Diagnóstico Epidemiologia MARIA VERA CRUZ DE OLIVEIRA DAR / HSPE-SP Membro da Comissão de DPOC / SBPT Membro da ABRADAT (Associação Brasileira de Deficiência de Alfa1 Antitripsina)

Deficiência de alfa 1 antitripsina 1963 > Laurell e Eriksson Tratamento licenciado pelo FDA em 1989

Deficiência de alfa 1 antitripsina AAT é uma glicoproteina de 394 AA Síntese hepática (e pelas células epiteliais pulmonares e fagócitos) Ação : Inativação de enzimas proteolíticas (elastase neutrofílica) Gene pleomórfico / Cromossomo 14 Mais de 100 alelos Mulgrew AT Lung 2007;185:191-20

Alfa-1 antititripsina Produção de ≈ 34 mg/Kg/dia Valores normais: 80 – 220 mg/dL Luisetti M. Thorax 2004;59:164–169

A deficiência de alfa-1 antititripsina Redução do nível plasmático da alfa-1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores Doença genética autossômica recessiva Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi) Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36 DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

Alteração intra hepatócito

Deficiência de α1-Antitripsina-Patogenia Figure 1: Mechanism of inhibition of proteases by 1 antitrypsin and of polymerisation in serpinopathies (A) (Upper) Docking of the protease to the reactive centre loop of 1 antitrypsin. (Lower) The protease has cleaved the reactive centre loop, releasing it from its metastable high energy state. The reactive loop swings with the protease in tow into a more stable conformation within the main -sheet. The process distorts and alters the structure of the protease. (B) Mutations of serpins can result in several diseases. In the case of 1-antitrypsin deficiency caused by a Z mutation, a substitution of lysine for glutamic acid at position 342 widens the -sheet A. The gap in the -sheet A can either accept its own loop to form a latent conformation or proceed to polymerisation in an irreversible process

Lesão tecidual e deficiência de AAT

Deficiência de alfa 1 antitripsina Dosagem sérica AAT (80mg/dL-11μmol/L) Fenótipos – mobilidade eletroforética Fenótipo nl: MM Deficiências comuns: variantes S e Z ZZ-AA 342 ácido glutâmico por lisina S: Redução leve de AAT Z/Null: Redução acentuada de AAT *Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994

Produção de -1 antitripsina Alelos: M, S, Z Ausência: nulo Herança genética (Genótipo) RNA m Produção de -1 antitripsina Normal Intermediária Baixa

Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina Alelos herdados Fenótipo Nível sérico Valor (mg/dL) Risco de DPOC em tabagistas PiMM M Normal 150-350 Geral PiZZ Z Muito baixo 20-45 80-100% Pinull Null Ausente 100% PiMZ MZ Intermediário 90-110 PiSS S 100-140 PiSZ SZ Baixo 75-120 20-50% DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

Deficiência de alfa1 antitripsina Diagnóstico Hepatopatia neonatal + Colestase (síntese hepática alterada > Conglomerados IH) Doença hepática na vida adulta variável Cirrose / Hepatocarcinoma Rara coexistência com doença pulmonar

Deficiência de alfa1 antitripsina Diagnóstico Pulmão : Enfisema HRB 20% Bronquiectasias 25%

Enfisema e Deficiência de alfa 1 antitripsina

Subdiagnóstico OMS1997: RECOMENDAÇÃO DE DOSAGEM DE AAT NOS Casos diagnosticados Não diagnosticados Diagnósticos errados OMS1997: RECOMENDAÇÃO DE DOSAGEM DE AAT NOS PACIENTES COM DPOC

A Deficiência de Alfa-1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA Estudo em St. Louis (EUA) 20.000 amostras em banco de sangue Encontrados 7 indivíduos com fenótipo PI*ZZ Extrapolando para a população local: 700 doentes PI*ZZ indivíduos Foi encontrado apenas 28 (4%) com diagnóstico médico Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961

Tempo para o diagnóstico da Deficiência de Alfa 1 Antitripsina Pouco reconhecimento dos sintomas 1994: 7,2 anos 2003: 5,6 anos Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994

Espirometria normal nas 2 primeiras décadas de vida dos indivíduos Pi Espirometria normal nas 2 primeiras décadas de vida dos indivíduos Pi*ZZ Após a 2ª década a taxa de declínio é variável Piitulainen E. Thorax 2002;57:705–708 Wall M. J Pediatr 1990;116:248–251

Importância do diagnóstico precoce Indivíduos PI*ZZ diagnosticados na infância foram menos propensos a começar a fumar ou continuar a fumar em relação à pessoas da mesma idade ou população geral, sugerindo que o rastreamento confere benefício, provavelmente por permitir aconselhamento contra tabagismo em fase precoce da vida Piitulainen E. Thorax 2002;57:705–708 Wall M. J Pediatr 1990;116:248–251

Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina 100 mL/ano em fumantes 50-70 mL/ano em não fumantes e ex-fumantes Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

Fatores associados a aceleração da taxa de declínio do VEF1 em portadores de deficiência de alfa1 antitripsina Tabagismo Exposição ocupacional a poeiras e fumaças Presença de resposta ao broncodilatador Eden E. Chest 2003; 123: 765–771 Mayer AS. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 553–558

Estimativa de sobrevida na DAAT Aumentou com melhora do tratamento da DPOC Estudo na Suécia com 246 indivíduos: Tabagistas: 40 anos Não tabagistas: 65 anos Larsson C. Acta Med Scand 1978;294:345–351

Deficiência de Alfa 1 Antitripsina e sobrevida Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336

Efeito da DAAT na sobrevida Stoller JK. Chest 2005; 127:1196–1204

<15% 15-19% 20-34% 35-49% .>50% Stoller JK Chest 2005;127:1196-1204

Deficiência de alfa 1 antitripsina Mortalidade NHLBI 1129 (AAT<11μMol/L) 1989-1992 Causas de óbito: Enfisema(72%) Cirrose hepática(10%) Neoplasias(3%) Fatores associados: Idade(51±10a), VEF1 Stoller Chest 2004;127:1196-1204

Deficiência de alfa 1 antitripsina Diagnóstico: Quadro clínico, dosagem sérica de AAT, fenótipo/genótipo. Subestimada: 5% dos casos detectados *Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994

Importância do diagnóstico precoce Evitar exposições a agentes agressores (tabagismo, ocupacional) Monitoramento da função pulmonar Tratamento broncodilatador mais precoce Reduz exacerbações Melhora qualidade de vida Rastreamento familiar

Dosagem de AAT Adultos sintomáticos com enfisema; DPOC ou asma com obstrução do fluxo aéreo incompletamente reversível após tratamento agressivo com broncodilatador; Doença hepática inexplicada (neonatos, crianças e adultos); Indivíduos assintomáticos com obstrução persistente do fluxo aéreo com fatores de risco identificáveis (tabagismo e exposição ocupacional); Adultos com paniculite necrotizante; Irmãos de um indivíduo com deficiência de alfa 1 antitripsina PI*ZZ)

Suspeita 1. Início precoce do enfisema 2. Casos de deficiência de AAT na família 3. Doença hepática de causa desconhecida 4. Bronquiectasias sem causa evidente 5. DPOC 6. Paniculite de causa desconhecida 7. Vasculite ANCA-C (Ac antineutrofílico citoplasma) positivo American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement Standards for the diagnosis and management ofindividuals with alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J RespirCrit Care Med 2003;168:818–900

Indicações de realização de dosagem de -1 antitripsina DPOC em adultos jovens (< 45 anos) DPOC sem fator de risco conhecido Enfisema predominante em regiões inferiores dos pulmões Vasculite com ANCA-C (Ac antineutrofílico citoplasma) positivo Doença hepática sem causa aparente História familiar de DPOC, hepatopatia, paniculite ou bronquiectasias II Consenso Brasileiro sobre DPOC. J Bras Pneumol 2004; 30: S1 – S42

Estimativa do número de doentes no Brasil Não se sabe a real prevalência no Brasil Outros países: Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321 Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25 EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentos Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966 O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010 Entre os portadores de DPOC: PI*ZZ entre 1 e 4,5% PI*MZ até 17,8%

Freqüência de alelos do gen Z (x1.000) 1: 2 500 1: 1 000 1: 2 000 >1: 4 500 1: 90 000 >1: 10 000 1: 10 000 1: 4 500

Freqüência mundial do Alelo Z (x 1000)

Deficiência de alfa 1 antitripsina no Brasil 2000 HSPE/SP : 50 pacientes DPOC (2 pacientes com deficiência de AAT) 2008 (ABRADAT) 37 pacientes com Deficiência de AAT 32 portadores de fenótipos não MM 32 familiares foram testados 9 médicos

Deficiência de alfa 1 antitripsina AIR 2008 5ª Conferência Internacional (10/6/2008) Birminghan 2008 – 3273 cadatrados 2000 – 181 cadastrados Am. Latina – BR(8 casos), Argentina 1,1 milhão de pacientes 44% - 3 médicos 1/3 diagnóstico > 50 anos AIR-ALPHA ONE International Registry

Manejo da Deficiência de -1 antitripsina Diagnóstico precoce Cessação tabagismo Espirometrias periódicas Imunizações Broncodilatadores Reconhecimento de exacerbações Tratamento substitutivo (inibidor de proteinase -1) VEF1 Normal

Conclusões A deficiência de -1 antitripsina origina desequilíbrio entre proteases e antiprotease Existe uma elevada taxa de subdiagnóstico e atraso no diagnóstico Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento)

Conclusões Não é tão rara (pouco diagnosticada) !! A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a: Maior mortalidade Maior taxa de declínio da função pulmonar O impacto no Brasil saberemos com o Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

www.rbdaat.com (SBPT) www.alfa1.org.br

MUITO OBRIGADA